содержание .. 13 14 15 16 ..

Руководство по иммунофармакологии - часть 15

Накопление клеток и воспаление

193

Таблица 22. Некоторые хемотаксические факторы лейкоцитов

ми хемотаксическими факторами, исходили из

ды. В первой позиции наличие метионина не

следующих предпосылок: нейтрофилы способ-

является обязательным, его можно заменить

ны распознавать продукты прокариотических

норлейцином.

клеток, которые не обнаруживаются в клетках

эукариотов (см. главу 3). Так как прокариоты

С5а

начинают синтез белка с N-формилметионина,

а эукариотические клетки не используют этот

Это основной хемотаксический пептид, образу-

путь, то формилметиониновые пептиды пред-

ющийся при активации комплемента (см. главу

ставляются подходящими кандидатами в ли-

12). Он представляет собой гликозилирован-ный

ганды для подобной распознающей системы.

74-аминокислотный пептид, отщепляющийся

Синтетические формильные пептиды обладают

триптическим гидролизом от а-цепи С5. С5а,

биологической

активностью.

Активные

вероятно, является наиболее важным хе-

синтетические пептиды ничтожно малы (на-

мотаксическим фактором, так как он может

пример, трипептиды типа ф.мет-лей-фен). Для

образовываться классическим или альтерна-

них показано насыщаемое и высокоаффинное

тивным путем активации на поверхности бак-

связывание Kd около 10-9 М) с рецепторами

терий и других клеток, даже если они сами не

плазматических мембран нейтрофилов. Необ-

выделяют хемотаксические факторы. С5а спо-

ходимым условием для активных пептидов

собствует хемотаксическому распознаванию

является наличие белка аминогруппы N-конца

частиц лейкоцитами, которые не могут распоз-

(желательно с формильной группой), а также

навать на расстоянии чужеродные или повреж-

гидрофобность остатков С-конца. L-пептиды

денные объекты иным (кроме указанного) спо-

обладают большей активностью, чем D-пепти-

собом.

194

Глава 18

Значимость С5а подчеркивается тем об-

высокая концентрация денатурированных бел-

стоятельством, что люди с дефицитом С5 бо-

ков, и пока неясно, является ли этот процесс

леют повторными тяжелыми бактериальными

обычным рецепторным распознаванием. Инте-

инфекциями. С5а высокоаффинно (Kd около 10-9

ресным примером могут служить данные, по-

М) связывает рецепторы на поверхности

лученные при исследовании аз-макроглобулина

нейтрофилов, причем они отличаются от ре-

(а2М). Это крупный белок, действующий как

цепторов для формилпептидов

(см. главу

3).

ингибитор протеаз. Ингибирование достигается

При отщеплении С-концевого аргинина карбо-

связыванием протеаз со специфическим

ксипептидазой

(инактиватор анафилатоксина),

центром а2М. После связывания протеаз про-

присутствующей в нормальной человеческой

исходит конформационное изменение молеку-

сыворотке, образуется дез-арг С5а. Дез-арг С5а

лы а2М, в результате чего а2М, действуя, как

также обладает активностью фактора хе-

мухоловка, обволакивает собой протеазу.

мотаксиса нейтрофилов и моноцитов человека,

Комплекс а2М-протеаза в отличие от нативного

но в концентрациях на порядок выше, чем у

а2М распознается и поглощается фагоцитами.

нативного С5а

(максимальные эффективные

Таким образом, здесь действует двух-этапный

концентрации- 10-7 М и 10-8 М соответственно).

восстановительный процесс, при котором а2М

Установлено, что активность дез-арг С5а

прежде всего удаляет воспалительные протезы;

усиливается в присутствии «фактора помощи»

затем сам а2М-протеазный комплекс удаляется

сыворотки. Как и С5а, интактная молекула С5

лейкоцитами. Вероятно, как и в случае с

может приобрести хемотаксическую активность

денатурированными белками,

лейкоциты

после обработки трипсином или тромбином.

распознают конформационные изменения а2М.

Липиды

Другие хемотаксические факторы

В настоящее время значительный интерес в ка-

Другие описанные хемотаксические факторы

честве факторов хемотаксиса представляют

недостаточно изучены и поэтому не могут

производные арахидоната, активированные

использоваться при фармакологическом ана-

липоксигеназой. Вероятно, наиболее активным

лизе. К ним относятся хемотаксические лим-

из них является ЛТВ4, который максимально

фокины, из которых наиболее хорошо охарак-

эффективен в наномолярных количествах (см.

