содержание .. 14 15 16 17 ..

Руководство по иммунофармакологии - часть 16

206

Глава 19

изменений температуры тела на способность

продолжают функционировать, но в направле-

осуществлять защиту от инвазии патогена.

нии восстановления именно этой высокой тем-

Попытки вмешательства в лихорадку у реп-

пературы.

тилий с помощью антипиретических препаратов

Ряд иммунных и неиммунных реакций ор-

и оценка их последствий также дают про-

ганизма на инвазию чужеродными организ-

тиворечивые результаты. Пустынные игуаны,

мами или клетками приводит к образованию

зараженные A. hydrophila, выживают меньше,

интерлейкина-1, эндогенного пирогена, кото-

если лихорадка снимается салицилатом натрия;

рый вызывает перенастройку терморегулятор-

если же лихорадка развивается при ис-

ных центров (возможно, опосредованно-через

пользовании салицилата натрия и повышении

ПГЕ1 и цАМФ). Аргининвазопрессин может

температуры окружающей среды, то уменьше-

контролировать выраженность проявлений ли-

ния выживаемости не наблюдается. Попытки же

хорадки в ответ на пироген. Существуют ог-

воспроизведения сходных экспериментов на

раниченные свидетельства того, что лихорадка

млекопитающих не дали однозначных резуль-

помогает защитным силам организма конт-

татов.

ролировать инвазию патогена.

Изучение корреляции между выраженно-

стью лихорадки и выживаемостью показывает,

что лихорадка представляет защиту от послед-

ствий инфекции, но, как и при всех корреля-

циях, причинно-следственные связи не установ-

лены.

Заключение

Лихорадка является перенастройкой нормаль-

ных терморегуляторных центров, локализую-

щихся преимущественно в преоптической об-

ласти переднего гипоталамуса, на более высо-

кую температуру. Гомеостатические механизмы

температурного контроля при лихорадке

Лейкоцитоз

М.М. Дейл (М.М. Dale)

Лейкоцитоз- это увеличение количества лейко-

факторов», или «колониестимулирующих фак-

цитов в крови выше 107 мл, что является одним

торов» (КСФ). Современные методы позволяют

из общих проявлений некоторых типов

культивировать одиночную стволовую клетку,

инфекций и воспаления. В большинстве случа-

которая затем может развиваться, давая клоны

ев такое увеличение связано с нейтрофильными

потомков специфической гемопоэтиче-ской

гранулоцитами; реже наблюдается рост числа

линии. Возможно, что развитие любого типа

лимфоцитов; необычным является лейкоцитоз с

клеток крови

(нейтрофилов, моноцитов,

вовлечением других клеток белой крови.

эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) контроли-

Повышение количества нейтрофильных лейко-

руется рядом ростовых факторов, действующих

цитов, называемое также нейтрофилией, будет

последовательно и ограниченных как по своему

рассмотрено в данной главе.

биологическому эффекту, так и по типу клеток-

мишеней, на которые они влияют. Ко-

лониестимулирующие факторы исследованы

Образование нейтрофилов

главным образом in vitro, и их точное отно-

шение к событиям in vivo неясно. Тем не менее

Нейтрофильные гранулоциты образуются в

недавно показано, что длительная инфузия ре-

костном мозге из полипотентной стволовой

комбинантного человеческого колониестиму-

клетки, обеспечивающей рост всех клеток кро-

лирующего фактора активирует гемопоэз. Не-

ви и отвечающей за гемопоэз в течение всей

прямым свидетельством участия КСФ в регу-

жизни. Каждую минуту в организме человека

ляции нейтрофилов in vivo является корреляция

образуется около 120 млн гранулоцитов, а так-

колебаний уровня КСФ в моче с изменением

же 150 млн эритроцитов и других клеток крови.

количества нейтрофилов у больных цикли-

Стволовые клетки, отвечающие за столь

ческой нейтропенией.

высокую продуктивность, происходят из отно-

сительно небольшого количества полипотент-

Факторы, влияющие на развитие нейтрофилов

ных стволовых клеток, закладываемых во вре-

мя эмбриогенеза. Родоначальные стволовые

Все КСФ, ответственные за развитие клеток

клетки способны к самообновлению, так что

крови, относятся к гликопротеинам, активным в

популяция полипотентных клеток поддержива-

концентрациях

10-12-10-10 М. Они не просто

ется на протяжении всей жизни. Эти клетки

запускают формирование колоний в агаре, но и

встречаются в костном мозге с частотой при-

должны длительное время присутствовать в

мерно 1 : 1000 и определяются по способности

среде как для поддержания пролиферации

к формированию колоний в селезенках облу-

коммитированных прогениторных клеток, так и

ченных мышей и крыс. Их обозначают как

для их выживаемости. Ранние прогениторные

колониеобразующие единицы селезенки (или

клетки нейтрофильной линии способны разви-

КОЕ-с). Помимо самообновления, стволовые

ваться либо в гранулоциты, либо в макрофаги.

