Руководство по иммунофармакологии

Интерфероны

295

Рис. 122. Две возможные структуры

интерферона (а и б).

Четыре а-петли (цилиндры) собраны в

правосторонний пучок. Концы петель

пронумерованы согласно аминокислотной

последовательности ИФН-Р; указаны

дисульфидные мостики ИФН-а, и

возможные области Р-цепи (верхние

стрелки). Черные короткие стрелки

указывают возможные положения N-

проксимальных (А) и С-проксимальных

(С) идиотопов ИФН [Weissmann et al.~

Phil. Trans. R. Soc. Lond., 1982, В 299, 7-28;

с разрешения автора и Королевского

Общества].

ность фибробластов человека содержит при-

транскрипция происходит и в присутствии ин-

мерно 2400 высокоаффинных мест связывания

гибиторов белкового синтеза

(циклогексими-

для ИФН-у и гораздо меньше-для ИФН-а/Р (<

да). Обработка клеток бутиратом натрия перед

1000). Для рецепторов ИФН-у определена

индукцией заметно усиливает синтез ИФН,

константа связывания, равная 1-5-Ю-8 М.

вероятно, благодаря влиянию на транскрипцию.

Продукция ИФН фибробластами ограничена

во времени: он синтезируется вскоре после

Молекулярная биология индукции

индукции и синтез прекращается через не-

сколько часов. Его прекращение связано с низ-

При любых исследованиях ИФН необходимо

ким содержанием иРНК для ИНФ, которая

учитывать механизмы их индукции, как и ме-

быстро деградирует в течение этого периода

ханизмы их действия на клеточном уровне.

времени. Распад иРНК происходит даже тогда,

При индукции интерферонов активируются

когда ген находится в состоянии транскрипции

ИФН-гены, а также гены, кодирующие белки,

и, вероятно, связан с синтезом de novo, регу-

которые участвуют в транскрипции и трансля-

лирующего иРНК на посттранскрипционном

ции ИФН-генов. Как отмечалось выше, прок-

уровне. Супериндукция ИФН-р может наблю-

симальным индуктором ИФН-а/р является

даться у фибробластов, обработанных цикло-

dsPHK; тип зараженных клеток может опре-

гексимидом и актиномицином D, которые зна-

делять, какой ИФН-ген будет активироваться.

чительно повышают его уровень, что обус-

Однако в некоторых клетках ИФН-гены экс-

ловлено увеличение времени полураспада иРНК

прессируются координированно

(например, в

в отсутствие регуляторного белка.

человеческой лимфобластоидной линии Na-

Недавно были проведены эксперименты, в

malva, индуцированной вирусом Sendai). Для

которых гены человеческого интерферона

индукции клеток требуется небольшое коли-

вводились в гетерологические клетки млеко-

чество вирусных частиц, а уровень индукции

питающих. Эти эксперименты должны способ-

зависит от физиологического состояния клетки.

ствовать более глубокому пониманию природы

Так, неделящиеся клетки продуцируют гораздо

индукции ИФН.

больше ИФН. Действительный механизм

Механизм индукции ИФН-у на молекуляр-

активации ИФН-генов неясен, но транскрипция,

ном уровне еще менее понятен. При первичной

по крайней мере ИФН-р, в человеческих

стимуляции in vitro в реакции смешанных лим-

фибробластах, стимулированных по-ли-rI-rC, не

фоцитов ИФН-у продуцируется как человече-

требует синтеза de novo регуля-торного белка

скими, так и мышиными клетками только

для активации гена, так как

20-

296

Глава 29

через несколько дней культивирования, хотя в

класса, и зависят от dsPHK, образуемых как

культурах присутствуют клетки памяти, ко-

промежуточные продукты репликации или во

торые могут отвечать на антиген очень быстрой

время транскрипции.

продукцией ИФН-у. Неясно также, есть ли

сходство между механизмами индукции ИФН-у

и ИФН-a/B разными продуктами dsPHK.

Противовирусная активность

Механизм действия

In vitro интерферон может подавлять репли-

кацию практически любого типа вирусов.

Многообразное влияние, которое ИФН оказы-

Степень подавления зависит от ряда факторов,

вают на ряд клеточных типов, не всегда опо-

включая тип вируса, класс или подтип исполь-

средуется одинаковыми механизмами. Поэтому

зуемого интерферона, клетки-мишени и инфек-

необходимо обсудить метаболическую ак-

тивную фазу вируса. Чувствительность вируса к

тивность, изменяемую интерфероном, и соот-

интерферону, как правило, постоянна в данной

нести ее затем с различными эффектами, такими

вирусной группе (здесь, как и везде, существуют

как антивирусная активность, регулятор-ное

исключения: в группе вирусов герпеса

влияние на клетки и подавление клеточной

чувствительность NSV-1 выше, чем NSV-2).

пролиферации. Кроме того, более полное по-

Доказательства того, что выраженность

нимание действия ИФН на молекулярном

антивирусного состояния зависит от типа

уровне может облегчить дальнейшую оценку

клеток, были получены в эксперименте, где

его терапевтической эффективности.

проводилось сравнение чувствительности ви-

Во-первых, ИФН, индуцированный вирусом

русов, растущих на разных клеточных линиях.

или каким-либо другим агентом, секре-тируется

Например, вирус везикулярного стоматита го-

во внеклеточную жидкость, где он может влиять

раздо более чувствителен к интерферону, чем

на окружающие клетки или даже на клетки-

бычий энтеровирус, если он растет на бычьих

продуценты, связываясь с ИФН-ре-цепторами

клетках, но менее чувствителен при росте на

на

клеточной

поверхности.

Степень

клетках свиньи. Роль интерферона в инфекциях

взаимодействия интерферона и соответствую-

in vivo обсуждается ниже.

щих рецепторов важна для определения его

последующей активности и может отчасти

Механизм действия

объяснить разницу в активности, которая

наблюдается в различных препаратах ИФН.

Интерферон подавляет ранние события реп-

Аналогично этому, чувствительность различных

ликационного цикла вирусов, такие как при-

типов клеток к действию ИФН может отражать

крепление, пенетрация и «раздевание».

плотность рецепторов клеточной поверхности

Хотя все три типа интерферона вызывают

или аффинитет их связывания.

