содержание .. 11 12 13 14 ..

Руководство по иммунофармакологии - часть 13

Фактор активации тромбоцитов

Дж. Морлей (J. Morley)

У многих видов млекопитающих значительное

логические эффекты были изучены на

количество биогенных аминов, таких как ги-

большом спектре тестовых систем.

стамин или серотонин, хранится в секреторных

Липидная природа ФАТ предполагалась

гранулах тканевых тучных клеток и циркулиру-

основании растворимости биологически акт

ющих базофильных лейкоцитов. Хорошо изучен

ного материала в органических растворител

процесс взаимодействия аллергена и IgE на

На основании чувствительности к фермент и

поверхности таких клеток, который приводит к

имеющихся хроматографических характе

секреции этих аминов (см. главу 2), в настоящее

стик ФАТ предположительно относят к ли

время широко распространено мнение о том,

фосфолипидам. К 1979 г. были получены ч

что секреция медиатора в подобных клетках

кие доказательства того, что ФАТ представ,

значительно способствует гиперсенситив-ности

ет собой ацетилглицериновый эфир фосфор]

I типа и клиническим проявлениям аллергии.

холина (АГЭФХ). Соответственно предпола

У кроликов такой механизм отсутствует, так

ется, что данная химическая структура леж в

как гистамин крови у них почти полностью

основе активности антигипертензивного

хранится в тромбоцитах. Как и у других видов, у

лярного липида мозгового вещества по

кроликов аллергическая реакция включает в

(АПЛП), которая определяется по вазодепр

себя активацию базофилов. Возможно, акти-

сивному эффекту. Последующие попытки

вированные лейкоциты вызывают высвобож-

ределить наличие АГЭФХ в очищенных npe

дение гистамина непрямым способом, а именно

ратах ФАТ, образованного при IgE-зависим

через секрецию фактора, действующего на

активации кроличьих базофилов, позволк

тромбоциты. Выделение такого вещества, аг-

обнаружить две формы с этильными остат ми

регирующего тромбоциты, можно обнаружить,

(С

18 и С16), причем обе формы являю-

используя базофилы, активированные IgE. В

сильными стимулами активации тромбоцит

1972 г. Benveniste, Henson и Cochrane назвали

(рис. 71). Синтез ФАТ осуществлен Godfn в

этот биологически активный материал фактором

1980 г.; в настоящее время обе его фор

активации тромбоцитов (ФАТ).

коммерчески доступны.

Значительный прогресс в определении био-

логической активности данного вещества яв-

ляется прямым следствием тех быстрых темпов,

Номенклатура

с которыми ФАТ был химически охарак-

теризован и синтезирован. Синтетический ФАТ

Номенклатура биологически активных веще

был получен в 1981 г.; с тех пор его фармако-

часто весьма причудлива и не подчиняет

какой-либо принятой системе правил. В

стоящее время стало очевидным, что АПЛП

Рис. 71. 1-0-гексадецил/октадецил-2-ацетил-sn-глицерил-3-

фосфорилхолин (АГЭФХ).

166

Фактор активации тромбоцитов

167

отличается от ФАТ; с трудом отличаются от

ром алкилацилглицерофосфохолины превра-

него и некоторые формы медленно действую-

щаются в ФАТ через промежуточные лизо-

щего вещества (МДВ). Вряд ли поиск истори-

соединения при совместном действии фосфо-

ческого прецедента мог бы принести большой

липазы А2 и ацетил-КоА:

1-алкил-2-лизо-зп-

успех. Равным образом нецелесообразна реви-

глицеро-3-фосфорилхолинацетилтрансферазой.

зия номенклатуры посредством введения на-

Этот общий цикл может представлять собой

именований с фонетическими характеристика-

челнок для переноса арахидоната между этери-

ми (АГЭФХ, ФАТ-ацетоэфир), поскольку это

фицированными липидами (рис. 72); следова-

лишь затруднит их использование в научных

тельно, формирование ФАТ происходит одно-

дискуссиях.

временно с образованием арахидоновой кис-

Популярное применение обозначения ФАТ

лоты и соответственно продуктами ее окисле-

как основного термина аналогично использо-

ния-простагландинами, тромбоксаном А2 и

ванию названия кинины.

лейкотриенами (см. главу 10).

Существуют два пути образования ФАТ.

Так, синтез de novo из 1-алкил-2-лизин-8п-гли-

Образование

церо-3-фосфата достигается апетилированием,

дефосфорилированием и переносом фосфорил-

ФАТ образуется в клетках самых разных типов

холина (рис. 73). Этот путь de novo отличается

из фосфолипидов-предшественников, которые

от пути реутилизации, в котором участвует

являются составной частью клеточных мемб-

фосфолипаза А2. При образовании ФАТ воспа-

ран.

лительными клетками путь de novo не исполь-

При воспалительных и аллергических реак-

зуется.

циях ФАТ образуется таким путем, при кото-

Понимание существования двух различных

Рис. 72. Цикл ФАТ, челночный

последовательный перенос арахидоната

и ацетата по эфирам липидов.

Римскими цифрами обозначены

ферменты, катализирующие реакции

данного цикла: I - фосфолипаза А2; II-

ацетил-КоА: 1-алкил-2-лизо-sn-

глицеро-З-фосфохолин-

ацетилтрансфераза; III- 1-алкил-2-

ацетил-sn-глицеро-З-фосфохолин-

ацетилгидролаза; IV-фосфатидилхолин:

1-алкил-2-лизо-$п-глицеро-3-

фосфохолин-арахидоноилтрансфераза.