клетки при дифференциации образуют особые

Известны четыре КСФ, участвующие в контроле

прогениторные клетки, которые необратимо

развития гранулоцитов и макрофагов у мышей,

коммитированы в направлении развития како-

и четыре-пять-у человека

(табл.

23). Эти

го-либо из шести типов клеток крови.

факторы многократно переименовывались, в

Совершенно очевидно, что между диффе-

том числе в связи с их белковыми

ренциацией и самообновлением поддерживает-

характеристиками, что обусловило определен-

ся строгий баланс. Прогениторные клетки рас-

ные трудности при разработке номенклатуры, от

познаются по их способности образовывать

которой требовались в равной мере точная

колонии соответствующих линий в полужид-

описательность и неамбициозность. Использу-

ком агаре в присутствии особых «ростовых

емые здесь термины предложены Metcalf в

208

Глава 20

Таблица 23. Известные колониестимулирующие факторы гранулоцитов и макрофагов

'(к.с.)-источником является кондиционированная среда указанных клеток.

РФТК - ростовой фактор тучных клеток; ИЛ-З-интерлейкин-3; БОА - бурстобразующая активность; ФСПК-фактор,

стимулирующий Р-клетки; МГИ-МС- макрофаго-гранулоцитарный индуктор (специфический для макрофагов); МГЙ-

ГМС-макрофаго-гранулоцитарный индуктор (специфический для макрофагов и гранулоцитов); МГИ-ГС-макрофаго-

гранулоцитарный индуктор (специфический для гранулоцитов); КСФ-1-колониестимулирующий фактор I. [По Metcalf

(1986); см. также Clark, Kamen (1987) и Sieff (1987).]

1986 г. Так, ГМ-КСФ обозначает фактор, сти-

ных клеток и имеют важное значение для

мулирующий образование гранулоцитов и

пролиферации и выживаемости этих клеток.

макрофагов; Г-КСФ стимулирует преимущест-

КСФ не обладают какой-либо гомологией

венно развитие гранулоцитов, а М-КСФ-раз-

последовательности с другими ростовыми

витие макрофагов. Мульти-КСФ обозначается

факторами (фактор роста эпидермиса, ростовой

фактор, стимулирующий не только гранулоциты

фактор из тромбоцитов или интерлейкин-2) или

и макрофаги, но и эритроидные клетки,

с любыми другими известными белками. Не

эозинофилы, тучные клетки, мегакариоциты и

обладают они гомологией последовательности и

стволовые клетки.

с известными в настоящее время продуктами

Активность ряда факторов перекрывается, и,

онкогена,

хотя

c-fms-протоонко-генные

как уже указывалось, по крайней мере два, а

продукты родственны рецептору для мышиного

возможно, и три фактора имеют важное

КСФ. Из этого следует, что КСФ не происходят

значение для полного развития клеточной ли-

из одной общей молекулы-предшественника.

нии. Так, факторы I класса, такие как мульти-

Однако у человека гены рецепторов ГМ-КСФ и

КСФ и ГМ-КСФ, действуют на полипотентные

М-КСФ физически связаны с 5-й хромосомой.

стволовые клетки и незрелые прогениторные

Поэтому вполне вероятно, что, хотя разные

клетки. Эти факторы неспецифичны по отно-

КСФ весьма различаются по полипептидной

шению к какой-либо конкретной клеточной

структуре, они обладают генетическими

линии и необходимы при дифференциации.

признаками, позволяющими координировать их

Факторы II класса, Г-КСФ и М-КСФ, влияют на

на уровне активации транскрипции, которая

дифференциацию более зрелых прогенитор-

параллельна действию КСФ при

Лейкоцитоз

209

стимуляции пролиферации макрофагов и гра-

нулоцитов или макрофагов). Этот процесс не-

нулоцитов.

обратим; он происходит в течение одного или

Все нормальные ткани способны синтезиро-

двух клеточных делений и требует длительного

вать один или более КСФ, хотя и в минималь-

присутствия КСФ.