одинаковые биохимические изменения, пред-

Вследствие связывания с клеточными ре-

полагается, что индукция антигенов клеточной

цепторами происходит активация ряда белков,

поверхности, таких как молекулы I и II класса

из которых лучше всего охарактеризованы

ГКГС (см. ниже), под действием ИФН-у (и в

следующие:

меньшей степени-ИФН-а/B) может вызывать

1) протеинкиназа-фермент,

который

значительные изменения топографии мембраны,

фосфорилирует инициирующий фактор син

что приводит к нарушению прикрепления

теза белков eIF2 эукариотов, вследствие чего

вирусов и их пенетрации. Интерферон сильно

подавляется белковый синтез;

подавляет

эндоцитоз,

опосредованный

2'5'-олигоаденилатсинтетаза,

из

рецепторами, но этот эффект не коррелирует с

вестная также как

2-5-А-синтетаза, представ

развитием антивирусного состояния. Раздетая

ляет собой фермент, катализирующий синтез

ДНК SV40 подавляется в клетках, обработанных

5'-олигоаденилатных полимеров, которые

ИФН; рядом исследователей показаны ранние

активируют эндогенную эндонуклеазу, вызы

ингибиторные эффекты ИФН в отношении

вающую деградацию иРНК и рРНК. Нуклеаза

репликации ретровирусов, такие как синтез

расщепляет в основном УА- и УУ-последо-

ДНК через обратную транскриптазу и

вательности РНК.

суперспирализацию провирусной ДНК перед

Оба обменных процесса активируются в

интеграцией с геномом хозяина.

клетках, обработанных интерфероном любого

Для большинства других вирусов получено

мало свидетельств значительного нарушения

Интерфероны

297

указанных ранних событий или первичной

нием сначала на рост культур клеток, а затем и

транскрипции при обработке ИФН.

на трансплантируемые опухоли у животных; это

вызвало повышенный интерес к таким

Подавление трансляции

веществам как к потенциальным противоопу-

холевым агентам. Однако только спустя два

Как киназа, так и

2-5-А-синтетаза являются

десятилетия, когда стали доступными чистые

эффективными ингибиторами трансляции, од-

препараты ИФН, полученные при аффинной

нако значение этих двух ферментов не всегда

хроматографии «натурального» интерферона с

достаточно определенно. Оба фермента зависят

использованием моноклональных антиинтер-

от присутствия dsPHK, в то время как анти-

фероновых антител или с помощью технологии

вирусное состояние клетки может развиваться в

рекомбинантной ДНК, появилась возможность

присутствии только одного ИФН. Недавние

однозначно отнести это свойство именно к

эксперименты показали, что уровень киназы в

интерферону, а не какому-либо загрязняющему

клетках может значительно возрастать без

белку.

всякого сопутствующего повышения антиви-

Показано, что интерфероны нарушают рост

русного состояния. Более того, в некоторых

ряда опухолей животных in vitro и in vivo, а

клетках, зараженных вирусом и обработанных

также вызывают реверсию некоторых транс-

ИФН, подавление dsPHK-зависимой киназы

формированных клеточных линий. Поиск кор-

может быть достигнуто без сопутствующего

реляции эффектов in vivo и in vitro не всегда

увеличения антивирусного состояния. В бес-

заканчивался успешно; здесь, однако, не следует

клеточных системах активация или подавление

забывать об определенном влиянии ин-

киназы связаны с концентрацией dsPHK (высо-

терферона на клетки иммунной системы, кото-

кая концентрация подавляет); причем при низ-

рое может in vivo усиливать ингибирование

ких концентрациях КС1 и Mg2+ для активации

клеточного роста. С тех пор как в 1972 г. в

фермента требуется еще более низкая ее кон-

Швеции интерферон был впервые применен в

центрация. Таким образом, активация данного

противоопухолевой терапии, было выполнено

фермента может значительно изменяться в за-

несколько клинических исследовательских

висимости от количества dsPHK, продуцируе-

программ. Их главные результаты суммированы

мой вирусом, а также от внутриклеточной

ниже.

концентрации ионов. По-видимому, существует

четкая корреляция между активацией син-

Механизм действия

тетазы и антивирусным состоянием клетки.

Наличие направляемого вирусом подавления 2-

Интерфероны обладают скорее цитостатиче-

5-А-синтетазозависимой эндонуклеазы может

ским, нежели цитотоксическим действием. По-

объяснить тот факт, что у некоторых клеток с

казано, что их эффективные дозы находятся в

высоким базальным уровнем синте-тазы

диапазоне от 0,2 до 10000 МЕ/мл в зависимости

поддерживается

нормальная

репликация

от

типа клеток.

Известные эффекты

вирусов.

интерферонов на клеточном уровне включают в

Показано, что интерферон оказывает зна-

себя подавление роста, а также общее уве-

чительное влияние и на более поздние стадии

личение ригидности клеточных мембран и по-

репликации вирусов, которые нельзя объяснить

вышение уровня тубулина. Значение повышения

подавлением синтеза белка. Оно может быть

активности 2-5-А-синтетазы и протеин-киназы

связано с влиянием либо на количество вирусов,

для подавления роста клеток пока неясно, так

выделяющихся с клеточной поверхности, либо

как оба фермента зависят от dsPHK и

на выделение потомков с уменьшенной

индуцируются в клеточных линиях, которые

инфективностью.

определенно

резистентны

ростовым

При окончательной оценке антивирусного

регуляторным эффектам интерферона. Недавние

действия интерферона необходимо учитывать и

эксперименты с использованием клеточных

его иммуномодулирующие свойства.

макрофагальных линий показали роль цикли-

ческой АМФ-зависимой киназы в ингибитор-

ных

(в отношении роста клеток) эффекты

Подавление пролиферации

интерферона. Мутантные клетки с дефектной

киназой нечувствительны ни к ингибиторному

В 60-х годах было установлено, что интерферон

влиянию цАМФ на рост, ни к аналогичным

обладает сильным ингибиторным влия-

эффектам интерферона. Эти данные не пред-

298

Глава 29

ставляются универсальными; цАМФ в некото-

рушать экспрессию антигенов клеточной по-

рых случаях является настоящим митогеном.

верхности, изменять продукцию и секрецию

Согласно недавно выдвинутому предполо-

внутриклеточных белков и усиливать или по-

жению, другой фермент, орнитиндекарбокси-

давлять функциональную активность некото-

лаза (ОДК), участвует в механизме, посредством

рых эффекторных клеток.

которого ИФН угнетает пролиферацию клеток.

В последнее время внимание к иммуномо-

ИФН менее эффективно подавляет рост клеток

дуляторным способностям ИФН было сосре-

Swiss 3T3 при наличии нескольких митогенных

доточено на ИФН-у, информация о котором

факторов

(таких как опухолевые промоторы,

быстро растет в связи с доступностью продукта

ростовые факторы), чем в присутствии только

рекомбинантной ДНК. ИФН-у, по опре-

одного митогенного стимула. Хотя данные

делению, является лимфокином, частично про-

митогенные

факторы

связываются

со

дуцируемым Т-клетками при иммунном ответе

специфическими рецепторами на клеточной

на вирусные и невирусные антигены, поэтому в

поверхности, они могут использовать один

сравнении с ИФН-а/Р он представляется более

общий путь, который и подавляется интер-

естественным кандидатом на роль им-

фероном. Известно, что фермент ОДК, ката-

мунорегуляторной молекулы.