Аци-ацил; алк-алкил; ФХ-

фосфорилхолин; аце-ацетил.

168

Глава 16

путей формирования ФАТ весьма важно: это

торых типах клеток, которые могут быть объ-

позволяет избирательно подавлять образование

единены в группу клеток, участвующих в вос-

ФАТ при воспалительных реакциях без

палении. Наиболее представительными в дан-

вмешательства в его физиологическое генери-

ной группе клеток, генерирующих значитель-

рование.

ные количества ФАТ, являются эозинофилы

(см. главу 5), макрофаги (см. главу 6) и нейтро-

филы

(см. главу

3); тромбоциты образуют

Клеточное происхождение

лишь умеренные количества ФАТ (см. главу 4).

Как базофилы, так и тучные клетки (см. главу

Синтез ФАТ de novo осуществляется в боль-

2) могут образовывать ФАТ при активации,

шинстве тканей. Предполагается, что этот ме-

однако значительного его выделения во вне-

ханизм формирования ФАТ действует в физио-

клеточную среду при этом не происходит. В со-

логических условиях, когда ФАТ может участ-

ответствии с такими различиями селективные

вовать в функциональной регуляции плазмати-

антагонисты ФАТ могут уменьшать кожные

ческих мембран. Образование ФАТ посредст-

реакции, обусловленные отложениями иммун-

вом реутилизации происходит только в неко-

ных комплексов при вовлечении тромбоцитов

Фактор активации тромбоцитов

169

и нейтрофилов, не влияя на кожную анафи-

Активация тромбоцитов и лейкоцитов

лаксию с доминирующим участием активиро-

ванных тучных клеток.

Активация клеток под действием ФАТ особенно

Из клеток, участвующих в воспалении, эо-

хорошо изучена на тромбоцитах (см. главу 4).

зинофилы (см. главу 5) как источник ФАТ

При исследовании этих элементов крови

обладают наибольшим потенциалом. Значи-

достаточно хорошо документирована активация

тельный интерес представляет то обстоятель-

аденозилдифосфатом и метаболитами ара-

ство, что в покоящихся эозинофилах отсутст-

хидоната, поэтому активацию под действием

вует ацетил-КоА: 1 -алкил-2-лизо-sn-глицеро-3-

ФАТ можно отличить от этих процессов. В

фосфорилхолинацетилтрансфераза, экспрессия

настоящее время общепризнанно, что активация

которой становится заметной в активирован-

ФАТ представляет собой самостоятельную

ных эозинофилах, полученных от больных с

форму активации тромбоцитов. В соответствии

симптомами, связанными с выделением про-

с этой интерпретацией выявлены рецепторы

дуктов активированных эозинофилов.

ФАТ, так как при использовании ФАТ,

Кроме образования ФАТ, клетки могут

меченного радиоактивными изотопами, были

участвовать в его метаболизме. В некоторых

обнаружены высокоаффинные места связывания

типах клеток может быть достаточно выра-

на клеточных мембранах тромбоцитов.

женным повторное превращение в лизо-ФАТ

Взаимодействие ФАТ с такими местами связы-

(см. рис. 72), поскольку ацетилгидролаза об-

вания сопровождается входом в тромбоциты

наруживается во многих типах клеток и в

ионов кальция. Вероятно, данное взаимодейст-

плазме.

вие имеет отношение и к активации других

Такой метаболизм ФАТ характерен для

клеток, включая нейтрофилы

(см. главу

3),

макрофагов и эндотелиальных клеток. В то же

мононуклеарные и гладкомышечные клетки.

время тромбоциты и нейтрофилы образуют

Однако следует отметить, что места связывания

незначительные количества лизо-ФАТ; в клет-

ФАТ могут альтернативно играть метабо-

ках данного типа ФАТ превращается в алкил-

лическую роль, поскольку в присутствии селек-

глицерофосфорилхолины.

тивных антагонистов наблюдаются изменения

метаболизма ФАТ. Активация тромбоцитов или

нейтрофилов ФАТ приводит к секреции или

Биологическое действие

образованию биологически активных веществ,

которые характеризуют реакцию данных

ФАТ оказывает действие на различные клетки,

элементов крови на ряд активационных

однако важнейшей его характеристикой

стимулов и вносят свой вклад в неспецифиче-

является способность активировать тромбо-

ские биологические эффекты ФАТ.

циты.

Хотя в настоящее время принято преумень-

Сосудистые эффекты

шать значение этой активности, способность

ФАТ индуцировать постоянную активацию

При внутривенном введении ФАТ отмечается

воспалительных клеток у тех видов, на тром-

сложный характер реакции на этот фактор:

боцитах которых экспрессированы рецепторы

прямые эффекты перекрываются непрямыми,

к ФАТ, свидетельствует о том, что активация

которые возникают вследствие активации

тромбоцитов является центральным событием

тромбоцитов и, в меньшей степени, лейкоцитов.