ных количествах. По-видимому, синтез четы-

4. Они способны стимулировать ряд функ-

рех главных КСФ in vivo осуществляется в

ций зрелых конечных клеток: а) КСФ индуци-

основном фибробластами, эндотелиальными

руют изменения формы, адгезию и экспрессию

клетками, лимфоцитами и макрофагами-кле-

мембранных антигенов нейтрофилов и макро-

тками, широко распространенными во всех

фагов, а также облегчают фагоцитарную ак-

органах, которые, вероятно, первыми контак-

тивность; б) КСФ стимулируют синтез арахи-

тируют с внедрившимися микроорганизмами.

доновой кислоты, простагландина Е2, интер-

Т-лимфоциты, стимулированные лектинами,

лейкина-1, интерферона и активатора плазми-

синтезируют ГМ-КСФ и мульти-КСФ вместе с

ногена, а также индуцируют продукцию пере-

другими лимфокинами, например интерлей-

кисей; в) КСФ усиливают антитело- и компле-

кином-2. Наиболее богатым источником ГМ-

ментзависимую цитотоксичность в отношении

КСФ и Г-КСФ для экспериментальных

микроорганизмов; г) ГМ-КСФ является фак-

исследований является

«кондиционированная

тором хемотаксиса нейтрофилов.

среда» культивируемых легочных тканей мы-

Установлены два уровня КСФ-контроля

шей, которым вводится эндотоксин. Из 1000

популяции гранулоцитов и макрофагов.

мышиных легких можно получить только 5-12

Базальный контроль. Базальный уровень

мкг ГМ-КСФ и 2-4 мкг Г-КСФ. Некоторые

продукции и дифференциации клеток под-

КСФ клонированы (см. табл. 23), что в бу-

держивается КСФ, которые генерируются стро-

дущем обеспечит доступность больших коли-

мальными клетками костного мозга.

честв чистых КСФ.

Реакция на инфекцию. Эндотоксины и

другие продукты микроорганизмов могут сти-

мулировать образование КСФ в периферических

Эффекты КСФ

тканях, особенно при действии на моноциты.

КСФ действуют на клетки-мишени через спе-

Так,

при экспериментальном введении

цифические высокоаффинные рецепторы кле-

эндотоксина отмечается 1000-кратное увеличе-

точных мембран. Каждый КСФ обладает соб-

ние циркулирующих КСФ, особенно ГМКСФ и

ственным рецептором, а каждая клетка-ми-

Г-КСФ, а также повышение их концентрации во

шень имеет несколько типов рецепторов к

всех тканях. В эту реакцию вовлекается

КСФ. Связывание КСФ с рецепторами при 0 °С

интерлейкин-1 (см. главу 15). Эффект возникает

происходит очень быстро и практически необ-

через несколько минут после введения и до-

ратимо. При связывании одного вида рецепто-

стигает максимума через 3-6 ч. Вероятно, при

ров КСФ наблюдается отрицательная модуля-

локальном введении КСФ синтезируется мест-

ция связывания других видов рецепторов КСФ.

но. КСФ образуется в периферических тканях и

Влияние КСФ на клетки-мишени включает по

выделяется в циркуляцию, связываясь в костном

крайней мере четыре разных, но взаимосвя-

мозге и селезенке

(показано при изучении

занных эффекта.

распределения радиоактивно меченного веще-

1. Они прямо стимулируют клональную

ства), где он оказывает влияние на пролифера-

пролиферацию предшественников гранулоци-

цию гранулоцитов и макрофагов. Местно КСФ

тов и макрофагов, а также прогениторных

может усиливать функциональную активность

клеток при концентрации 10-12-10-10 М (рис.

клеток в месте инфекции.

85). Следует отметить, что все другие извест-

Упрощенная версия базального контроля

ные вещества, стимулирующие пролиферацию,

КСФ продукции лейкоцитов, а также действие

делают это непрямым способом, индуцируя

инфекции показаны на рис. 86.

синтез КСФ.

Значение КСФ при инфекции установлено

2. В исследованиях in vivo они способству-

Metcalf (1987). Ясно, что большое значение в

ют выживаемости прогениторных и зрелых

реакциях организма на инвазию микроорга-

терминальных клеток.