лизирующий первую реакцию в синтезе по-

Как уже отмечалось, ИФН-у обладает оп-

лиаминов, имеет отношение к росту клеток. Он

ределенной активностью и функциями, общими

активируется во всех изученных пролифери-

с ИФН-а и ИФН-B, но вместе с тем он

рующих клетках и сильно подавляется в клет-

оказывает многообразное влияние на клетки

ках, обработанных ИФН. Более того, абсо-

иммунной системы, миеломоноцитарные клет-

лютный уровень ОДК в обработанных ИФН

ки и на ряд клеток других типов. Хотя неко-

клетках при их интенсивной стимуляции го-

торые из наблюдаемых эффектов могут быть

раздо выше, чем в клетках, также обработанных

опосредованы всеми тремя типами ИФН, эф-

ИФН, но стимулированных только одним

фективные дозы ИФН-у на несколько порядков

сигналом, что можно использовать для

ниже, чем у ИФН-а/р. Установлено, что другие

определения различных эффектов интерферона.

эффекты, вероятно, почти полностью опосре-

дуются ИФН-у, что может свидетельствовать о

его менее значительной антивирусной актив-

Влияние на клеточную регуляцию и

ности по сравнению с таковой ИФН-а/р.

дифференциацию

ИФН-у необходимо рассматривать в общем

каскаде лимфокинов, который сопровождает

Кроме глубокого влияния на клеточный рост,

антигенную или митогенную стимуляцию Т-

ИФН обладает множеством эффектов в от-

лимфоцитов. Как и другие лимфокины, ИФН-у

ношении дифференциации клеток, которые

продуцируется Т-клетками в зависимости от

можно обобщить следующим образом: ИФН

секреции антиген представляющими клетками

подавляет дифференциацию клеток и в то же

интерлейкина-1 (см. главу 15) и ин-терлейкина-

время увеличивает экспрессию специализиро-

2, образуемого главным образом Т-клетками-

ванных функций в уже дифференцированных

помощниками. При первичной стимуляции,

клетках. Ясно, что по крайней мере часть

например, в культуре смешанных лимфоцитов

подавления дифференциации клеток может быть

ИФН-у определяется через несколько дней,

отнесена на счет уже обсуждавшегося выше

однако вторичная стимуляция сопровождается

угнетения клеточного деления. Влияние ИФН на

быстрым ростом высоких титров ИФН.

регуляцию и дифференциацию клеток будет

Необходимость ИФН-у, образуемого во время

рассматриваться позже с учетом его отношения

Т-клеточного ответа, для дифференциации или

к иммунной системе, однако следует помнить,

созревания антигенспецифи-ческих Т-клеток

что не все эффекты ИФН связаны с иммунной

остается спорной. Продукция ИФН-у и

системой.

генерирование цитолитических Т-клеток могут

быть

независимыми

взаимо-

Интерфероны как иммуномодуляторы

сопровождающими проявлениями одного и того

же процесса. Важно помнить, что при

Определенное влияние ИФН на иммунную

эндогенном образовании ИФН-у в ответ на

антигенную или митогенную стимуляцию,

систему было известно уже в течение ряда лет.

Оно включает в себя способность ИФН на-

которое сопровождается секрецией других

лимфокинов, взаимодействие различных ме-

Интерфероны

299

диаторов, направленных на клетку-мишень,

зависимым от влияния ИФН который может сам

является особенно сложным процессом, ввиду

по себе стимулировать естественную ци-

чего необходимо учитывать возможность си-

тотоксичность посредством механизма регуля-

нергизма между ИФН и другими молекулами.

торной обратной связи (хотя и не столь эф-

Клеточное происхождение ИФН зависит от

фективно, как вирусиндуцированные ИФН-а и

индуцирующего стимула. Хелперные/индук-

ИФН-B). Данная активность представляется

торные

(Тп) и цитоксические/супрессорные

одной из редких ситуаций, в которой ИФН-а/B

(Тц/с) клетки могут продуцировать ИФН-у в

эффективнее ИФН-у. ИФН-у также индуциру-

ответ на митогены или антигены, хотя раст-

ется, например, ФГА у клонируемых БГЛ,

воримые антигены, вероятно, стимулируют

длительно поддерживаемых в культуре ИЛ-2.

преимущественно его продукцию Т-лимфоци-

тами-помощниками.

Антигенспецифические

Маркеры клеточной поверхности

клоны Т-клеток могут быть индуцированы к

секреции ИФН либо митогеном, либо спе-

Таким образом, ИФН играет, по-видимому,

цифическим антигеном; те же клоны способны

основную роль в адаптивных и неадаптивных

продуцировать ИФН в ответ на вирусную ин-

иммунных реакциях. Свойства ИФН-у и

(в

фекцию, что говорит о независимой регуляции

меньшей степени) ИФН-а/B, которые связаны с

ИФН-гена комплекса ген- ИФН.

их способностью модулировать иммунный

Большие гранулярные лимфоциты

(БГЛ)

ответ, включают возможность вызывать из-

представляют собой другой подтип лимфоци-

менения клеточной поверхности и подавлять

тов, который продуцирует ИФН-у в ответ на

пролиферацию клеток. ИФН стимулирует

ИЛ-2, что может быть важным усиливающим

появление новых маркеров клеточной поверх-

механизмом in vivo. В последние годы БГЛ

ности или рецепторов, связанных с дифферен-

привлекли к себе особое внимание в связи с их

циацией. Первое свойство может быть проил-

спонтанной цитолитической активностью про-

люстрировано его влиянием на продукты

тив инфицированных вирусов и трансформи-

главного комплекса гистосовместимости-сис-

рованных клеток. Термин «большие грануляр-

тему HLA у человека, которая кодируется

ные лимфоциты» в основном синонимичен

мультигенным комплексом, расположенным на

наименованию «естественные клетки-киллеры»;

коротком плече

6-й хромосомы. Продукты

БГЛ представляют собой гетерогенную попу-

ГКГС представлены двумя главными классами

ляцию, активность которой наиболее высока в

(I, II) гликопротеинов клеточной поверхности,

периферической крови. Их природа и проис-

которые необходимы для осуществления

хождение остаются предметом споров, но, как

различных иммунных функций

(III класс

нам представляется, по крайней мере одна из их

продуктов ГКГС представляют некоторые

субпопуляций относится к Т-клеточной линии.