теризован макрофагальный аттрактант. Пред-

главы 3 и 10). У ЛТВ4 выявлены тонкие струк-

полагается, что эти факторы имеют важное

турные особенности, необходимые для прояв-

значение для привлечения клеток в места кле-

ления активности, и специфические рецепторы

точно-опосредованных реакций, хотя весомых

к нему на поверхности нейтрофилов. Целый ряд

доказательств этого пока немного. В некоторых

других липидов обладает аналогичной ак-

исследованиях показано, что факторы роста

тивностью, но менее выраженной, чем у ЛТВ4, в

(такие как ростовой фактор из тромбоцитов и

том числе фактор активации тромбоцитов и

фактор роста нервов) являются локомоторными

моно-ОЭТЭ

(хотя в гораздо более высоких

аттрактантами лейкоцитов. Предполагается, что

концентрациях, чем ЛТВ4).

РФТ обладает специфичностью к мо-

нонуклеарным фагоцитам.

Продукты повреждения тканей

Нехемотаксические эффекты

Повреждение клеток тканей в культуре часто

хемотаксических факторов и

сопровождается быстрым хемотаксисом сосед-

них лейкоцитов к поврежденным клеткам. Нам

их значение при воспалении

неизвестно, какие вещества распознают эти

лейкоциты. Лейкоциты могут распознавать

Ранее упоминалось, что хемотаксические фак-

различные денатурированные белки и отвечать

торы вызывают различные изменения функций

на них реакцией хемотаксиса, возможно, в связи

нейтрофилов, которые будут описаны ниже.

с увеличением их гидрофобности, возникающей

при нарушении третичной структуры, что

Адгезивные изменения

приводит к повышению аффинитета таких бел-

ков к поверхности нейтрофилов. Для макси-

Формилпептиды и С5а вызывают немедленное

мальной активности необходима достаточно

и преходящее увеличение адгезивности нейтро-

Накопление клеток и воспаление

195

филов, которое начинается через несколько

чинает выделяться содержимое азурофильных

секунд и длится несколько минут. Этот процесс

гранул, в том числе фермент, расщепляющий

лучше всего определяется быстрыми метода-

С5а и устраняющий хемотаксическую актив-

ми, например с помощью агрегометрии или

ность. Вероятно, здесь имеет место регулятор-

путем подсчета клеток специальным счетчи-

ный механизм, поскольку продукты, выделяе-

ком. При использовании методов медленной

мые нейтрофилами, сначала активируют хемо-

регистрации увеличение адгезивности может не

таксические факторы и усиливают аккумуляцию

обнаруживаться. Многие хемотаксические фак-

клеток, а затем разрушают их и выключают

торы вызывают и более длительные изменения

стимул.

адгезивности, которые зависят от дозы. Через

30 мин после добавления хемотаксического

Влияние на метаболизм

фактора в низкой дозе отмечается уменьшение

адгезии, а при добавлении высокой дозы-ее

Формилпептиды и С5а стимулируют метабо-

увеличение.

лический взрыв в нейтрофилах (см. главу 3).

Однако это наблюдается лишь при концент-

рациях, значительно превышающих оптималь-

Секреция и хемотаксис

ную концентрацию для хемотаксиса. Совер-

Хемотаксические факторы вызывают слияние

шенно очевидно, что метаболический взрыв не

нейтрофильных гранул с цитоплазматической

является необходимым для хемотаксиса. Хе-

мембраной, а также выделение их содержимого

мотаксические факторы не вызывают метабо-

в среду. Содержимое специфических гранул

лического взрыва у больных хроническим гра-

выделяется быстро. Кроме того, как отмечалось

нулематозом, хотя способность к хемотаксису

в главе 3, выделение может происходить и во

нейтрофилов у таких больных сохраняется. ■

время хемотаксиса.

Выделение может

Значение при воспалении

индуцироваться под действием А23187 или

форболмиристилацетата. Возможно, азуро-

Все вышеуказанные изменения предназначены

фильные (лизосомные) гранулы опорожняются

для достижения максимальной эффективности

медленнее и только в случае серьезного по-

нейтрофилов в воспалительной реакции. Пред-

вреждения плазматических мембран. Для сти-

полагается, что события разворачиваются по

муляции выделения ферментов азурофильных

следующему сценарию: быстрое увеличение

гранул (например, Р-глюкуронидазы) требуют-

адгезивности вследствие контакта с хемотак-

ся более высокие концентрации хемотаксиче-

сическими факторами приводит к адгезии лей-

ских факторов, чем для выделения веществ,

коцитов и их диапедезу через эндотелий сосу-

содержащихся в специфических гранулах, для

дов. Далее по мере миграции лейкоцитов в

чего обычно используется цитохалазин В. Кро-

тканях по градиенту источника они последова-

ме того, что специфические гранулы служат

тельно подвергаются воздействию хемотакси-

источником криптических рецепторов (см. гла-

ческого фактора в различных концентрациях-от

ву 3), предполагается, что они представляют

низкой до оптимальной. В этих условиях

собой секреторные гранулы, поскольку содер-

секреция гидролаз отсутствует, поскольку для

жимое гранул, например лактоферрин, облада-

нее требуется контакт с бактериями или по-

ет важными внеклеточными функциями, свя-

врежденными тканями в центре воспаления.