низмов имеют Т- и В-клетки. Но при первичной

3. Они способствуют коммитированию би-

инфекции для развития ответа лимфоцитов

потенциальных прогениторных клеток грану-

требуется от 4 до 7 дней, что недостаточно для

лоцитов и макрофагов к ограниченному пути

борьбы с высокопатогенными, быстро де-

дифференциации (либо к формированию гра-

лящимися организмами. Давно известно, что

210

Глава 20

Рис. 85. Кривые доза-эффект образования мышиных

гранулоцитомакрофагальных колоний в мягком агаре под

действием рекомбинантных ГМ-КСФ, мульти-КСФ и Г-

КСФ человека. (По Metcalf, 1987.)

в критическом, раннем и иммунологически не-

ния защитных сил организма при инфекции,

специфическом ответе участвуют нейтрофилы и

когда они подавлены. До сих пор не установ-

макрофаги. Вероятно, что система КСФ имеет

лена их роль в лечении лейкоза.

важное значение для мобилизации и активации

Практически вся экспериментальная работа

этих клеток.

по изучению роли КСФ проведена in vitro. До

Человеческий рекомбинантный Г-КСФ вы-

сих пор неясно взаимоотношение эффектов

зывает дозозависимое увеличение числа нейт-

конкретного КСФ и событий in vivo, хотя

рофилов у мышей (рис. 87). Аналогичный эф-

последовательность развития нейтрофилов дав-

фект наблюдается у обезьян; у них также отме-

но хорошо известна. Так, первые распознавае-

чается сокращение периода восстановления

мые предшественники нейтрофилов появляют-

нейтрофилов при миелодепрессии, вызванной

ся в костном мозге, где они проходят две фазы

циклофосфамидом. Человеческий рекомбинант-

развития. Первоначальная пролиферация и

ный ГМ-КСФ у обезьян увеличивает количество

дифференциация

(миелобласт- промиелоцит-

циркулирующих лейкоцитов. В обоих случаях

миелоцит-метамиелоцит) включают шесть

для получения эффектов требуется постоянная

делений и занимают около 6 дней; поздняя фаза

инфузия фактора. В предварительных ис-

постмитотического

созревания

длится

следованиях рекомбинантный ГМ-КСФ отменял

примерно 8 дней (рис. 88). Во время второй

нейтропению у больных СПИДом.

фазы клетки приобретают функциональные ха-

Гемопоэтические факторы потенциально те-

рактеристики: способность прикрепляться к

рапевтически целесообразны при необходимо-

поверхности, отвечать на хемотаксины, осуще-

сти увеличения количества лейкоцитов у боль-

ствлять фагоцитоз и т.д. Ia-антигены присут-

ных с миелосупрессией, а также для повыше-

ствуют в ранних клетках и исчезают на стадии

Лейкоцитоз

211

Рис. 86. Упрощенная схема участия гемопоэтических ростовых факторов в контроле образования

лейкоцитов.

Действие мульти-КСФ (или интерлейкина-3) на полипотентные стволовые клетки показано у мышей,

но пока не показано у человека. Другие КСФ, вероятно, образуются в низких концентрациях

покоящимися стромальными клетками

(эндотелиальными клетками и фибробластами). При

микробной инфекции эндотоксин вызывает выделение ИЛ-1 моноцитами, что приводит к

повышенному выделению ГМ-КСФ, ГКСФ и М-КСФ. Кроме того, макрофаги, стимулированные

эндотоксином, образуют Г-КСФ и М-КСФ. Лектины и, возможно, антигены также стимулируют

выделение Т-клеточных гемопоэтических факторов. Гран/моно - гранулоциты/моноциты; светлыми

стрелками обозначено превращение; темными стрелками - образование, выделение; зигзагообразными

стрелками-действие. Непрерывная линия означает базальный контрольный механизм, пунктирная-

указывает указывает на инфекцию. (По Sieff, 1987.)

промиелоцитов. Примерно 17% нейтрофилов в

ные о том, что лактоферрин, входящий в состав

костном мозге находится в пролиферирую-щем

специфических гранул, принимает участие в

отсеке, остальные же покоятся в отсеках для

этой ингибиторной активности. Лактоферрин

созревания и хранения, что позволяет под-

(более насыщенная железом молекула по срав-

держивать в течение нескольких дней поступле-

нению с аполактоферрином) обладает мощным

ние нейтрофилов в циркуляцию.

бактериостатическим

эффектом.

Один

Получены некоторые достаточно противо-

нейтрофил содержит

3-6 пкг лактоферрина;

речивые данные об избыточной продукции

этого количества вполне достаточно для зна-

нейтрофилов в костном мозге; эти клетки гиб-

чительного подавления КСФ моноцитами (105),

нут вплоть до поступления «команды» на уве-

но недостаточно для подавления продукции

личение их количества.