компоненты комплемента). Молекулы I класса

Однако в отличие от Т-клеток БГЛ не обладают

состоят из тяжелых (а) цепей с молекулярной

иммунной памятью, а их цитоли-тическая

массой 45 kD, которые нековалентно связаны с

активность не ограничена молекулами главного

меньшей молекулой (12 kD) Р-микроглобу-лина,

комплекса гистосовместимости. Не определено

кодируемого генами вне области ГКГС.

и их биологическое значение. Предполагается,

Молекулы I класса представлены практически

что БГЛ играют основную роль в отторжении

на всех ядросодержащих клетках и действуют

гемопоэтических трансплантатов и принимают

как ограничивающие элементы для цитоток-

(частично) участие в ограничении вирусной

сических Т-клеток. Тогда Т-клетки, цитоток-

инфекции

и,

вероятно,

гематогенного

сические для клеток, зараженных вирусом

распространения опухолей. Возможно, что ИЛ-

гриппа, должны убивать только те из них,

2, образуемый Т-клетками в ответ на

которые обладают таким же гаплотипом I класса

антигенный стимул, способен рекрутировать

ГКГС, что и Т-клетки.

ЕКК

(составляющие

примерно

10%

Молекулы II класса, будучи гетеродимер-

циркулирующих лимфоцитов и поэтому чис-

ными комплексами клеточной поверхности,

ленно превосходящие специфические антиген-

которые состоят из тяжелых (а) и легких (р)

реактивные Т-клетки) в ИФН-продуцирующую

цепей, имеют более ограниченное распростра-

популяцию.

нение в тканях. В основном

(но не исклю-

Образование ИФН-у ЕКК в ответ на ИЛ-2

чительно) они принадлежат к клеткам иммун-

сопровождается усилением цитоцидной актив-

ной системы и представлены тремя главными

ности. Этот эффект ИЛ-2 представляется не-

специфическими свойствами (обозначаемыми

300

Глава 29

DP, DQ, DR), закодированными сублокусами в

у FcRI, экспрессируемых на нормальных мие-

области HLA-D. Эти молекулы также являются

лоидных клетках.

ограничивающими элементами для ци-

Одна из функций, связанных с индукцией

тотоксических Т-клеток; но к наиболее важным

ИФН-у рецепторов на незрелых миелоидных

их свойствам относится представление анти-

клетках, относится к способности опосредовать

гена, для которого обязательна их экспрессия.

антителозависимую

клеточную

цитоток-

Все три типа ИФН усиливают экспрессию про-

сичность (АЗКЦ). Для этой функции требуются

дуктов генов I класса, а ИФН-у обладает

не только Fc-рецепторы, но и активация

наиболее заметным влиянием на индукцию

цитолитического механизма. ИФН-у усиливает

продуктов II класса. К клеткам, способным под

способность зрелых гранулоцитов осуществлять

действием ИФН-у усиливать или синтезировать

АЗКЦ-реакцию. Он также активирует их

de novo антигены II класса, относятся

кислородный обмен и способность к выделению

лимфоидные и миеломоноцитарные клетки,

протеолитических ферментов, что указывает на

меланоциты, злокачественные клетки мелано-

генерализованную активацию этих терминально

мы, а также значительный спектр других линий

дифференцированных клеток.

опухолевых клеток.

В клетках человека ИФН-у быстро индуци-

Функции макрофагов

рует иРНК продуктов II класса, причем для

продуктов некоторых сублокусов

(DR, DP)

ИФН-у оказывает определенное влияние на

больше, чем для других (DQ). Количество иРНК

макрофаги. Например, он является одним из

после удаления ИФН быстро уменьшается,

факторов активации макрофагов (ФАМ). Дан-

однако экспрессия антигенов продолжается

ное свойство присуще (не в явной форме) и

несколько дней. Индукция продуктов II класса

ИФН-а/B. Так, ИФН-у может индуцировать или

на

макрофагах,

клетках

Лангерганса,

повышать тумороцидную активность мо-

эндотелиальных и, возможно, опухолевых

ноцитов человека, как и их фагоцитарную ак-

клетках имеет иммунологическую значимость

тивность. Он также вызывает активацию окис-

(см. ниже), которая соотносится с иммуно-

лительного метаболизма и антипротозойных

регуляторной ролью ИФН. Например, ИФН-у

кислородных и некислородных механизмов,

поддерживает линии макрофагов, способных к

например против Toxoplasma gondii и Leish-

представлению антигена, и эндотелиальные

mania donovani. ИФН-у угнетает внутрикле-

клетки, чувствительные к цитотоксическим

точных паразитов в клетках немакрофагаль-

эффектам цитотоксических Т-лимфоцитов,

ного происхождения. Предполагается, что эф-

специфичных к продуктам II класса.

фект ФАМ обусловлен синергизмом действия

ИФН и других факторов.

Экспрессия Fc-рецепторов

В-лимфоциты

Следующей важной иммунорегуляторной

функцией ИФН-у представляется индукция или

Интерфероны оказывают либо усиливающее,

усиление экспрессии высокоаффинного Fc-pe-

либо подавляющее влияние на В-клеточные

цептора для мономерного IgG (FcRI) на мие-

ответы (как in vitro, так и in vivo) в зависимости

ломоноцитарных клетках, а также сопряженных

от времени экспозиции. При добавлении ИФН-у

с ним функций. На некоторых линиях

in vitro на позних стадиях иммунного ответа

миелоидных клеток

5-10-кратное увеличение

секреция Ig увеличивается. ИФН-у может

рецепторов происходит после нескольких часов

замещать другой лимфокин Т-клеток (фактор,

инкубации. Аналогичные эффекты наблюдают-

замещающий Т-клетки), который, действуя в

ся на незрелых миелоидных клетках на разных

синергизме с другими хелперными факторами,

стадиях дифференциации - от миелобластов до

стимулирует антительные ответы in vitro. Кроме

зрелых гранулоцитов. Последние не экспрес-

того, ИФН-у может действовать как фактор

сируют высокоаффинные Fc-рецепторы, но

созревания В-клеток, прямо индуцируя

экспрессируют на поздней стадии дифферен-

фенотипические изменения и секрецию Ig в

циации Fc-рецепторы промежуточной аффин-

покоящихся В-лимфоцитах. Однако необходимо

ности, которые связывают агрегированный, но

помнить, что ИФН-у представляет собой один

не мономерный IgG. ИФН-у индуцирует вы-

из двух

(или более) факторов, способных

сокоаффинные места связывания на нейтро-

индуцировать дифференциацию В-клеток.