зывая экстрацеллюлярное железо

(бактерии

Клетки достигают градиента источника и оста-

используют его как ростовой фактор), и, воз-

ются в нем. Здесь происходят мобилизация

можно, участвует в регуляции гранулоцито-

гранул и метаболический взрыв, необходимый

поэза. Напротив, азурофильные гранулы в

для успешной деструкции бактерий, а высокая

норме выполняют внутриклеточные функции,

местная концетрация хемотаксического фактора

сливаясь с фагосомами. Одно из наиболее

стимулирует данные функции (см. также главу

интересных наблюдений было сделано при изу-

3).

чении процесса последовательного опорожне-

ния гранул у нейтрофилов, стимулированных к

фагоцитозу частицами латекса. Прежде всего

Регуляция хемотаксических реакций

выделяется содержимое специфических гранул,

включая протеазы, расщепляющие С5 с обра-

Описаны некоторые ингибиторы локомоции

зованием С5а, который привлекает к месту

лейкоцитов, которые могут действовать как

стимуляции соседние нейтрофилы. Позже на-

196

Глава 18

регуляторы воспалительных реакций. Выше уже

ние следует сказать, что очень важной пред-

упоминались инактиваторы С5а, выделяемые

ставляется разработка конкурентных антаго-

клетками. Возможно, важное значение имеют

нистов, действующих на рецепторы клеточной

другие ингибиторы системы комплемента. Ряд

мембраны. (Конкурентные антагонисты ф.мет-

ингибиторов

может

действовать

лей-фен описаны в главе 3.) Целесообразной

непосредственно на клетки. Одним из механиз-

была бы и разработка антагонистов, действую-

мов действия может быть увеличение адгезии

щих на рецептор к С5а. Лекарственные препа-

клеток в точке, предупреждающей локомо-цию.

раты, разработанные на основе этих молекул,

Предполагают, что лимфокин, угнетающий

могут иметь и клиническое значение, напри-

миграцию макрофагов, может действовать

мер, при лечении тканевых повреждений, вы-

именно таким образом. Описаны и некоторые

званных аутоиммунными комплексами, когда

другие, еще плохо изученные ингибиторы, об-

необходимо подавление нежелательной и раз-

наруживаемые в сыворотке или выделяемые

рушающей ткани нейтрофильной инфильтра-

лимфоцитами или другими клетками. В на-

ции.

стоящее время еще рано судить об их значи-

мости в качестве регуляторов клеточной акку-

муляции и воспаления.

Двигательный аппарат лейкоцитов

Одним из убиквитарных веществ, влияющих

на хемотаксические реакции, является гиа-

Цитоплазма лейкоцитов содержит большое ко-

луроновая кислота. Эта гигантская гидратиро-

личество актина-белка, который при поли-

ванная молекула не только физически препят-

меризации образует длинные микрофила-

ствует клеточной локомоции, но и стерически

менты.

нарушает доступ хемотаксических факторов к

В скелетной мускулатуре сокращение дости-

рецепторам клеточной мембраны. В заключе-

гается скольжением актина по параллельным

нитям миозина. Однако в клетках тканей не

Рис. 79. Возможные связи между белками

при формировании и разрушении сети

актиновых нитей.

Сеть филаментов (а) сшивается (б)

актинсвязывающим белком с

образованием плотного геля, который

сокращается под действием миозина в

присутствии Mg2+ и АТФ. При повышении

внутриклеточной концентрации кальция

гельзолин разрушает решетку (в). Этот

рисунок, как и рисунок 80, основан на

модели Hartwig и соавт. (1980), а также

Wilkinson (1982).

Накопление клеток и воспаление

197

Рис. 80. Возможный механизм формирования

микрофиламентной решетки при фагоцитозе.

При связывании лиганда со своим рецептором

актинсвязываюший белок вытесняется из клеточной

мембраны и связывается с актином, причем образуется

гель, который сокращается под действием миозина, как

показано на рис. 79. Прилежащая мембрана при этом

приближается к поглощаемой частице. По мере

латерального распространения лиганд-рецепторных

взаимодействий происходит образование геля в концах

формирующейся псевдоподии (нижняя часть рисунка). В

то же время первоначальный гель, находящийся в

основании фагосомы, изолируется вследствие активации

гельзолином при входе кальция в цитоплазму (обозначения

те же, что на рис. 79).