среди патологических эффектов ФАТ. В связи

В ответ на однократное введение ФАТ

с тем что ФАТ может активировать тромбоци-

происходит стремительное снижение артери-

ты, нейтрофилы, эозинофилы и мононуклеар-

ального давления в течение 10-15 мин. Этот

ные клетки, проявляя фармакологическую все-

эффект, как полагают, определяется прежде

ядность, для многих форм биологической ак-

всего прямым действием ФАТ на стенку сосу-

тивности ФАТ доминирующими являются со-

дов (у некоторых видов, возможно, через меха-

бытия, вторичные для активации тромбоцитов

низм, зависимый от эндотелия; см. главу

8),

или лейкоцитов. В то же время некоторые

поскольку вазодепрессивный ответ не умень-

компоненты действия ФАТ являются прямыми

шается у животных с пониженным количеством

для ряда клеток-мишеней, включая не только

тромбоцитов, а гладкие мышцы сосудов

тромбоциты и лейкоциты, но также эндо-

релаксируют in vivo при прямой аппликации

телиальные (см. главу 8) и гладкомышечные

ФАТ.

клетки.

170

Глава 16

Однако не исключаются и непрямые эф-

Помимо способности вызывать

6poi

фекты, вносящие свой вклад в общий ответ,

спазм, ФАТ обладает более необычным ci

поскольку при этом отмечаются выраженная

ством: он индуцирует продолжительную н

нейтропения и тромбоцитопения, связанная с

бирательную гиперреактивность дыхатель

накоплением агрегированных нейтрофилов и

путей. Она возникает после внутривенного

тромбоцитов в легких и печени. Вскоре после

дения или после ингаляции фактора, при

инъекции ФАТ повышается уровень циркули-

этот эффект, как и бронхоспазм, завр от

рующего ТОА 2 и в плазме появляются биоген-

интактных циркулирующих тромбоци

ные амины, однако они не оказывают заметного

Острая гиперреактивность не снижается

влияния на гладкие мышцы сосудов, прореа-

уменьшении количества нейтрофилов всле,

гировавших на ФАТ. Тот же механизм может

вие введения антинейтрофильной сыворо

обусловить повышенную проницаемость сосу-

Данных об участии эозинофилов в измене

дов, на которую (в сосудах кожи) не влияет

реактивности дыхательных путей пока

снижение количества тромбоцитов. Экстрава-

Однако необходимо исключить вовлечение

зации белка плазмы в легких способствуют оба

зинофилов, поскольку клетки такого типа

процесса - зависимый и независимый от тром-

зывают гиперреактивность, повреждая эш

боцитов. Подобное различие тканевых эффектов

лий дыхательных путей, и их количество ув<

может отражать способность ФАТ действовать в

чивается в просвете дыхательных путей век

качестве релаксанта гладких мышц артериол,

после введения ФАТ. Для признания Э1

вызывая их расширение в отдельных областях.

воспалительного медиатора

«необычным»

достаточно наличия способности ВЫЗЫЕ

Влияние на дыхательную систему

острую гиперреактивность дыхательных пу

однако существование подобной активне

В отличие от сосудистой системы, реакции

весьма впечатляет. Например, повышен

дыхательных путей на ФАТ зависят в основном

чувствительность к гистамину обнаруживав

от тромбоцитов. Так, острый бронхо-спазм,

у кроликов через неделю после однократн

возникающий в результате экспозиции ФАТ,

внутривенного введения ФАТ, а повышен

полностью

отменяется

предварительным

чувствительность к метахолину у добровс

снижением числа тромбоцитов антисывороткой.

цев сохраняется до 4 нед после ингаля ФАТ.

Следует

учитывать,

что

бронхоспазм,

У кроликов продолжительное повы ние

вызванный ФАТ, может быть рефлекторно

реактивности дыхательных путей к Ф

обусловленным событием, вторичным по от-

выявляется параллельно воспалительной р«

ношению к отложению агрегатов тромбоцитов в

ции, персистирующей несколько недель. I

капиллярах легочной циркуляции. Однако у

этом вполне вероятно, что воспалительная

морских свинок бронхоконстрикторный ответ

акция определяет нарушение функции леп

на ФАТ не уменьшается ваготомией, а про-

поскольку воспаление дыхательных путей I

явления бронхоспазма предшествуют отложе-

астме и гиперреактивность легких взаимос

нию тромбоцитов. Поэтому вполне вероятно,

заны.

что события, зависящие от тромбоцитов и при-

водящие к бронхоспазму, проявляются на ран-

Влияние на желудочно-кишечный тракт

них стадиях активации тромбоцитов, когда

происходят изменения формы и образование

Ткани желудочно-кишечного тракта могут

микроагрегатов тромбоцитов. Предполагается,

вать прямой ответ на ФАТ in vitro. Приме

что спастическая реакция дыхательных путей

ние ФАТ in vivo вносит дополнительные сг

возникает в результате секреции тромбоцитами

могенные эффекты, связанные с его акти

спазмогена, так как индуцировать сокращение

рующим действием на тромбоциты, лейко ты

гладких мышц дыхательных путей in vitro

и воспалительные клетки, которое при дат к

можно только в присутствии тромбоцитов.

образованию

спазмогенов,

таких

Установить природу этого вещества пока не

лейкотриены и тромбоксан А2, а также к ;

удается; однако предполагается, что обра-

делению депонированных аминов. Однако в

зование тромбоксана вносит свой вклад в связи

дение ФАТ in vivo проявляется не остр

ингибиторными эффектами in vivo

спазмом гладких мышц желудочно-кишеч го

нестероидных противовоспалительных препа-

тракта, а продолжительной воспалите ной

ратов.