филах, причем их плотность такая же, как

Интерфероны

301

В заключение можно отметить, что ИФН-у

тимальных условиях in vitro; д) ИФН-ассо-

является важным фактором, выделяемым в

циированные функции, такие как усиление ак-

каскаде лимфокинов, который обладает мно-

тивности естественных киллерных клеток, мо-

гогранным влиянием на клетки иммунной сис-

гут быть использованы для непрямого изме-

темы. ИФН играют важную роль не только в

рения ИФН. Получение моноклональных ан-

адаптивном иммунном ответе, они влияют на

тител к основным типам ИФН позволяет осу-

клетки, участвующие в неадаптивных реакциях

ществлять радиоиммунологическое определе-

организма, регулируя их пролиферацию,

ние, которое во многих лабораториях часто

дифференциацию и эффекторные функции.

заменяет или, во всяком случае, дополняет

Возможно, однако, что эффекты ИФН-у, по

биологическую оценку.

крайней мере некоторые из них, могут быть

Простейшая интерпретация факта подавле-

вторичными по отношению к действию лим-

ния ИФН репликации вирусов in vitro заклю-

фокина на рецепторы клеточной поверхности

чается в том, что сходный механизм действует в

для других факторов или регуляторных мо-

месте инфекции in vivo до тех пор, пока не

лекул.

мобилизуются вирусоспецифические клеточно-

опосредованные и гуморальные ответы. Однако

не исключено, что ИФН имеет важное значение

Интерферон и инфекционные

только как модулятор адаптивных и

заболевания

неадаптивных реакций организма. Более того,

анализ влияния ИФН на системном уровне

Роль эндогенного интерферона

осложняется их способностью активизировать

разнообразные патогенетические

системы

Хотя ИФН являются сильными ингибиторами

(такие как простагландиновая и кортикосте-

репликации вирусов в тканевых культурах, до

роидная), а также многочисленные внутрикле-

сих пор неясно, насколько они необходимы для

точные обмены, оказывающие собственное

выздоровления при острых и хронических ин-

влияние на иммунную систему. Тот факт, что

фекциях у людей. Формальное доказательство

ИФН могут индуцироваться in vitro рядом

может быть получено при введении анти-ИФН-

микроорганизмов, а также определяются in vivo

антител добровольцам во время острой

при бактериальных и паразитарных инфекциях,

вирусной инфекции, однако подобная проце-

указывает на его многогранную роль при

дура не лишена риска. У человека осуществим

инфекционных заболеваниях. Свидетельства

другой подход, связанный с идентификацией

нежелательных эффектов, вызываемых эк-

заболеваний, сопровождающихся дефицитом

зогенным ИФН у животных и человека, а также

продукции ИФН и изучением эффектов экзо-

наличие ИФН при различных аутоиммунных

генного ИФН или продукции (где возможно)

заболеваниях говорят об их возможной роли в

эндогенного ИФН. Результаты исследований на

симптоматике и даже в патогенезе заболеваний.

животных (в которых возможна нейтрализация

Поскольку ИФН являются индуцируемыми

эндогенного ИФН) четко свидетельствуют в

белками, их уровни в норме крайне низки.

пользу предположения об ИФН как о

Любой спонтанный ИФН, который образуется,

критическом компоненте врожденного ответа на

например, в лимфоидной ткани, ассоцииро-

вирус.

ванной с кишечником и постоянно находящейся

Количественное определение ИФН может

под воздействием антигенов, поступающих из

осуществляться несколькими методами: а) ан-

желудочно-кишечного тракта, может участ-

тивирусная активность измеряется в различных

вовать в поддержании иммунологического го-

жидкостях организма, включая сыворотку,

меостаза.

содержимое обычных вирусных экзантем,

Определен ряд заболеваний, при которых

клеток и тканевых экстрактов; б) ИФН-инду-

выявляется относительный или абсолютный

цируемые ферменты могут определяться в сы-

дефицит продукции ИФН вследствие самой

воротке и мононуклеарных клетках перифери-

патологии или нарушения ответа на вирусную

ческой крови (МКПК); в) МКПК могут быть

инфекцию. При немолниеносных вирусных за-

заражены вирусом для определения их анти-

болеваниях ИФН определяется у 85% больных,

вирусного статуса; г) МКПК могут обраба-

причем у

70%-мононуклеарные клетки

тываться стимуляторами продукции ИФН

периферической крови резистентны к зараже-

(например, поли-rI-поли-гС, митогеном и т. д.)

нию вирусом везикулярного стоматита. У тя-

для определения индуцируемости ИФН в оп-

21 1134

302

Глава 29

желых больных со скоротечным гепатитом

индуцируют циркулирующий ИФН. ИФН в

ИФН в сыворотке не выявляется, а клетки крови

спинномозговой жидкости у больных бакте-

чувствительны к заражению вирусом и

риальным или асептическим менингитом и в

неспособны к образованию ИФН in vitro в ответ

ушных выделениях у детей с отитом обычно

на адекватные стимулы. Тем не менее неясно,

связан с бактериями вида Haemophilus influen-

насколько скоротечный характер данного

zae. Степень участия ИФН в процессе выздо-

заболевания обусловлен дефицитом продукции

ровления при бактериальных инфекциях не-

ИФН или является его следствием.

достаточно известна. Вероятно, повышение

Установлена временная связь между дейст-

ИФН способствует усилению макрофагально-го

вием эндогенного ИФН и выздоровлением.

и нейтрофильного фагоцитоза.

Исследование везикулярной жидкости при

herpes zoster у нормальных лиц и индивидуумов

Иммунопатологические эффекты интерферона

с иммунодепрессией, у которых инфекция

протекала в более тяжелой форме, способ-

ИФН определяется в сыворотке у больных с

ствовало новому пониманию проблемы. Жид-

аутоиммунным заболеванием, коллагенозом,

кость пузырьков при опоясывающем или прос-

например при системной красной волчанке,

том герпесе обычно имеет высокие титры ИФН,

синдроме Behcet, также при СПИДе. Причина

и,

хотя свежие пузырьки продолжают

появления ИФН и их значение неизвестны, как

появляться, поражения заживают очень быстро.

и их роль в патогенезе заболеваний. Токси-

У иммунодефицитных больных с различными

ческие эффекты ИФН впервые были показаны

опухолями, в частности с болезнью Ходжкина,

Gresser на мышах. У животных, которым с

пузырьки имеют тенденцию к слиянию и

рождения ежедневно в течение более 7 дней

персистируют

(не разрешаясь) в течение

вводили чистый ИФН, развивался скоротечный

нескольких дней. Такие пузырьки не содержат

некроз печени. Если же ИФН вводили менее

определяемого ИФН; наблюдается также дис-

недели, то у животных прекращался рост и

семинация вируса. Начало определения в пу-

примерно в течение 3 нед развивался гломе-

зырьках ИФН совпадает с появлением комп-

рулонефрит по типу заболевания с иммунными

лементфиксирующих антител к вирусу ветряной

комплексами и поздними клиническими прояв-

оспы и быстрым разрешением состояния.