наблюдается постоянного сопряжения актина и

гидность сети филаментов, что приводит к

миозина (аналогично мышечным саркоме-рам),

формированию геля. Перекрестно связанный

а количество миозина во много раз меньше,

гель сокращается при взаимодействии миозина

чем актина. Актин макрофагов поли-

с соседними нитями актина в присутствии Mg2+

меризуется in vitro с образованием геля, ко-

АТФ и белкового кофактора (возможно, киназы

торый сокращается в присутствии миозина,

легкой цепи миозина; рис. 79). При высокой

Mg2+ и АТФ. Сократимость актинового геля

концентрации кальция в цитоплазме другой

является основой подвижности клеток. При

белок,

гельзолин,

разрушает связанные

электронной микроскопии обнаружено, что в

актиновые решетки и прикрепляется к более

лейкоцитах филаменты актина объединены в

короткому концу образовавшихся несвязанных

плотную сеть, которая особенно заметна в ци-

актиновых нитей. Еще один белок, акументин,

топлазме, предлежащей к активированной об-

прикрепляется к другому концу. В результате

ласти плазматической мембраны, например, в

гель превращается в золь. Такой механизм

местах контакта клетки с субстратом или

позволяет совершим, повторные сокращения и

прикрепления фагоцитируемых частиц, а также

контролировать движение клеток. Данная

в переднем конце движущихся клеток. Как

модель основана на работах Stossel и соавт.,

полагают, данная сеть формируется перекре-

использовавших в качестве объекта исследова-

стным связыванием актиновых нитей специа-

ния макрофаги. Авторы предположили, что

лизированным белком. Это обусловливает ри-

подобный «двигатель» отвечает за клеточные

198

Глава 18

движения, возникающие при хемотаксисе и

деленный вклад в эту координацию. При ви-

фагоцитозе.

зуальной оценке обнаружено, что препараты,

На рис. 80 представлена схема, на кото-

вызывающие дезагрегацию

микротрубочек

рой показано, как «двигатель» работает в

(колхицин и винбластин), не подавляют спо-

фагоцитирующей клетке. На основании этой

собности лейкоцитов к распознаванию и дви-

модели можно также предположить измене-

жению по градиенту хемотаксических факторов

ния формы движущейся клетки вследствие

или к фагоцитозу частиц. Однако движение клеток,

сокращения и расслабления. Однако мы

обработанных такими препаратами, становится

пока находимся лишь в начале долгого пути

ошибочным и настолько

плохо

ко-

познания того, как координируются

ординированным, что их перемещение к источнику

движения в различных частях клетки,

хемотаксиса напоминает походку пьяного. Что же

позволяя ей совершать плавные и

касается механизмов регуляторно-го действия

эффективные движения, необходимые для

микротрубочек на молекулярном уровне,

хемотаксиса, фагоцитоза и других функций.

информации об этом пока еще слишком мало.

Микротрубочки также могут вносить опре-

Пирогенез

Дж. К. Формен (J. С. Foreman)

Лихорадка, или пирексия, представляет собой

рическая вазодилатация; 2) потение; 3) умень-

одно из основных проявлений инфекции, хро-

шение секреции гормонов щитовидной железы

нического воспаления, некоторых злокачест-

и надпочечников.

венных новообразований и ряда других забо-

Пути терморегуляции в центральной нерв-

леваний. Связи между пирогенезом (или фор-

ной системе изучены недостаточно, однако из-

мированием лихорадки) и патофизиологией

вестно, что термогенными являются нейроны,

реакции организма на внедрение чужеродного

использующие для передачи 5-окситриптамин, а

агента далеки от ясного понимания. Тем не

норадреналиновые нейроны уменьшают внут-

менее признано, что мононуклеарные клетки,

реннюю температуру. Некоторые аспекты ме-

играющие жизненно важную роль в иммунных

ханизмов, контролирующих терморегуляцию в

и воспалительных реакциях при внедрении чу-

норме, важны для понимания патогенеза

жеродных организмов и при хронических вос-

лихорадки.

палительных заболеваниях, являются интег-

Гипотермия может иметь ряд причин, вклю-

ральным компонентом патогенеза лихорадки.

чая, например, длительное пребывание на хо-

В контексте экспериментальных данных в гла-

лоде или гипотиреоидизм. Снижение внутрен-

ве обсуждается гипотеза о физиологическом

ней температуры происходит в результате ис-

значении пирексии.

тощения механизмов, контролирующих тепло-

отдачу. При чрезмерной выработке телом тепла

наблюдается заметное потение, ведущее к

Регуляция температуры тела

дегидратации и потере тепла; если гипертермия

не компенсируется, возникает изнуряющий жар.

У людей температуру тела (внутреннюю) из-

Лихорадка принципиально отличается от

мерить нелегко, поэтому обычно измеряется

нормальной реакции на чрезмерную выработку

оральная температура (в полости рта), которая

или потерю тепла. При гипотермии установка на

по своим значениям близка к внутренней.

нормальную температуру сохраняется, хотя

Средняя нормальная температура полости рта

действительная температура слишком низка.

человека составляет 36,6 °С. В течение суток

При гипертермии также сохраняется установка

наблюдаются ритмические изменения темпера-

на нормальную температуру в условиях

туры (в среднем до 0,4 °С) с подъемом в 18 ч и

высокой действительной температуры. При

минимальным значением в

6 ч. Сенсорный

лихорадке температура тела повышается, но

аппарат, участвующий в регуляции температу-

меняется и установка в сторону более высоких

ры тела, состоит из: 1) рецепторов гипотала-

значений, и механизмы теплоотдачи и теп-

муса и спинного мозга, которые осуществляют

лопродукции функционируют для их достиже-

контроль температуры крови; 2) рецепторов

ния. У животных с искусственной лихорадкой

кожи, определяющих внешнюю температуру.