реакцией. Так, внутрибрюшинная инъ ция

ФАТ вызывает длительную воспалите

Фактор активации тромбоцитов

171

ную реакцию, приводящую к некрозу тонкого

экстравазации белка плазмы в коже кроликов и

кишечника. Совсем недавно установлено, что

подушечках лапок морских свинок необходима

пероральное или системное введение ФАТ вы-

одновременная аппликация сосудорасширя-

зывает эрозии слизистой оболочки желудка и

ющих простагландинов. Предварительное вве-

тонкого кишечника, что может быть исполь-

дение морским свинкам литической антитром-

зовано в качестве еще одной модели язвы

боцитарной сыворотки позволило показать, что

желудка. Поскольку этот феномен проявляется

низкие дозы ФАТ вызывают увеличение

у крыс, участие в нем тромбоцитов малове-

сосудистой проницаемости посредством меха-

роятно.

низма, независимого от активации тромбоцитов.

Полученные данные свидетельствуют об

Однако более высокие дозы ФАТ рекруи-

уменьшении кровотока вследствие гипотонии

тируют тромбоциты в место инъекции и вызы-

и гемоконцентрации, лежащих в основе этого

вают миграцию ПМЯЛ с последующим их

патологического события.

выходом во внесосудистое пространство. На-

копление нейтрофилов сменяется смешанной

Влияние на почки

клеточной инфильтрацией, в которой домини-

руют мононуклеарные клетки, включая акти-

Признание неотличимости химической струк-

вированные макрофаги. Последовательные из-

туры АПЛП от структуры ФАТ указывает на

менения клеточной инфильтрации наблюдаются

определенную роль ФАТ в почках. ФАТ обра-

и в коже человека, где дополнительным

зуется клетками мозгового вещества и изоли-

признаком реакции на введение достаточно

рованными клубочками. Он может влиять на

высоких доз ФАТ являются васкулиты. Дина-

функцию почек, изменяя кровоток и проницае-

мика клеточных воспалительных процессов при

мость клубочков и вызывая сокращение мезан-

введении ФАТ напоминает персистирую-щее

гиальных клеток. Явные изменения этих пара-

воспаление некоторых органов. Так, при

метров при введении ФАТ наблюдаются у

атопическом дерматите и крапивнице отмеча-

крыс, у которых показана независимость его

ются признаки, свидетельствующие об участии

действия от активации тромбоцитов. Незави-

ФАТ. Активно исследуется псориаз, поскольку

симо от предшествующих механизмов ФАТ

при кожных проявлениях заболевания обнару-

вызывает глубокие изменения функции почек

живаются преобладание нейтрофилов и повы-

и у собак. Как и в других органных системах,

шение уровня ФАТ.

способность ФАТ вызывать длительное воспа-

ление в почках подтверждает предположение о

Влияние на репродуктивную систему

том, что его наличие в тканном материале

следует учитывать при оценке воспалительных

заболеваний этого органа. Возможно, утверж-

Оплодотворенные яйцеклетки млекопитающих

продуцируют значительные количества ФАТ на

дение, что ФАТ самостоятельно вызывает

многие признаки клеточного воспаления, свя-

самых ранних стадиях клеточного деления

перед имплантацией. Образование ФАТ опре-

занные с отложением иммунных комплексов в

деляется и при культивировании in vitro тканей

почечных клубочках, является ошибочным,

человеческих эмбрионов. Существует прямая

однако ФАТ может определять ряд событий,

корреляция между генерированием ФАТ и ус-

ответственность за которые прежде возлага-

пешной имплантацией таких эмбрионов. Пред-

лась на компоненты комплементарного кас-

полагается, что метаболическая активация

када.

бластоциты во время имплантации зависит от

событий, связанных с участием тромбоцитов.

Действие на кожу

Способность аналога ПП2 нарушить имплан-

тацию бластоциты у экспериментальных жи-

Влияние ФАТ на состояние кожи привлекает

вотных подтверждает эту гипотезу.

определенное внимание ввиду его способности

повышать проницаемость сосудов. В этом от-

ношении ФАТ обладает исключительной ак-

Роль ФАТ при патологических

тивностью: пикограммовые количества веще-

состояниях

ства вызывают явную экстравазацию плазмен-

ного белка в коже морских свинок. Это пред-

полагает наличие способности ФАТ оказывать

При анализе влияния ФАТ на различные ткани

вазодилататорное действие, поскольку для

непременно рассматривается потенциал данно-

172

Глава 16

го вещества как медиатора патологии; участие

ста. Ввиду столь мрачной оценки пересмотр

ФАТ в этом количестве особенно очевидно при

основ астматической патологии был бы нера-

воспалении. Сходство эффектов введения ФАТ

зумным шагом, особенно с учетом того обсто-

и патологических процессов приводится как

ятельства, что ФАТ предлагается в качестве

доказательство участия в них ФАТ, особенно

центрального медиатора астмы.

когда это сходство дополняется использованием

Аргументом в пользу оценки лейкотриенов

селективных антагонистов ФАТ, изменяющих

и других продуктов тучных клеток как медиа-

проявления заболевания в экспериментальных

торов астмы служит их способность к индук-

моделях

(у животных). На этом основании

ции продолжительного бронхоспазма. Однако

полагают, что ФАТ принимает участие в

астма представляет собой воспалительное за-

анафилаксии, астме, эндотоксическом шоке и

болевание, при котором нарушение проходи-

отторжении трансплантата, а также в возник-

мости дыхательных путей в результате сокра-

новении нефрита, артритов, псориаза и синд-

щения гладких мышц, будучи основным источ-

рома острого дыхательного дистресса.