КСФ, стимулированной эндотоксином

(см.

Простагландины серии Е, как и некоторые

ниже).

препараты лейкоцитарных интерферонов, по-

давляют пролиферацию колониеформирую-

щих единиц. Синтез и выделение двух противо-

Распределение нейтрофилов

положно направленных типов медиаторов, а

именно КСФ и ПГЕ1 могут иметь важное

Зрелые нейтрофилы могут поступать в цирку-

значение для регуляции миелопоэза.

ляцию или храниться в костном мозге, что

Предполагается, что зрелые гранулоциты по

обеспечивает их резервный пул, составляющий

принципу обратной связи оказывают нега-

примерно 8-10 клеток (см. рис. 88). Резервный

тивное влияние на гранулопоэз. В исследова-

пул составляет приблизительно

50% клеток

ниях in vitro зрелые клетки и(или) их продукты

костного мозга. Нейтрофилы

(около

1010)

уменьшают образование КСФ у макрофагов и

ежедневно выделяются в кровоток. Подсчитано,

подавляют колониеобразование. Есть дан-

что плотный орган с такой продукцией

212

Глава 20

Рис. 87. Влияние рекомбинантного

человеческого Г-КСФ на количество

лейкоцитов в крови мышей.

Инъекции каждой дозы проводились 3 раза

в день в течение 6 дней. Б-без введения;

И-инъекция препарата (растворитель:

сыворотка - солевой раствор). (По Metcalf,

1987.)

клеток увеличивался бы на 50-100 г в день.

но связывается с гранулоцитами после стадии

В крови содержится примерно

6 х

1010

миелоцитов. Собственные клетки (меченые и

нейтрофилов, половина из которых составляет

реинфузированные) быстро распределяются в

циркулирующий гранулоцитарный пул (ЦГП), а

общем циркулирующем пуле нейтрофилов; из-

остальные- маргинированный гранулоцитарный

менение радиоактивности в крови отмечается

пул

(МГП). Нормальное содержание нейт-

после построения экспоненциальной кривой с

рофилов в крови-примерно 3500/мкл; падение

периодом полураспада 5,3 или 6,7 ч в разных

ниже уровня

500 клеток/мкл обусловливает

исследованиях. С другой стороны, 51Сг метит

выраженную чувствительность к инфекции.

все клетки крови, поэтому необходимо отделе-

Время полураспада нейтрофилов в цирку-

ние нейтрофилов либо перед инфузией, либо в

ляции определяется при измерении кинетики

образцах, полученных для измерения. В ис-

клеток, меченных диизопропилфлюорофосфа-

следованиях с использованием 51Сг отмечается

том, содержащим 32Р (ДФ 32Р), 3Н-тимиди-ном,

продолжительность полужизни, равная

16 ч.

(3НТдн) радиоактивным хромом

(51Сг) или

Оба метода включают обработку нейтрофилов

окисью 111I. ДФ 32Р достаточно селектив-

in vitro, что может быть источником ошибок.

Лейкоцитоз

213

Рис. 88. Образование и распределение

гранулоцитов.

Стрелки, направленные вверх,

указывают на усиление реакции, а

направленные вниз-на ее подавление.

В некоторых работах не исключено также оп-

изотоп вводился для мечения развивающихся

ределенное влияние протеаз серина, которые

клеток костного мозга одному из химерных

могут изменять функцию нейтрофилов. ДФ 32Р

телят-близнецов. При последовательном опре-

может инактивировать указанные ферменты,

делении внутрисосудистой выживаемости ме-

влияя на распределение меченых клеток.

ченых нейтрофилов у второго близнеца после

Исследования с использованием 3НТдн не тре-

временного установления перекрестного кро-

буют обработки нейтрофилов in vitro. При

вообращения период полураспада составил 9,2-

использовании тимидина, меченного тритием,

10,8 ч. В более недавнем исследовании (у

214

Глава 20

человека) период полураспада реинфузирован-

Какие же факторы участвуют в изменениях

ных гранулоцитов, меченных окисью П1I, со-

распределения гранулоцитов?

ставил 5,0- 1,6 ч.