наблюдается стремление к выбору более теп-

Гипоталамус, вероятно, является центром,

лого места. При прямой регистрации электри-

куда поступает сенсорная информация для

ческой активности термочувствительных ней-

инициации адекватного ответа. Основные ме-

ронов переднего гипоталамуса после введения

ханизмы поддержания температуры тела пере-

пирогена обнаруживается ее снижение в ней-

числены ниже.

ронах, чувствительных к теплу, и повышение-в

Механизмы теплопродукции:

1) усиление

нейронах, чувствительных к холоду. Таким

метаболизма в результате секреции гормонов

образом, при повышенной температуре у боль-

щитовидной железы и надпочечников;

ного могут наблюдаться дрожание и вазокон-

сужение периферических сосудов; 3) дрожание.

стрикция, с помощью которых температура

Механизмы теплоотдачи:

1) перифе-

повышается до нового уровня. Но даже при

199

200

Глава 19

лихорадке, если внутренняя температура пре-

людениях было обнаружено, что введение

вышает вновь установленный уровень, вклю-

экстрактов лейкоцитов вызывает лихорадку у

чаются механизмы потения и периферической

экспериментальных животных. Известно так-

вазодилатации, которые стремятся снизить

же, что у лейкопеничных животных ослаблен

температуру до установленного лихорадочного

пирогенный ответ на бактериальный эндоток-

уровня.

син. Пирогенная реакция при этом отсрочена

(от одного до нескольких часов) и при повтор-

ных инъекциях эндотоксина выявляется толе-

Пирогены

рантность. Более того, антитела к эндотоксину

не предупреждают пирогенной реакции на ток-

Таким образом, лихорадка представляет собой

син даже при их избытке, а радиоактивно

переключение гипоталамического температур-

меченный эндотоксин локализуется не в гипо-

ного регулятора на более высокий уровень.

таламусе, где осуществляется терморегуляция,

Возникает вопрос: как повышается установоч-

а в клетках фагоцитов мононуклеарной серии в

ная точка. В

1943 г. было обнаружено, что

крови, печени, селезенке и лимфатических

инъекция белка воспалительного экссудата вы-

узлах. Объяснение этого факта заключается в

зывает лихорадку. Вскоре после этого наблю-

том, что лихорадку вызывает эндогенный

дения было показано, что моноциты крови

пироген

(интерлейкин-1), вырабатываемый

синтезируют вещество, которое при введении

лейкоцитами и действующий на температур-

вызывает пирогенную реакцию. Роль микроор-

ный центр гипоталамуса. Прямое введение ин-

ганизмов стала ясна после выяснения липопо-

терлейкина-1 в передний гипоталамус вызыва-

лисахаридной природы эндотоксина грамотри-

ет лихорадку уже через несколько минут (без

цательных бактерий, который является частью

латентного периода в несколько часов).

бактериальной стенки. Хорошо известно, что

При введении эндотоксина происходит сти-

сам липополисахарид вызывает лихорадку у

муляция лейкоцитов и начинается синтез ин-

людей. В изящном раннем исследовании анти-

терлейкина-1, который поступает в циркуля-

гена Salmonella Westphal установил природу

цию и действует на рецепторы, локализующие-

пирогенного липополисахарида

(рис.

81). В

ся главным образом в гипоталамусе. Рецепто-

действительности активной частью липополи-

ры к интерлейкину-1 имеются также в стволе

сахарида является липид А, а полисахарид

мозга и других отделах центральной нервной

служит для представления липида А в раст-

системы. Здесь важно отметить, что интерлей-

воримой форме. Конъюгаты липида А и бычьего

кин-1 в норме не проникает через гематоэнце-

сывороточного альбумина обладают всеми

фалический барьер. Вероятно, существует спе-

свойствами липополисахарида, за исключением

циальный механизм, посредством которого ин-

свойств, связанных с иммунным ответом на

терлейкин-1 достигает преоптической области

полисахарид1. Ряд других веществ, кроме эн-

переднего гипоталамуса. Представлены дока-

дотоксина и продуктов лейкоцитов, вызывает

зательства, что это происходит в сосудистой

лихорадку, поэтому возникает вопрос об общих

терминальной пластинке, которая является

механизмах. Пирогенами являются грам-

структурой, окружающей желудочки мозга;

положительные бактерии, вирусы и опухоли.

она лишена гематоэнцефалического барьера и

Лихорадка может сопровождать гиперсенси-

располагается вблизи медиальной преопти-

тивность, особенно II и IV типов по класси-

ческой области переднего гипоталамуса.

фикации Gell и Coombs.

Инкубация in vitro лейкоцитов с эндотокси-

Общим механизмом возникновения лихо-

ном приводит к образованию интерлейкина-1.