лениями.

Неспособность к продуцированию ИФН со-

Изменения в почках при лимфоцитарном

провождается более генерализованным дефи-

хориоменингите у мышей не отличаются от

цитом защитных сил организма, который про-

изменений, вызванных ИФН. Предполагают,

является отсутствием иммунологического от-

что такие поражения вызываются эндогенным

вета на антигены вируса ветряной оспы. Эти

ИФН, поскольку они соответствуют количеству

наблюдения позволяют осуществлять более

и времени персистенции интерферона в крови и

рациональное лечение опоясывающего герпеса

могут модулироваться анти-ИФН-сыво-роткой.

у раковых больных, что было впоследствии

Повторные инъекции ИФН ускоряют начало

подтверждено применением экзогенного ИФН.

аутоиммунной гемолитической анемии у

Неспособность продуцировать ИФН изна-

инбредных мышей, чувствительных к данному

чально обусловлена самим организмом. Она

заболеванию, что представляет интерес в свете

наблюдается у больных со злокачественным

предполагаемого патогенеза аутоиммунных

заболеванием крови, с анемией, врожденным

состояний у человека.

или ятрогенным иммунодефицитом, лепрой,

Введение людям чистого интерферона раз-

туберкулезом, синдромом приобретенного им-

личными способами в дозах

108МЕ), со-

мунодефицита. Однако ряд вирусов (например,

поставимых с уровнями циркулирующего и

вирусы острого гепатита А и Б) in vivo отно-

местного ИФН, которые определяются при

сятся к неэффективным стимуляторам ответа,

вирусных инфекциях, приводит к аналогичным

приводящего к появлению циркулирующего

осложнениям, что в настоящее время очень

ИФН.

четко задокументировано. Дозозависимая ли-

Образование ИФН in vivo не ограничивается

хорадка с симптомами гриппа является основ-

острой вирусной инфекцией. Большое коли-

ной реакцией, а повторные инъекции связывают

чество грамотрицательных и грамположитель-

с возникновением переутомления, ано-рексии,

ных бактерий, хламидий, коксиел, микоплазм и

общего недомогания, хронических головных

риккетсий индуцируют ИФН in vitro. Бакте-

болей и ортостатической гипотонии. Судя по

риальный эндотоксин и протозойные инвазии

времени появления этих реакций (воз-

Интерфероны

303

никающих через несколько часов после в/м или

таттрансаминазы, e-глутамилтранспептидазы и

в/к введения или через

30-60 мин после в/в

щелочной фосфатазы. У детей, леченных

инъекции), воспалительным медиатором здесь

интерфероном в связи с врожденной цитоме-

должен быть не сам ИФН, а другие факторы.

галовирусной инфекцией, а также у взрослых

Данное предположение подтверждается тем

при повторном получении доз препарата может

фактом, что наблюдаемые симптомы и феб-

наблюдаться снижение массы тела, отчасти

рильные реакции могут быть смягчены подав-

вследствие потери аппетита. О прямом

лением синтеза простагландинов с помощью

подавлении клеточного роста свидетельствует и

ингибитора циклооксигеназы индометацина,

алопеция, возникающая у взрослых при лечении

тогда как другие метаболические события (гид-

интерфероном. Дозы интерферона, не-

рокортикостероидный ответ и изменение уровня

достаточные даже для индукции лихорадки (т.е.

циркулирующих микроэлементов) остаются без

< 106 ME), неизбежно вызывают лим-фопению и

изменений. Неизвестно, на каком уровне ИФН

преходящий нейтрофильный лейкоцитоз. С

стимулирует образование кортикосте-роидов-на

другой стороны, более высокие дозы и

уровне

надпочечников,

гипофиза

или

длительное лечение вызывают обратимую

гипоталамуса. Интересно, что кортико-стероиды

супрессию всех элементов костного мозга. При

и стресс подавляют продукцию ИФН и

прерывании или изменении дозо-вого режима,

изменяют его антивирусное действие. ИФН

предусмотренного

схемой

клинического

стимулирует также IgE-опосредованную дегра-

лечения, часто наблюдаются грану-лоцитопения

нуляцию сенсибилизированных тучных клеток,

и тромбоцитопения, особенно если костный

однако неизвестно, имеет ли это какое-либо

мозг уже мог быть поврежден (например, при

отношение к обычной вирусной инфекции, час-

хронической цитомегаловирус-ной инфекции)

то сопровождающейся обострением астмы или

или если ранее назначались угнетающие

астматическим бронхитом. Иногда повторные

костный мозг препараты.

инъекции ИФН вызывают аллергические реак-

Доказательства опосредования эндогенным

ции в виде местной замедленной гиперсенси-

интерфероном каких-либо патогенетических

тивности, генерализованной крапивницы или

изменений, наблюдаемых при вирусных инфек-

неспецифической эритематозной сыпи, однако

циях у людей, весьма приблизительны. В этом

не исключено, что они связаны с определенным

случае следует допустить, что ситуация не

(небольшим) аллергогенным загрязнением

является многофакторной с участием ряда хи-

препаратов.

мических веществ (интерлейкины, простаглан-

Более выраженные токсические побочные

дины, лейкотриены, гистамин,

5-окситрипта-

эффекты наблюдаются в случае введения ИФН

мин), образующихся в ответ на многие лимфо-

в дозах, значительно превышающих уровень

кины и цитокины.

эндогенного ИФН, индуцируемого большин-

Данных относительно использования ин-

ством вирусов при внутривенной инфузии в те-

терферона в качестве противоинфекционного

чение нескольких недель (что предусматрива-

средства

(за исключением лечения вирусных

ется многими схемами лечения опухолей). ИФН

инфекций) пока еще очень мало. Поскольку при

вызывает сильное недомогание с признаками

острой вирусной инфекции интерферон

нарушения центральной нервной системы

продуцируется обычно очень рано, введение

(спутанность сознания, ступор или кома), а

экзогенного интерферона в период появления

также чрезмерные медленноволновые аномалии

симптоматики заболевания, как правило, не

на электроэнцефалограмме. Кроме того, могут

влияет на быстрое разрешение большинства

наблюдаться выраженные метаболические

инфекций. Следует также учесть, что часть

нарушения в виде гиперкалиемии, иногда

наблюдаемых симптомов вызывается эндоген-

гипокальциемии, гиперкальциемии и неболь-

ным интерфероном. Следовательно, для обес-

шого повышения уровней мочевины и креа-

печения эффективности интерферона необхо-

тинина.