Экспериментально показано, что введение

Какова же окончательная судьба нейтрофи-

адреналина вызывает лейкоцитоз, причем ко-

лов крови? Около

1010 клеток исчезает из

личество нейтрофилов возрастает на 40-80% за

организма в течение суток. Как полагают, они

счет мобилизации МГП. В этом процессе

мигрируют в ткани, не фиксируясь в каком-либо

принимают участие Р-адренорецепторы, по-

определенном органе; они не возвращаются в

скольку инфузия пропранолола перед инъекци-

циркуляцию, покинув ее однажды. На ос-

ей адреналина подавляет лейкоцитоз. Этот

новании исследования беспатогенных мышей

эффект может частично объясняться измене-

установлено, что нейтрофилы покидают кро-

ниями перфузии соответствующего сосудисто-

веносное русло под действием хемотаксинов,

го русла, поскольку in vitro показано, что

при отсутствии которых клетки гибнут в сосу-

прикрепление гранулоцитов к эндотелиальным

дистом отсеке. Согласно другому предположе-

клеткам, обработанным адреналином, проис-

нию, клетки гибнут в костном мозге. Оконча-

ходит менее легко, чем в контроле, и что

тельная судьба нейтрофилов точно пока не

данный эффект подавляется пропранололом

установлена.

(10-5 М), но не фентоламином (10-5 М). Однако

постулированный рецептор не был при этом

детально охарактеризован. Данный эффект

адреналина, вероятно, служит основой

Увеличение числа нейтрофилов

нейтрофилии при физической нагрузке и дру-

в крови- нейтрофильный лейкоцитоз,

гих состояниях, сопровождающихся повышен-

или нейтрофилия

ным выделением катехоламинов.

Главным медиатором, ответственным за

Содержание гранулоцитов в крови отражает

лейкоцитоз при инфекциях, по-видимому, яв-

состояние циркулирующего пула гранулоцитов,

ляются КСФ. Роль микроорганизма заключа-

которое определяется балансом трех факторов:

ется в следующем: эндотоксин грамотрица-

высвобождением из костного мозга, потерей в

тельных бактерий эффективно вызывает лей-

тканях и маргинацией гранулоцитов крови.

коцитоз; так, инъекция

1 мкг/кг Salmonella

Количество нейтрофилов в крови может

abatus-equi приводит к 200% увеличению цир-

удваиваться в течение нескольких секунд бла-

кулирующих нейтрофилов через 4-6 ч после

годаря мобилизации маргинированных клеток.

первоначальной преходящей нейтропении. (Де-

За счет мобилизации резервного пула костного

тальное описание структуры эндотоксина дано

мозга количество нейтрофилов может быстро

в главе 19.) Нейтрофилия обусловлена главным

возрасти в 10 раз. Мобилизация из маргини-

образом высвобождением клеток из костного

рованного пула, которая приводит к умерен-

мозга. Показано, что введение эндотоксина

ному лейкоцитозу, наблюдается при ряде со-

повышает активность КСФ в сыворотке (см.

стояний-при тяжелых физических нагрузках,

выше), что свидетельствует об их ведущей

судорогах, сильной боли, приступах рвоты.

роли в механизме увеличения продукции нейт-

Лейкоцитоз при инфекциях и воспалении

рофилов.

определяется мобилизацией МГП и высвобож-

Неясно, принимают ли участие в лейкоци-

дением из костного мозга. При продолжитель-

тозе другие медиаторы организма, хотя такая

ной инфекции дополнительно повышается об-

возможность не исключается. Комплемент

разование гранулоцитов в костном мозге, ко-

обычно активируется во время воспалительной

торое осуществляется за счет увеличения про-

реакции, а фрагмент третьего комплемента-

дукции клеток на стадии миелоцитов и более

СЗе-обладает лейкоцитиндуцирующей актив-

быстрого прохождения через постмитотиче-

ностью; он мобилизует лейкоциты из костного

ский пул. Этому предшествует лейкоцитоз в

мозга и вызывает 2- 3-кратное увеличение цир-

крови, который сопровождается увеличением

кулирующих нейтрофилов после его введения

количества нейтрофилов в областях локального

кроликам (см. главу 19).

(или фокального) воспаления. Число накап-

Лейкоцитозиндуцирующий фактор, или ак-

ливающихся локально клеток может во много

тивность, индуцирующая нейтрофилию (АИН),

раз превышать весь нормальный циркулирую-

которая оказывает действие in vivo, обнаружена

щий пул (увеличенное количество в крови от-

в сыворотке у крыс после инъекции тифоидной

ражает транзит клеток в эти места).