радки в ответ на различные пирогены или

In vivo интерлейкин-1 начинает оказывать дей-

пирогенные состояния является лейкоцитарный

ствие с латентным периодом в несколько ми-

продукт, первоначально названный эндогенным

нут после введения животным. Для развития

пирогеном, а в настоящее время известный как

пирогенной реакции после введения эндоток-

интерлейкин-1

(см. главу

15).

Как уже

сина животным необходим латентный период в

упоминалось выше, в самых ранних наб-

несколько часов для синтеза лейкоцитами

интерлейкина-1, поскольку нестимулирован-

ные клетки не содержат совсем или содержат

1 Помимо лихорадки, липополисахарид вызывает нейтро-

лишь незначительное количество активного

пению, сменяющуюся нейтрофилией (см. главу 20), акти-

лимфокина. Ингибиторы синтеза белка преду-

вацию комплемента альтернативным путем (см. главу 12),

внутрисосудистую коагуляцию и гипотензию.

преждают развитие пирогенной реакции на

Пирогенез

201

Рис.

81. А-структура клеточной стенки

Salmonella; Б - структура липополисахарида;

В-структура

внутреннего

липополисахарида (область II); Г-структура

липида А (область III)

эндотоксин, тормозя синтез интерлейкина-1 в ствительности. При клеточно-опосредованных

лейкоцитах.

иммунных реакциях, в которых участвуют лим-

Фагоцитоз бактерий или иммунных комп-

фоциты, интерлейкин-1, как полагают, образу-

лексов вызывает образование интерлейкина-1 ется мононуклеарными фагоцитами, активиро-

в лейкоцитах при грамположительных инфек- ванными лимфокином, образованным стиму-

циях и некоторых состояниях повышенной чув- лированными лимфоцитами.

202

Глава 19

Помимо указанных патофизиологических

Простагландин Е1 находится в гипотала-

механизмов, образование интерлейкина-1 лей-

мусе в концентрации примерно 60 нг/г ткани.

коцитами может инициироваться рядом фар-

Более того, при перфузии желудочков через

макологических препаратов, в том числе сте-

канюлю, расположенную в третьем желудочке,

роидом этиохоланом, блеомицином и синтети-

ПГЕ1 может определяться в спинномозговой

ческими полинуклеотидами полиинозином и

жидкости на уровне 1-10 нг/мин. При индук-

полицитозином.

ции лихорадки грамотрицательными бактерия-

Толерантность к экзогенным пирогенам

ми уровень ПГЕ1 в спинномозговой жидкости

обусловлена, по-видимому, уменьшением об-

возрастает в 2,5-4 раза (рис. 82).

разования лейкоцитами интерлейкина-1 в ответ

Введение ПГЕ1 в преоптическую область

на повторную стимуляцию, но она может быть

переднего гипоталамуса вызывает лихорадку,

также результатом повышения скорости

чего не наблюдается при такой же инъекции в

удаления экзогенных пирогенов всей системой

задний гипоталамус. Меченый ПГЕ1 введенный

мононуклеарных фагоцитов. Толерантность к

в мозг, локализуется в гипоталамусе.

интерлейкину-1 не развивается. Более подроб-

Лекарственные препараты, ацетилсалици-

ное описание активности интерлейкина-1 дано в

ловая кислота и парацетамол, долгое время

главе 15.

были известны своим антипиретическим дейст-

вием. В начале

70-х годов выяснилось, что

большинство эффектов так называемых анти-

Механизмы действия интерлейкина-1

пиретических анальгетиков или противовоспа-

при лихорадке

лительных нестероидных препаратов (см. гла-

ву 25) может быть обусловлено их способно-

Как уже указывалось, передний гипоталамус

стью подавлять синтез простагландинов. Ли-

содержит нейроны, которые на основании внут-

хорадка, индуцированная эндотоксином, при-

риклеточной регистрации температуры опреде-

водит к повышению уровня ПГЕ1 в спинно-

ляются как нейроны, чувствительные к теплу

мозговой жидкости, а парацетамол блокирует

или холоду. При регистрации активности было

выделение ПГЕ1 и пирогенный ответ на эндо-

установлено, что в нейронах, чувствительных к

токсин (см. рис. 82). В большинстве случаев

холоду, скорость разрядов избирательно уве-

антипиретические препараты не блокируют ли-

личивается после введения интерлейкина-1.

хорадку, вызванную введением ПГЕ1 в перед-

Интерлейкин-1 не влияет на клетки, располо-

ний гипоталамус, что свидетельствует в пользу

женные в нескольких миллиметрах от зоны,

точки зрения о блокаде этими препаратами

чувствительной к холоду, а также на задний

синтеза ПГЕ1 и подавления лихорадки посред-

гипоталамус. Однако после разрушения перед-

ством этого механизма.