ником клинических симптомов, служит лишь

косвенным индикатором заболевания. Следо-

вательно, внимание должно быть привлечено к

Участие ФАТ при астме

аллергическому медиатору с воспалительным

действием и преимущественно персисти-

Связь между аллергией и астмой была уста-

рующими эффектами. На первый взгляд, ФАТ

новлена при эпидемиологических исследовани-

идеально удовлетворяет этим требованиям,

ях. Формально показано, что предъявление

поскольку он вызывает острый бронхоспазм,

аллергена сенсибилизированным субъектам

длительную обструкцию дыхательных путей,

вызывает симптомы, соответствующие клини-

связанную с воспалением, и стабильную гипер-

ческой астме. У сенсибилизированных больных

реактивность дыхательных путей.

аллергическая реакция легких обычно включает

Воспроизведение различных симптомов

в себя острый бронхоспазм; в некоторых

астмы кажется достаточным основанием для

случаях он сменяется отсроченной длительной

признания ФАТ и исключения других медиа-

обструкцией дыхательных путей. Данное явле-

торов.

ние связывают с персистирующей гиперреак-

ФАТ является пока единственным иденти-

тивностью дыхательных путей (см. главу 21 и

фицированным медиатором, способным вызы-

рис.

89). Из этого следует, что медиатор

вать персистирующую неизбирательную ги-

аллергии (или комбинация медиаторов) может

перреактивность дыхательных путей. Кроме

участвовать в наблюдаемом процессе. В каче-

того, ФАТ является единственным аллергиче-

стве патогенетического механизма чаще всего

ским медиатором, который интенсивно стиму-

предлагалась активация тучных клеток, однако

лирует аккумуляцию эозинофилов и избира-

от этой концепции пришлось отказаться ввиду

тельно рекруитирует аллергические эозинофи-

серьезного несоответствия данных.

лы. Наконец, среди аллергических медиаторов

Предположение об активации тучных клеток

это уникальный агент, стимулирующий опо-

и(или)

образовании

лейкотриенов

как

средованное тромбоцитами сокращение глад-

предпосылка к разработке новых антигиста-

ких мышц.

минных препаратов нашло немало сторонников

Зависимость реакции ФАТ от тромбоцитов

и продолжает получать подкрепление в не-

некоторые авторы рассматривают как ре-

которых исследованиях. Однако даже те опти-

шающий аргумент против участия данного

мисты, которые по-прежнему остаются на этой

медиатора в патогенезе астмы. Это положение

позиции, не могут не заметить, что получение

отвергается получением доказательств участия

новых антиастматических препаратов не явля-

тромбоцитов в астматической реакции, и се-

ется следствием применения данной идеи. Так,

годня уже имеется бесспорное доказательство

препараты, стабилизирующие тучные клетки,

того, что при астме тромбоциты присутствуют

постоянно обнаруживают свою эффективность

(и могут активироваться) в просвете дыхатель-

при клинической астме. Вряд ли можно ожидать

ных путей. Поэтому в настоящее время скорее

лучших результатов от лейкотриеновых

необходимо найти объяснение любого воз-

антагонистов, профиль действия которых еще

можного механизма патологии, нежели игно-

более ограничен по сравнению с препаратами,

рировать данный факт; в связи с этим следует

стабилизирующими тучные клетки. Не менее

еще раз подчеркнуть, что ФАТ остается

негативное заключение получено при исполь-

единственным медиатором аллергии, который

зовании ингибитора липоксигеназы-пирипро-

Фактор активации тромбоцитов

173

может воспроизвести феномен внутрилегочной

ется указанными четырьмя группами профи-

аккумуляции тромбоцитов.

лактических антиастматических препаратов, но

Теперь уже имеются весомые доказательст-

не агонистами Р-адренорецепторов, которые

ва вовлечения ФАТ в астматические процессы:

чаще всего усиливают реакцию на ФАТ. Моле-

помимо индукции симптомов астмы у живот-

кулярный механизм подавления изменений ре-

ных и людей, показано продуцирование ФАТ,

активности дыхательных путей не установлен

сопровождающее эти симптомы, что предпо-

ни для одного из этих препаратов. В случае

ложительно обусловлено эозинофилами, кото-

глюкокортикоидов, кетотифена и хромогликата

рые, по-видимому, специально «экипированы»

подавление может быть связано с их способ-

для генерирования данного фактора. Следова-

ностью ингибировать накопление эозинофилов

тельно, можно спрогнозировать, что эффек-

при ингаляции аллергена или ФАТ. Возможно-

тивные антиастматические препараты будут

сти этих препаратов как профилактических ан-

подавлять действие ФАТ (или препятствовать

тиастматических средств не связаны с их дру-

ему) на ткани дыхательных путей.