вакцины, а также у людей при введении

Лейкоцитоз

215

эндотоксина. АИН отличается от колониести-

у крыс, поскольку ингибиторы белкового син-

мулирующего фактора, а ее образование связа-

теза предупреждают этот эффект стероидов.

но с нейтропенией, вызываемой другими аген-

Может иметь значение и то, что один из

тами. Описан «лейкоцитарный эндогенный ме-

продуктов метаболизма арахидоната-лейкот-

диатор», образуемый воспалительными лейко-

риен В4 - является очень сильным хемотакси-

цитами, но в настоящее время его относят к

ческим агентом, а другой - простациклин - об-

интерлейкину-1 (см. главу 15). Показано, что он

ладает выраженным ингибиторным влиянием на

вызывает лейкоцитоз главным образом

адгезию нейтрофилов к сосудистому эндотелию.

вследствие высвобождения нейтрофилов кост-

Необходимо выяснить взаимоотношения всех

ного мозга. Однако в недавних исследованиях

этих факторов.

обнаружено, что этот медиатор стимулирует

Нестероидные противовоспалительные пре-

фибробласты к продуцированию ГМ-КСФ, что

параты - ацетилсалициловая кислота, фенилбу-

указывает на возможность непрямого действия.

тазон и индометацин (см. главу 25)-уменьшают

Значение этих факторов, а также детали

аккумуляцию

гранулоцитов

очагах

участия КСФ в лейкоцитозе при инфекциях

воспаления, но не оказывают существенного

окончательно не установлены.

влияния на уровень циркулирующих клеток.

Хотя роль эндогенных стероидов надпочеч-

ников в лейкоцитозе неизвестна, введение глю-

кокортикостероидов вызывает через 4- 5 ч уве-

личение количества нейтрофилов в крови, ко-

торое обусловлено не только повышенным их

высвобождением из костного мозга, но и

уменьшенным выходом из циркуляции. Это

приводит к сокращению накопления клеток в

очагах воспаления. При продолжительном

введении глюкокортикоидов число нейтрофи-

лов в крови остается высоким в основном за

счет второго фактора; продукция клеток в

костном мозге не изменяется. В механизме

влияния глюкокортикостероидов на кинетику

нейтрофилов необходимо определить вклад

пептидного медиатра, который подавляет фос-

фолипазу А2, изменяя тем самым образование

простаноидов и арахидоната (см. главы 10, и

24). Предварительные эксперименты показали,

что синтез белка необходим для проявления

влияния глюкокортикостероидов на акку-

муляцию нейтрофилов в очагах воспаления

Нервные механизмы воспаления

дыхательных путей

П.Дж. Барнес (P. J. Barnes)

Растет количество данных, свидетельствующих

нарушение функции вегетативной системы, ко-

об участии нервных механизмов в иммунофар-

торое, как полагают, может вносить свой вклад

макологических феноменах. Роль таких меха-

в патогенез заболевания. Степень участия этих

низмов представляется наиболее важной в от-

нарушений, которые, возможно, предшествуют

ношении астмы - клинического состояния осо-

патологическим характеристикам астмы и

бой значимости, патогенез которого до сих пор

бронхиальной гиперреактивности, продолжает

не вполне ясен. Однако общепризнано, что

обсуждаться.

Существуют убедительные

астма сопровождается более или менее выра-

доказательства

того,

что

воспаление

женной бронхиальной гиперреактивностью (т.е.

дыхательных путей лежит в основе бронхиаль-

тенденцией к бронхоспазму и секреции в ответ

ной реактивности, и в настоящее время немало

на различные химические или физические

усилий направлено на выяснение способности

стимулы) и что приступ астмы часто имеет

этой воспалительной реакции вызывать нару-

двухфазное

развитие

(немедленная

шения вегетативной регуляции или рецепто-

отсроченная фазы) (рис. 89, см. также главу 23).

ров. Кроме того, нервные механизмы как та-

Недавно при астме выявлена сложная вос-

ковые участвуют в воспалительном процессе

палительная реакция стенок дыхательных путей,

(рис. 90). Исследованы некоторые возможности

участие которой оказывает модулирующее

нарушения вегетативного контроля и (особенно

влияние и на которую в свою очередь оказы-

интенсивно) холинергические механизмы.

вают влияние нервные механизмы.

Совсем недавно внимание исследователей

Вегетативный нервный контроль дыхатель-

было привлечено к возможной роли неадре-

ных путей, видимо, более сложен, чем это

нергических нехолинергических механизмов

представлялось раньше. При астме выявлено

(НАНХ) в нормальном и патологическом кон-

троле функции дыхательных путей.