димо либо его профилактическое назначение,

К другим эффектам высоких доз интерфе-

либо его введение при острых инфекциях, дли-

рона относятся нарушения сердечного ритма,

тельное течение которых связано с недоста-

причем отмечено несколько внезапных смер-

точной продукцией эндогенного интерферона.

тельных исходов, в частности, у больных с

Одно из наиболее ярких вторичных наблюдений

заболеванием сердца в анамнезе. Умеренные

отмечено при клиническом исследовании

или высокие дозы интерферона вызывают

интерферона, когда было выявлено снижение

подъем уровня печеночных ферментов - аспар-

инфекций невирусной природы у больных с

304

Глава 29

трансплантацией почек. Речь здесь может идти

контакта с больными, страдающими простуд-

о прямом действии интерферона, заключаю-

ным заболеванием.

щемся в подавлении репликации, повышении

Следует отметить, что большинство кли-

магрофагальной активности и других иммуно-

нических исследований ИФН, проведенных при

логических функций или же о предупреждении

лечении различных вирусных заболеваний, бы-

экспрессии иммунодепрессивных вирусов, та-

ли неконтролируемыми и не дали однозначного

ких как цитомегаловирус.

результата. Существует возможность защиты от

Эффекты интерферона усиливаются хими-

цитомегаловирусного синдрома больных с

ческими противовирусными агентами, исполь-

трансплантированной

почкой,

однако

зуемыми при лечении простого герпеса глаз и,

небольшое повышение доз приводит к

возможно, при хроническом активном гепатите.

интоксикации и чревато отторжением транс-

плантата. Таким образом, практически во всех

Применение экзогенного интерферона

случаях рациональность использования ИФН

при лечении вирусных инфекций

определяется

конкретной

клинической

ситуацией. Исключение составляют применение

Действие экзогенного интерферона было ис-

глазных интерфероновых капель при гер-

следовано при ряде вирусных заболеваний.

петическом кератите, а также местное лечение

Простуда поддается лечению интерфероном при

бородавок. Процесс заживления герпетических

условии его интраназального введения в

язв ускоряется при комбинации интерферона с

достаточно высокой дозе (3 х 10б ME) и при

трифтортимидином или ацикловиром. При

отсутствии длительного промежутка времени

других заболеваниях, таких как хронический

между введением препарата и заражением ви-

гепатит Б, пока неясно, обусловлено ли кли-

русом. На практике указанную дозу интерфе-

ническое улучшение, наблюдаемое у небольшой

рона необходимо давать

3 раза в день для

части больных

(а также установленное по

надежной защиты добровольцев от заражения

данным биопсии печени), лечением ИФН или

риновирусом в любое время суток. Аналогич-

же оно происходит спонтанно. Эта неясность

ные дозы, как было показано, эффективны при

отчасти связана с непредсказуемостью естест-

заражении коронавирусами и вирусом гриппа А.

венного течения заболевания.

Необходимость назначения столь высоких

В заключение можно отметить, что ИФН

доз для эффективной профилактики заражения

продуцируется при многих острых вирусных

обусловлена двумя причинами. Первая связана с

заболеваниях и, вероятно, играет важную роль в

фармакокинетической проблемой, а именно:

быстром разрешении подавляющего боль-

при интраназальном введении вещества очень

шинства заболеваний, наблюдаемых у человека.

быстро выводятся из полости носа; вторая

Идентификация клинических ситуаций, при

связана с инактивацией человеческого интер-

которых интерферон не образуется и поэтому

ферона секретами носа. В настоящее время

вирусные заболевания протекают более тяжело

интраназальные препараты с высоким титром,

и продолжительно, вполне возможна. Однако

которые назначаются нечасто в виде однократно

это не означает возможности точного

используемых аэрозолей, проходят разно-

определения причины и следствия. Образование

сторонние испытания с целью изучения воз-

ИФН не ограничено вирусными заболеваниями,

можностей интерферона в профилактике прос-

поэтому широкий спектр его иммунных

туды.

функций может быть не менее важным, чем

К сожалению, необходимая для защиты от

противовирусное действие при выздоровлении.

простуды доза интерферона вызывает местное

Кроме того, определенное значение для

воспаление, дискомфорт и кровотечение через

регуляции иммунного ответа может иметь

1-2 нед регулярного применения. Эти ослож-

постоянная или периодическая продукция ИФН

нения не связаны с типом интерферона, так что

на низком уровне в лимфоидной ткани. С

вряд ли данный препарат (в виде монотерапии)

другой стороны, ИФН обладают весьма

будет широко использоваться для профилактики

травмирующим токсическим действием у че-

простуды или даже гриппа, несмотря на его

ловека. ИФН могут не быть единственным или

высокую эффективность. ИФН ограниченно

главным медиатором воспаления и лихорадки

используется с профилактической целью в

при вирусных заболеваниях, но они, безусловно,

течение короткого периода времени после

претендуют на центральную роль. Вероятно,

ИФН стимулируют образование эндогенного

пирогена

(интерлейкина-1), кото-

Интерфероны

305

рый вызывает выделение медиаторов воспа-

использование в ряде исследований I фазы

ления.

различных рекомбинантных ИФН и отсутствие

Изначально заявленный как «пенициллин»

полного согласия относительно их оптимальной

широкого спектра действия для лечения ви-

дозировки, были получены весьма полезные

русных инфекций, ИФН, вероятно, имеет зна-

фармакокинетические данные. Например, пик

чение лишь в некоторых ограниченных кли-

уровня ИФН в сыворотке после внутри-

нических ситуациях. Его наиболее ценные ка-

мышечного введения некоторых рекомбинант-

чества могут проявиться при дефиците эндо-

ных препаратов достигается через 4-6 ч и по-

генного интерферона и в случае использования

вышается при увеличении дозы. Время полу-

при профилактике инфекции.

распада составляет

6-9 ч, однако при дозах,

превышающих 50-106 ME, может наблюдаться

определенная стабильность состояния кумуля-

Применение интерферона

ции. Максимально переносимая доза, по-ви-

димому, находится в пределах 40-70-106 ME при

при злокачественных новообразованиях

внутримышечном дробном введении в течение

По механизму своего действия ИФН сущест-

недели и порядка

100-106 МЕ/сут при

венно отличаются от препаратов, обычно ис-

постоянном внутривенном введении.

пользуемых при химиотерапии злокачествен-

При лейкозе наилучшие результаты были

ных опухолей

(алкилирующие агенты, анти-

получены в волосато-клеточном варианте; это

метаболиты и др.), и могут служить прототипом

медленно прогрессирующая форма заболевания,

модификаторов биологических реакций. Хотя

которая в высокой степени резистентна к

первые исследования ИФН при злока-

химиотерапии и лишь временно поддается

чественных новообразованиях были предпри-

спленэктомии. При других формах лейкоза

няты в связи с ошибочным представлением об

получены менее впечатляющие результаты.