гими свойствами, например с бронхорасширя-

Бронхоспазм, вызываемый ФАТ, в этом

ющим или стабилизирующим тучные клетки

отношении не имеет ничего примечательного,

эффектом, подавлением циклооксигеназного

за исключением участия в нем активации тром-

или липоксигеназного метаболизма, а также с

боцитов. Эта реакция успешно подавляется

антагонизмом в отношении аминов или лей-

бронхорасширяющими антагонистами Р-адре-

котриенов, поскольку соединения с этими спе-

норецепторов. Более интересен тот факт, что

цифическими характеристиками не уменьшают

сокращение в ответ на ФАТ сильно подавля-

гиперреактивности, возникающей при введении

ется кетотифеном и теофиллином в дозах,

ФАТ морским свинкам.

недостаточных для индукции заметных брон-

хорасширяющих эффектов. С другой стороны,

хромогликат и глюкокортикоиды не подавля-

Применение антагонистов ФАТ

ют острый бронхоспазм, вызываемый ФАТ.

при астме

Неспособность хромогликата к такому подав-

лению свидетельствует против участия факто-

Эффекты известных профилактических анти-

ра в остром аллергическом бронхоспазме, по-

астматических препаратов подтверждают кон-

скольку хромогликат нередко полностью сни-

цепцию о центральном месте ФАТ в патологии

мает эффект аллергена. Соответственно этому

астмы.

селективные антагонисты ФАТ также неспо-

Однако было бы ошибкой считать на этом

собны подавлять острый аллергический брон-

основании, что антагонисты ФАТ явятся некоей

хоспазм, что подтверждает более ранние дан-

терапевтической панацеей, ибо тогда следует

ные о доминирующей роли гистамина и мета-

допустить, что благоприятные эффекты при

болитов арахидоновой кислоты в бронхоспаз-

астме определяются только этими свойствами и

ме, вызванном ингаляцией аллергена.

что существующие препараты являются

Позднее начало реакции на аллерген указы-

недостаточными ингибиторами патологии,

вает на преобладание воспалительных явле-

индуцированной ФАТ. Следует отметить, что

ний. Так, агонисты Р-адренорецепторов не

глюкокортикоиды, кетотифен и хромогликат

смягчают эту реакцию и не способны отменить

могут подавлять реакции на ФАТ столь же

подобную обструкцию. Показано, что ФАТ

эффективно, как большинство известных

вызывает задержанные реакции в коже челове-

селективных антагонистов ФАТ. Более того,

ка и в легких кролика; в каждом случае хромо-

необходимо еще раз подчеркнуть, что каждый

гликат способен предотвратить клиническое

из

указанных

препаратов

обладает

проявление реакций с поздним началом.

дополнительными эффектами - бронходилата-

Реакции с поздним началом у больных

цией, стабилизацией тучных клеток, антаго-

астмой сопровождаются гиперреактивностью

низмов с аминами и МДВ-А, а также противо-

гладких мышц дыхательных путей и могут

воспалительным действием; все они вносят свой

отменяться предварительным введением хро-

вклад в симптоматическую эффективность, на

могликата, теофиллина, глюкокортикоидов

которую могут рассчитывать и больной, и врач,

или кетотифена, но не агонистов Р-адреноре-

что усложняет их оценку и понимание,

цепторов. Инфузия ФАТ вызывает резкое по-

отсутствие

которого

является

главным

вышение реактивности гладких мышц у мор-

препятствием на пути к успеху при применении

ских свинок; этот эффект также предупрежда-

данного терапевтического подхода. Не говоря

174

Глава 16

уже об антагонистах ФАТ, которые однозначно

Заключение

представляются многообещающими препа-

ратами для лечения астмы, вполне вероятно, что

ФАТ обладает многими свойствами медиатора

такие вещества (если они селективные) помогут

воспалительных заболеваний. Существование

точно определить роль ФАТ при астме и,

уже известных и разработка новых препаратов,

следовательно,

позволят

подтвердить

подавляющих вызванную ФАТ патологию в

предположение, что антагонизм легочным эф-

различных тканях, позволит очень быстро

фектам ФАТ должен быть обязательным при-

установить значение ФАТ при том или ином

знаком новых профилактических антиастмати-

заболевании. Следует подчеркнуть, что в

ческих препаратов.

каждом случае исследователь должен исполь-

Таблица 21. Критерии оценки медиаторных систем

Фактор активации тромбоцитов

175

зовать жесткие критерии, подобные критериям

Представляется очевидным, что некоторые

Dale (см. разюме части 2), а не довольствоваться

(а возможно, и многие) медиаторы участвуют в

поверхностным анализом.

какой-либо одной реакции, а точное значение

любого конкретного медиатора может меняться

в различных условиях. Более того, весьма

Резюме части 2

вероятно, что ряд медиаторов еще предстоит

открыть.

М. М. ДЕЙЛ (М. М. DALE)

При экспериментальном подходе приходится

изолировать особые элементы воспалительной

В настоящее время вполне очевидно существо-

реакции in vitro

(хемотаксис, сокращение

вание неопределенности и даже путаницы в

гладких мышц и др.) или in vivo (расширение

отношении роли различных веществ, предло-

сосудов, накопление клеток) с целью анализа

женных в качестве медиаторов. В главе 9 при-

действия медиатора и исследования пути его

ведены критерии оценки веществ, претендую-

модификации (см. часть 4). В настоящее время

щих на роль медиаторов при аллергии или

трудно сказать, в какой степени можно экстра-

воспалении. При формулировке этих критериев

полировать используемые тесты

(например,

за основу были взяты положения, используемые

накопление клеток в губке, пропитанной карра-

для определения нейропередатчиков. При

генином) на нежелательное воспаление in vivo

аллергии и воспалении ситуация гораздо слож-

(например, при ревматоидном артрите). Более

нее, чем при нервной передаче, так как в первом

точное определение каждого медиатора требует

случае наблюдается ряд различных реакций,

не только дальнейших экспериментальных

осуществляемых многими типами клеток

исследований на различных моделях воспале-

одновременно и(или) последовательно. Неко-

ния, но и (что более существенно) разработки

торые из этих реакций имеют более важное

фармакологических агентов, модифицирующих

значение в каких-то определенных условиях.