Рис. 89. Две фазы астмы, определяемой по изменению

форсированного объема выдоха в 1 с (ФОВ) после

ингаляции травяной пыльцы [Cockcroft- Lancet, 1983, i,

253].

Первая фаза отменяется агонистами B-адренорецепторов и

теофиллином, а вторая подавляется глюкокортикоидами и

предупреждается хромогликатом, теофиллином или

кетотифеном.

Нервные механизмы воспаления дыхательных путей

217

Нервы

дыхательных

МЕДИАТОРЫ

путей

Рис. 90. Предполагаемое взаимодействие медиаторов

воспаления и вегетативной нервной системы дыхательных

НЕЙРОТРАНСМИТТЕРЫ

путей.

Афферентные рецепторы

спастического рефлекса. Возможна и некоторая

избирательность

каждого

афферентного

Медиаторы воспаления могут стимулировать

рецептора к различным медиаторам. Так, гис-

афферентные рецепторы дыхательных путей

тамин активирует преимущественно ирритант-

или, возможно, внелегочных структур. Уста-

ные рецепторы, а брадикинин и простагланди-

новлено несколько типов афферентных рецеп-

ны Е2 и 12 селективно стимулируют окончания

торов, причем к заболеваниям дыхательных

С-волокон. Стимуляция окончаний С-волокон

путей более других имеют отношение миели-

может обусловить не только возникновение

низированные «ирритантные» рецепторы и не-

холинергического рефлекторного бронхоспаз-

миелинизированные окончания С-волокон, ко-

ма; она способна привести к бронхоконстрик-

торые локализованы в эпителии дыхательных

ции посредством активации аксональных или

путей. Они могут стимулироваться медиатора-

локальных рефлексов с выделением сенсорных

ми, что приводит к возникновению бронхо-

нейропептидов.

Рис. 91. Возможные взаимодействия медиаторов

воспаления и холинергической нервной системы

дыхательных путей.

Медиаторы могут оказывать пресинаптическое действие

на холинергические нервы, способны подавлять тормозные

симпатические эффекты или влиять на мускариновые

рецепторы гладких мышц (М). Не исключено и

постсинаптическое действие в результате активации

медиаторных рецепторов гладких мышц. Кружки -

рецепторы к медиаторам, треугольники-мускариновые

рецепторы.

СОКРАЩЕНИЕ

218

Глава 21

Рис. 92. Холинергическая иннервация

дыхательных путей.

Выделяющийся ацетилхолин активирует

мускариновые рецепторы (М) гладких мышц

и желез дыхательных путей.

Блуждающий нерв

ЭФФЕРЕНТНЫЙ

Железа

Медиаторная клетка

Холинергические механизмы

короткие постганглионарные нервные волокна,

ведущие к иннервируемым клеткам, которые в

Имеется ряд данных, свидетельствующих об

дыхательных путях представлены гладкими

усилении холинергических систем при астме;

мышцами и подслизистыми железистыми

предполагается существование нескольких ме-

клетками. Ганглии дыхательных путей челове-

ханизмов, посредством которых медиаторы

ка имеют и адренергическую иннервацию, что

могут усиливать холинергические реакции (рис.

подтверждается фактом адренергической мо-

91). Холинергические эфферентные волокна

дуляции холинергической нейропередачи. Ана-

блуждающего нерва осуществляют в основном

логично этому некоторые нейропептиды, лока-

моторную иннервацию дыхательных путей

лизующиеся в ганглиях, регулируют холинер-

человека. Холинергические нервы пере-

гический тонус. Действительно, ганглии могут

ключаются в ганглиях, расположенных в стен-

функционировать как местные интегра-тивные

ках дыхательных путей; на уровне ганглиев,

центры со сложными интегрирующими

вероятно, также возможны сложные взаимо-

функциями.

действия (рис. 92).

Как показывают гистологические исследо-

вания, тучные клетки обнаруживаются в тес-

ном контакте с ганглиями, поэтому возникает

Ганглии дыхательных путей

предположение о модуляции нейропередачи

Холинергические ганглии представляют собой

воспалительными медиаторами; однако под-

скопление 2-20 нейронов; у человека они рас-

тверждения этой гипотезы пока не получены. У

полагаются в трахее и бронхах. От них отходят

морских свинок, зараженных вирусом пара-

содержание .. 14 15 16 17 ..