эндогенных вирусах как о причинном факторе

Хотя лечение иногда сопровождается падением

некоторых опухолей, вскоре были получены

количества периферических бластных клеток

различные доказательства его благотворного

при остром лимфобластном лейкозе, полное

действия на раковых больных, что свидетель-

очищение и нормализация картины костного

ствовало о возможности применения препарата

мозга наблюдаются относительно редко.

при широком спектре злокачественных

Лимфокины индуцируются и выделяются

заболеваний. Речь идет о воспроизводимых

местно, в непосредственно окружающее их

противоопухолевых эффектах ИФН при раз-

пространство, они имеют короткий период

личных пересаживаемых экспериментальных

полураспада и действуют главным образом на

опухолях, а также о понимании того, что ИФН

близлежащие клетки. Эти факты, вероятно,

способны вызывать множество других биоло-

побуждают к поиску новых подходов к клини-

гических эффектов, теоретически полезных ор-

ческому применению лимфокинов, таких как

ганизму.

использование ИФН у онкологических больных,

Большинство приведенных в этом разделе

которое, возможно, предусматривает доставку

данных относится к ИФН-а, а иногда и к ИФН-

интерферонов к месту поражения с помощью

B, так как результаты клинических ис-

антител. Доступность моноклональ-ных антител

следований ИФН-у еще не стали столь широко

опухолевым антигенам предполагает

доступными. Хотя в данной области достигнуты

осуществимость такого подхода; при этом могут

немыслимые успехи (некоторые из них весьма

быть раскрыты преимущества ИФН перед

впечатляющие),

настоящее

время

другими химиотерапевтическими препаратами.

представляется маловероятным, что ИФН

Основанием для данной точки зрения является

смогут занять главное место в арсенале онко-

следующее: а) ИФН способен оказывать

логических медикаментозных средств. Однако

действие через собственные рецепторы и не

не следует преуменьшать значение того, что

нуждается в опосредованном антителами

применение ИФН может быть наиболее целе-

эндоцитозе; б) разнообразные биологические

сообразным при тех состояниях, при которых

эффекты ИФН могут проявляться одновременно

иммунологические механизмы способствуют

в точке-мишени; в) комбинация с антителами

регуляции опухолевого роста.

может способствовать стабилизации ИФН и

Лечение онкологических больных дало

продлевает их обычно короткий период

очень ценную информацию об эффектах in vitro

полураспада. Таким образом, хотя ак-

экзогенно введенных ИФН. Несмотря на

Интерлейкин-2

М.М. Даусон, М. Мур (M.M.Dawson, M. Moore)

логичную опухоль. В настоящее время стали

доступными некоторые результаты клинических

исследований ИЛ-2; они обсуждаются ниже.

Роль ИЛ-2 in vivo

Интерлейкин-2 был открыт при попытках дли-

тельного культивирования Т-лимфоцитов, что

По крайней мере два различных типа лимфо-

было необходимо для клонального анализа

цитов образуют ИЛ-2, а именно Т-клетка-по-

клеток, участвующих в клеточно-опосредован-

мощник/индуктор (Тп или Т4) и естественные

ном иммунитете, а также клеток, ответственных

клетки-киллеры. На рис.

123 показана цент-

за регуляцию иммунных реакций в целом.

ральная роль ИЛ-2. Тп секретируют ИЛ-2 в

Известно, что Т-лимфоциты активируются

ответ на антиген, распознаваемый в ассоциации

in vitro специфическими антигенами, неспеци-

с антигенами II класса главного комплекса

фическими митогенами (такими как ФГА) или

гистосовместимости на поверхности ан-

антигенами клеточной поверхности аллоген-

тигенпредставляющих клеток, а также на ин-

ных лимфоцитов (в реакции смешанных лим-

терлейкин-1, продуцируемый позже.

фоцитов), причем стимулированные клетки

Интерлейкин-2 является ростовым факто-

гибнут в культуре через несколько дней, не-

ром, способным облегчать пролиферацию и

смотря на хорошую начальную пролиферацию.

дифференциацию любой клетки, имеющей ре-

Конкретное наблюдение, приведшее к от-

цептор к нему. Такие рецепторы

(так назы-

крытию ИЛ-2, состоит в том, что стимули-

ваемые Тас-молекулы) присутствуют на по-

рованные Т-клетки постоянно поддерживаются

верхности других Т-клеток (возможно, В-кле-

в определенных культурах, в которые с ре-

ток), стимулированных антигеном, включая Т-

гулярными интервалами добавляются супер-

клетки

(Т8), которые превращаются в цито-

натанты культур ФГА-стимулированных лим-

токсические

(Тц) или супрессорные Т-клетки

фоцитов периферической крови (ЛПК). Анализ

(Тс). Таким образом, специфичность ответа

супернатантов привел к открытию легко от-

связана с антигеном, который стимулирует

деляемого от ФГА ростового фактора, который

только лимфоциты, несущие специфические

и опосредует данный эффект. Фактор,

антигенные рецепторы. ИЛ-2, образуемый Тп-

первоначально названный ростовым фактором

лимфоцитами, также стимулирует Тп к секре-

Т-клеток, стал не только мощным лаборатор-

ции факторов, отвечающих за пролиферацию и

ным инструментом культивирования Т-клеток,

дифференциацию В-лимфоцитов (В-клеточ-ный

но и центральной молекулой в каскаде лим-

ростовой фактор и В-клеточный диффе-

фокинов; впоследствии он получил новое на-

ренцировочный фактор) в антителосекретиру-

звание- интерлейкин-2.

ющие плазматические клетки. ИЛ-2, образуе-

Помимо распознавания роли ИЛ-2 в им-

мый при антигенспецифической стимуляции,

мунных реакциях, в настоящее время значи-

может также рекрутировать антигенспецифи-

тельный интерес проявляется к его возможной

ческие ЕКК, часть которых (10-20%) экспрес-

ценности как терапевтического средства. На-

сируют Тас-рецепторные молекулы на клеточ-

пример, синдром приобретенного иммуноде-

ной мембране.

фицита сопровождается крайне низким уровнем

Эффект ИЛ-2 заключается в возрастании

ИЛ-2. Показано, что ИЛ-2 оказывает влияние по

популяции ЕКК и повышении ее цитолити-

крайней мере на две популяции клеток,

ческой активности, а также в увеличении про-

способных осуществлять in vitro лизис

307

опухолевых клеток. Таким ооразом, ИЛ-2 мо-

жет быть использован для усиления иммунных

ответов у иммунодефицитных больных или для

стимуляции иммунного ответа на ауто-

Руководство по иммунофармакологии - часть 23