их действие, синтез, хранение, выделение и

Например, выделение интерлейкина-1 весьма

метаболизм.

важно при ревматоидном артрите, а образование

Доступность новых агентов значительно

и выделение фактора активации тромбоцитов

облегчит анализ роли того или иного медиатора

или лейкотриенов- при бронхиальной астме.

при различных аллергических и воспалительных

Кроме того, некоторые медиаторы изменяют

состояниях, что, помимо углубления наших

высвобождение других медиаторов (например,

познаний, позволит улучшить лечение данных

ФАТ и ИЛ-1 стимулируют выделение

состояний.

эйкозаноидов, а ПГЕ2 уменьшает выделение

лимфокинов), что еще больше усложняет анализ

ситуации.

В главах этой части книги приведено де-

тальное описание восьми различных медиатор-

ных систем. Их краткая характеристика в со-

ответствии с семью указанными критериями

дана в табл.

21. В связи с необходимостью

таблица значительно упрощена; более того, в

нее не включены сложные формы регулятор-

ной активности, которые описаны в части 2.

Совершенно очевидно, однако, что недостаток

необходимой информации для большинства

медиаторов не позволяет использовать критерии

5, 6 и 7.

Некоторые вещества, о которых можно ска-

зать, что они опосредуют нарушение функций

(например, повреждение тканей при ревмато-

идном артрите), не включены в данный раздел

и, следовательно, отсутствуют в табл. 21. Так,

лизосомные ферменты и токсические продукты

02, участвующие в повреждении тканей, опи-

саны в главах 3 и 6 части 1.

Часть 3

Воспаление

Сосудистые изменения

при воспалении и механизмы

образования отека

Т. Дж. Вильямс (Т. J. Williams)

Кардинальные симптомы воспаления впервые

ние сосудистой стенки». Это провидческое

были описаны Цельсом (около 78 г. до н. э.). И

предположение явилось предвестником интере-

только относительно недавно стало понятно, что

са к химии воспаления, которая переросла в

они могут быть связаны с изменениями

обширную и важную область фармакологии.

кровеносных сосудов пораженных тканей. John

В фармакологии воспаления разработано

Hunter

(1793) описывал воспалительное по-

три главных подхода. Первый из них основан

краснение как результат вазодилатации: «сосу-

на концепции подобия, которая впервые была

ды, как артерии, так и вены, в очаге воспаления

предложена Thomas Lewis в 20-х годах при

на вид становятся более сосудистыми... и это я

изучении гистамина. Lewis обнаружил, что

должен назвать действием дилатации». Он

местно введенный гистамин может вызывать

пришел к выводу, что воспалительная опухоль

эффекты слабой механической или термиче-

вызывается истечением плазмы: «это увеличе-

ской травмы в коже человека. Исходя из этого,

ние объема возникает вследствие экстраваза-ции

он предположил, что эндогенный гистамин или

коагулирующей лимфы и (отчасти) сыворотки».

родственное ему вещество выделяется в ответ

Изобретение микроскопа позволило де-

на травмирующий стимул. Данный критерий и

тально исследовать подобные изменения, и на-

сегодня остается важным признаком, исполь-

ши знания существенно расширились благодаря

зуемым при определении всех медиаторов.

таким исследователям, как немецкий патоло-

Вторым подходом является изучение влияния

гоанатом Julius Cohnheim, который тщательно

селективных антагонистов или ингибиторов на

описал основные признаки воспалительной ре-

воспалительные реакции. Такой подход привел

акции. Cohnheim (1889) установил, что «интен-

к важнейшему выводу об убиквитарности гис-

сивность покраснения (очевидно, caeteris pari-

тамина как медиатора воспаления и к разра-

bus) прямо пропорциональна степени дилатации

ботке антигистаминных препаратов. Третьим

и переполнения кровью». Далее он представил

подходом является определение медиаторов в

весьма спорные аргументы в пользу связи

экссудатах или

(in vitro) в супернатантах

местного повышения тканевой температуры с

клеток. В настоящее время для этих целей

увеличением притока крови. Позже Cohnheim

существует целый ряд биологических и химиче-

(1889)

на лягушках описал накопление

ских методов определения.

лейкоцитов и его связь с отеком ткани: «после

Характерные изменения микроциркуляции

достижения места экзодусом, эмиграцией, или,

при воспалении будут обсуждаться вместе с ве-

как ее еще называют, экстравазацией

ществами, которые их опосредуют.

корпускулярных элементов, здесь происходит

увеличение транссудации жидкости, вследствие

Вазодилатация

которой ячейки мезентерия или тканей языка

инфильтрируются и отекают».