него гипоталамуса лихорадка может индуци-

Несомненно, ПГЕ1 опосредуют лихорадку у

роваться внутривенным введением интерлей-

некоторых видов, действуя на передний ги- j

кина-1, а также прямой его аппликацией в об-

поталамус. Однако есть сомнения в том, что |

ласти ствола головного мозга и некоторых

только этот механизм является связующим

других частях центральной нервной системы.

патофизиологическим звеном между пироге-ном

Более того, радиоактивно меченный интерлей-

и пирогенной реакцией. Например, у ягнят

кин-1 связывается с центрами не только в пе-

введение пирогена в гипоталамус вызывает

реднем гипоталамусе, но и в других частях

лихорадку, чего не происходит при введении

ЦНС. Эти наблюдения свидетельствуют о том,

простагландина. Показано также, что антагонист

что гипоталамус является не единственным

простагландина не блокирует лихорадку,

местом, участвующим в формировании лихо-

вызванную пирогеном, в отличие от лихорадки,

радки.

индуцированной простагландинами. Более того,

Связь между рецепторами к интерлейкину-1

подъем концентрации ПГE1 в спинномозговой

в центральной нервной системе и активностью

жидкости

при

лихорадке

уменьшается

нейронов, чувствительных к холоду, не является

нестероидными

противовоспалительными

прямой. Экспериментальные исследования

препаратами, хотя фебрильная температура

показывают, что простагландины

(особенно

сохраняется. Как уже упоминалось выше, пре-

простагландин E1) могут быть медиаторами,

оптическая область переднего гипоталамуса не

которые связывают активацию рецептора к

является единственной областью головного

интерлейкину-1 с реакцией нейронов, чув-

мозга, отвечающей за интерлейкин-1. Показано,

ствительных к холоду.

что при повреждении данной части мозга

Пирогенез

203

Рис. 82. А - расположение канюли для

перфузии в третьем желудочке. Б-

регистрация ректальной температуры

у кошки. Введение 75 нг Shigella

dysenteriae в желудочек вызывает

пирексию, которая снижается

внутрибрюшинным введением

парацетамола. Перфузат из третьего

желудочка собран до (I) и после (II)

введения Shigella, а также после

введения парацетамола (III). B-

сокращения полосок дна желудка крыс

свидетельствуют о простагландиновой

актиности перфузатов третьего

желудочка [Feldberg W., Gupta К.Р-J.

Phisiol., 1973, 228, 41-53].

интерлейкин-1 вызывает лихорадку в отличие

ментальных данных можно сделать заключение

от ПГЕ,. Недавно обнаружено, что салицилат

о том, что ПГЕ, играет по крайней мере

натрия, препарат, подавляющий простаглан-

частичную роль в развитии лихорадки при

динсинтетазу, уменьшает лихорадку, вызван-

введении пирогена.

ную пирогеном или внутримозговой инъекцией

Известно, что во многих системах действие

ПГЕ1.

ПГЕ, опосредуется повышением внутрикле

Становится ясным, что ПГЕ, не является

точного уровня циклического нуклеотида-

единственным посредником между интерлей-

циклического

аденозин-3',5'-монофосфата

кином-1 и лихорадочной реакцией и что неко-

(цАМФ). Уровень цАМФ в спинномозговой

торые нестероидные препараты могут оказы-

жидкости возрастает во время лихорадки, ин-

вать антипиретическое действие посредством

дуцированной пирогеном, а также при введении

иных механизмов, дополняющих подавление

пирогена в передний гипоталамус. Кроме того,

синтеза простагландинов. Хотя точная роль

подавление метаболизма цАМФ ингибитором

ПГЕ1 в патогенезе лихорадки остается неяс-

фосфодиэстеразы, таким как теофил-лин,

ной, в настоящее время на основании экспери-

усиливает пирогенную реакцию на ПГЕ,

204

Глава 19

и пироген. Уровни цАМФ в нейронах моду-

фебрильной реактивностью в отношении бак-

лируются рядом нейропередатчиков, и в пато-

териальной инвазии. Так, экзотермы и эндо-

генезе лихорадки участвует контроль некоторых

термы развивают фебрильные реакции, и их

температурно-чувствительных

нейронов

индукция в обеих группах также вызывает

посредством изменения внутриклеточного

образование эндогенного пирогена. Остается

цАМФ, который в свою очередь регулируется

неясным, какое значение имеет лихорадка для

стимулированной пирогеном продукцией ПГЕ1,

выживания.

а также рядом других передатчиков.

Говоря в общем, лихорадка является либо

Одним из таких нейропередатчиков, участ-

эпифеноменом активации защиты организма,

вующих в контроле лихорадки, является ар-

либо играет специфическую роль в усилении

гининвазопрессин. Интерес к взаимосвязи ли-

этой защиты. Если справедливо последнее, то

хорадки и выделения аргининвазопрессина в

лихорадка может выполнять две полезные

септальной области головного мозга впервые

функции: 1) оказывать необходимое влияние

возник при обнаружении сниженного ответа на

на рост, пролиферацию или токсичность мик-

экзогенный пироген беременных животных пе-

роорганизмов;

2) повышать эффективность

ред родами (или сразу же после родов). При

механизмов защиты организма.

