содержание .. 26 27 28 29 ..

Медико-биологическая статистика - часть 28

414

ГЛАВА 12

при значительном числе возможных группировок не составит

труда выделить группы, на которых тот или иной метод лече-

ния будет наиболее эффективен. Эту плодотворную деятельность

мог бы омрачить учет множественности сравнений, например

применение поправки Бонферрони. Приведем пример. Админист-

рация по делам ветеранов провела рандомизированное исследо-

вание коронарного шунтирования*. Среди наблюдавшихся боль-

ных в целом не было выявлено статистически значимых различий

в выживаемости между оперированными и неоперированными

больными. Однако стоило разделить наблюдения на подгруппы,

как оказалось, что хирургическое вмешательство обеспечивает

более высокую выживаемость среди «больных с поражением ство-

ла левой коронарной артерии». Интерпретация подобных нахо-

док требует крайней осторожности.

Сходная картина наблюдается, когда в данных, полученных

для анализа одних факторов, обнаруживается связь между дру-

гими. Возможно, это реально существующая связь, но, возмож-

но, и злая шутка эффекта множественных сравнений, когда, по-

парно сравнивая все со всем, исследователь непременно найдет

какую-нибудь статистическую зависимость. Поэтому для про-

верки такой попутно обнаруженной связи нужно выполнить от-

дельное исследование.

К чему может привести вольная группировка данных, по-

лученных в безупречно выполненном рандомизированном ис-

следовании, было убедительно показано Ли и соавт.** Они вос-

произвели достаточно типичное исследование. Взяв истории бо-

лезни 1073 больных ишемической болезнью сердца, они случай-

ным образом разделили их на две группы. Одну группу назвали

контрольной, а другую экспериментальной (представим себе,

что попавшие в нее получали волшебный препарат «рандоми-

* М. Murphy, H. Hultgren, К. Detre, J. Thomsen, Т. Takaro. Treatment of

chronic stable angina: a preliminary report of survival data of the Ran-

domized Veterans Administration Cooperative Study. N. Engl. J. Med.,

297:621-627, 1977.

** K. Lee, F. McNeer, F. Starmer, P. Harris, R. Rosati. Clinical judgement

and statistics: lessons from a simulated randomized trial in coronary artery

disease. Circulation, 61:508-515, 1980.

КАК ПОСТРОИТЬ ИССЛЕДОВАНИЕ

415

зин»). Между группами не было обнаружено значимых разли-

чий по таким признакам, как возраст, пол, число пораженных

коронарных артерий и т. д. По одному признаку — сократимос-

ти левого желудочка — статистически значимое различие

наблюдалось. Несомненно, пытливый исследователь не преми-

нул бы связать это различие с использованием «рандомизина».

Однако, увы, по самому важному признаку — выживаемости

— различие было статистически не значимым (см. рис. 12.1А).

В этой ситуации исследователь наверняка продолжил бы по-

иск различий, разделив больных на более мелкие группы. Так и

поступил Ли. Больные были разделены (стратифицированы) по

двум признакам: числу пораженных коронарных артерий (1, 2

или 3) и сократимости левого желудочка (нормальной или сни-

женной). В результате получилось 6 подгрупп. Влияние рандо-

мизина на выживаемость изучалось в каждой из этих подгрупп.

Но этого мало. Каждая подгруппа была разделена еще на две в

зависимости от наличия или отсутствия сердечной недоста-

точности. В каждой из получившихся 12 подгрупп вновь оцени-

валась эффективность рандомизина. Упорные усилия были воз-

награждены. В одной из подгрупп (больные с поражением 3

коронарных артерий и сниженной сократимостью левого же-

лудочка) рандомизин оказался эффективен: различия выжи-

ваемости «леченых» и «нелеченых» были статистически зна-

чимыми, Р < 0,025 (рис. 12.1 Б).