Cohnheim (1889) впервые предположил, что

Все кровеносные сосуды, за исключением ка-

наблюдаемые изменения микрососудов могут

пилляров, обладают монослоем эндотелиаль-

быть результатом действия химических медиа-

ных клеток, окруженных гладкомышечными

торов, образующихся в ответ на воспалитель-

клетками, способными изменять калибр сосу-

ный стимул: «Мы думаем, что удовлетворимся,

дов. Капилляры состоят только из монослоя

предположив наличие химических изменений,

эндотелиальных клеток, и их калибр изменяется

наблюдающихся в соках и тканях pari passi при

пассивно в зависимости от трансмурального

размножении тех организмов

(микрококков),

гидростатического давления. Два фактора оп-

которые вызывают четвертый признак

ределяют кровоток в любой ткани: а) разница

характерное воспалительное поврежде-

между системным артериальным и венозным

Сосудистые изменения при воспалении

179

давлением, которая определяется сердечным

система с использованием допплеровского эф-

выбросом и общей резистентностью сосудов;

фекта, в которой длина волны монохроматиче-

б) местная сосудистая резистентность ткани.

ского светового источника изменяется при дви-

Главной детерминантой местной сосудистой

жении эритроцитов в крови, что дает информа-

резистентности является тонус артериол. Арте-

цию о потоке эритроцитов. Применяются ра-

риолы физиологически отвечают: а) на увели-

диоизотопные методы. Некоторые из них ос-

чение артериального давления повышением то-

нованы на распределении радиоактивной метки,

нуса (ауторегуляция); б) на суживающие (нор-

введенной в артериальную циркуляцию,

адреналин) или расширяющие (ацетилхолин)

например захват радиоактивных микросфер,

вещества, выделяемые местными нервными

задержанных небольшими кровеносными сосу-

окончаниями; в) на циркулирующие вазоак-

дами. Другие методы основаны на клиренсе из

тивные вещества (гормоны адреналин и ангио-

тканей как показателе кровотока, например

тензин II); г) на тканевые р02 и рС02 и другие

вымывание 133Хе, введенного внутри-кожно.

метаболиты. В ответ на воспалительные сти-

мулы из тканевой жидкости, а также клеток

Сосудорасширяющие медиаторы

тканей, нервных окончаний и лейкоцитов ло-

кально выделяются сосудорасширяющие ме-

Гистамин, введенный внутрикожно или выде-

диаторы. Их эффекты направлены на преодо-

ленный тучными клетками

(например, при

ление физиологически доминирующего тонуса

местной IgE-зависимой аллергической реакции),

артериол. После обсуждения некоторых мето-

вызывает возникновение волдыря

(см. ниже),

дов измерения вазодилатации эти вещества

локальное покраснение, а также красный

будут кратко описаны в контексте реакций

дермографизм. Местное покраснение об-

микроциркуляции на воспаление. Для более

условлено прямым сосудорасширяющим эф-

детального ознакомления с этими вазодилата-

фектом гистамина, а окружающий красный

торами читатель отсылается к главам 9,10, 13,

дермографизм связан с аксон-рефлексом, при-

14 и 16.

водящим к выделению эндогенного дилатато-ра

из нервных окончаний кожи. Мощность

Методы измерения вазодилатации

гистамина как вазодилататора различается в

разных тканях и у разных видов, что опреде-

Отрезки или полоски различных артерий и вен

ляется вкладом H1- и Н2-рецепторов в реакцию

могут быть протестированы in vitro вазоактив-

(см. главу 9).

ными веществами; по изменению их длины или

Нонапептид брадикинин

(или декапептид

напряжения можно судить о влиянии на сосу-

каллидин), введенный в ткани или образую-

ды in vivo. Однако данный метод не позволяет

щийся в тканевой жидкости при воздействии

определить действие веществ на микрососуды.

калликреина на кининоген, вызывает расшире-

Более корректным методом in vitro является

ние сосудов. Как и в случае с гистамином, с

измерение давления при чрессосудистой перфу-

помощью различных агонистов и антагонистов

зии органа с постоянной скоростью потока,

идентифицированы два типа брадикини-новых

хотя при этом методе исследуемые препараты

рецепторов. Наиболее общей формой рецептора

также вводятся в сосудистую систему. При-

является В2-рецептор, который стимулируется

жизненная микроскопия (например, защечного

только интактным нонапептидом. В1-рецепторы

мешка хомячков или мезентерия крыс) пред-

идентифицированы на некоторых гладких

ставляет более прямой метод определения ва-

мышцах

сосудов.

Эти

рецепторы

зоактивности in vivo. Большая часть наших

стимулируются брадикинином, у которого от-

знаний о вазодилататорных медиаторах полу-

сутствует С-концевой аргинин в результате

чена при исследовании кожи у человека и жи-

действия карбоксипептидазы N. Интересно, что

вотных.

экспрессия В1

-рецептора увеличивается ве-

Измерение площади покраснения и визуаль-

ществами, вызывающими тканевую травму,

ное определение его интенсивности дает важ-

например эндотоксином.

ную информацию. Существуют и другие ко-

Некоторые простагландины (ПГЕ1 ПГЕ2 и

личественные методы, например измерение

ПГ12) являются сильными вазодилататора-ми во

поверхностной температуры в различных точ-

многих тканях. В отличие от гистамина и

ках контактными термисторами или термопа-

брадикинина, которые вызывают расширение

рами, а также проведение сканирующей инфра-

сосудов вместе с увеличением их прони-

красной термографии. Разработана лазерная

содержание .. 11 12 13 14 ..