перфузии септальной области головного мозга

Результаты, полученные in vitro, показы-

небеременных животных во время лихорадки,

вают, что температура, достигаемая при лихо-

индуцированной эндотоксином, определяется

радке, может быть летальной для ряда пато-

подъем уровня аргининвазопрессина. Предпо-

генных организмов. Некоторые пневмококки,

лагается, что аргининвазопрессин играет ин-

гонококки и спирохеты разрушаются при тем-

гибиторную роль, поскольку перфузия сеп-

пературе от 40 до 41 °С. В других исследова-

тальной области головного мозга аргининва-

ниях обнаружено, что температура в диапазоне

зопрессином подавляет лихорадочную реакцию

37-41 °С нарушает метаболическую активность

на эндотоксин. У новорожденных и беременных

некоторых микроорганизмов, подавляя их рост.

животных наблюдается пониженная реакция на

Например, у Salmonella typhimurium при

эндотоксин, но она не связана с неспособностью

повышенной температуре снижается спо-

вырабатывать интерлейкин-1 или с незрелостью

собность к синтезу сидерофоры (транспортные

механизмов, контролирующих температуру. В

белки железа). Таким образом, лихорадка

действительности сниженный ответ связан с

может нарушать рост или реально истреблять

выделением аргининвазопрессина. Неизвестно,

некоторые патогены. Однако необходимо от-

почему у беременных и новорожденных

метить, что другие патогены, особенно вирусы,

животных ограничена пирек-сия; неясно также,

более вирулентны при температурах, достига-

какой

степени

аргининвазопрессин

емых при лихорадке.

вовлекается в физиологическую регуляцию

Доказательства стимуляции защитных сил

пироксического ответа небеременных зрелых

организма при повышении температуры могут

животных. Следует отметить, что ар-

быть суммированы следующим образом:

гининвазопрессин также вызывает выделение

увеличивается продукция интерферонов;

адренокортикотропного гормона, который в

возрастает трансформация лимфоцитов; 3) по-

свою очередь стимулирует выброс кортикосте-

вышается лизосомный аутолиз опухолевых

роидов надпочечниками. Кортикостероиды по-

клеток; 4) усиливаются функции нейтрофилов,

давляют лихорадочные реакции на эндотоксин и

способность к локомоции (рис. 83) и фагоцитоз,

обладают другими противовоспалительными

а также внутриклеточная гибель. Опять-таки

эффектами (см. главу 24).

следует

отметить,

что

представленные

экспериментальные данные в каждом из этих

случаев не всегда согласуются между собой и,

Значение лихорадки

кроме того, основаны на исследованиях in vitro.

Отражают ли эти эксперименты in vitro

Многие исследования вносят значительный

способность организма к выживанию при атаке

вклад в получение новой ценной информации о

патогенов в условиях повышенной темпера-

процессах, в результате которых иммунные и

туры?

неиммунные защитные механизмы вызывают

У эктотермов получены некоторые проти-

лихорадку. Пирексия является филогенетически

воречивые данные. Контроль температуры все-

примитивной реакцией. Рыбы, амфибии,

го тела в эксперименте у них осложняется в

рептилии, птицы и млекопитающие обладают

меньшей степени, чем у эндотермов, которые

Пирогенез

205

Рис. 83. Изменение скорости движения нейтрофильных

лейкоцитов человека в зависимости от температуры

[NahasG.G., Tannieres M. L., Lennon J. F- Proc. Soc. Exp.

Biol. Med., I971, 138, 350-352].

обладают рядом гомеостатических механиз-

мости при инфекциях весьма противоречивы: в

мов, регулирующих температуру тела с ниж-

одних исследованиях отмечается снижение

ним пределом. На рис. 84 показано, что пони-

выживаемости при уменьшении температуры, в

жение температуры тела у рыб драматически

других при увеличении. Отчасти это может

уменьшает выживаемость при инфекции, вы-

объясняться тем, что физиологическое функ-

званной Aeromonas Hydrophila. Сходные ре-

ционирование млекопитающих настроено на

зультаты получены у игуан. У млекопитающих

работу в нижних температурных пределах, а

результаты экспериментально вызванной ги-

оценка выживаемости представляет собой до-

пер- или гипотермии с целью оценки выживае-

статочно грубый метод определения влияния

Рис. 84. Выживаемость золотых рыбок,

инфицированных Aeromonas hydrophila и

содержавшихся при температуре 25,5; 28 и

30,5 °С. Десяти рыбкам была обеспечена

поведенческая терморегуляция и выбор

средней температуры тела 32,7 °С.

Количество рыбок в каждой группе

указано в скобках [Covert J. В., Reynolds

W. W.-Nature, 1977, 267, 43-45].

содержание .. 13 14 15 16 ..