Рандомизин — выдумка. Но многочисленные препараты, эф-

фективность которых была доказана совершенно таким же спо-

собом, существуют в действительности. Секрет их «эффектив-

ности» очень прост — это множественность сравнений. В ис-

следовании рандомизина бьыо построено 18 пар подгрупп и вы-

полнено 18 сравнений. Чему равна вероятность получить хотя

бы один значимый результат в 18 сравнениях, уровень значимо-

сти в каждом из которых равен 0,05? Находим: α′ = 1 - (1 - α)k =

= 1 - (1 - 0,05)18 = 1 - 0,40 = 0,60. Таким образом, истинная

вероятность ошибки I рода оказалась в 12 раз выше той, о кото-

рой доложил бы исследователь.

Как избежать несостоятельных выводов, не отказываясь от

возможности группировать данные? Для этого достаточно в

уровне значимости каждого отдельного сравнения учесть, что их

416

ГЛАВА 12

Рис. 12.1. А. Больных с ишемической болезнью сердца (1073 человека) случайным об-

разом разделили на 2 группы. Статистически значимых различий выживаемости не об-

наружено. Б. Выделив больных с поражением 3 коронарных артерий и сниженной со-

кратимостью левого желудочка, их вновь случайным образом разделили на 2 группы.

На этот раз различия выживаемости статистически значимы (Р < 0,025). Выделяя все

новые подгруппы, мы в конце концов всегда найдем различия там, где их нет.

КАК ПОСТРОИТЬ ИССЛЕДОВАНИЕ

417

более одного. Поправка Бонферрони дает уровень значимости,

равный α′/k, где α′ — выбранный уровень значимости для всего

набора из k сравнений. Это чрезмерно жесткая, заниженная оцен-

ка. Наиболее продуктивный подход состоит в применении мно-

гофакторных статистических методов*. Помимо прочего, они

позволяют обнаружить одновременное влияние более чем двух

методов лечения, что в принципе недоступно методам, изложен-

ным ранее.

КОГО МЫ ИЗУЧАЕМ

В лабораторных исследованиях, в исследованиях общественного

мнения или потребительского спроса существует достаточная

определенность, что представляет собой исследуемая совокуп-

ность. Понятно и как организовать представительную выборку

из нее. Иначе обстоит дело в клинических исследованиях. Здесь

нет ясности ни в том, какова изучаемая совокупность, ни в том,

как построить представительную выборку из нее.

Чаще всего исследования проводятся в крупных клиниках,

куда попадают далеко не все больные. При всей своей условно-

сти рис. 12.2, тем не менее, отражает реальную картину. Из 1000

больных госпитализируется лишь девять и только один попа-

дает в клинику. Ясно, что сложный путь больного по медицин-

ским учреждениям далеко не случаен — он определяется преж-

де всего тяжестью, сложностью случая или редкостью болезни.

Поэтому при всем желании больных в клиниках трудно при-

знать представительной выборкой. Это несоответствие обяза-

тельно нужно иметь в виду, решая, на какую совокупность боль-

ных могут быть (и в какой мере) распространены полученные в

исследовании результаты.

Данные, относящиеся к госпитализированным больным, и

прежде всего к больным из крупных клиник, не отражают ни об-

щий спектр болезней и их стадий, ни их взаимосвязь. Исследова-

тели вынуждены изучать взаимосвязь болезней, опираясь на дан-

* С ними вы можете познакомиться в нашей книге: S. A. Glantz,

В. К. Sliriker. Primer of Applied Regression and Analysis of Variance.

McGraw-Нill, N.Y., 1990.

418

ГЛАВА 12

− Взрослое население

− Болели хотя бы

1 раз в месяц

− Обращались к врачу

Госпитализированы

Направлены

на консультацию

1000

750

250

961

Переведен

в специализированное

медицинское учреждение

Рис. 12.2. В специализированных медицинских учреждениях оказывается лишь очень

незначительная доля больных — обычно они лечатся амбулаторно или не лечатся вооб-

ще. На рисунке показано, сколько человек на 1000 населения болеют, обращаются к

врачу и попадают в больницу в течение месяца.

ные, относящиеся к госпитализированным или амбулаторным

больным. Но разные заболевания и разные стадии одного забо-

левания требуют разных форм лечения. В результате связь забо-

леваний представляется искаженной. Человек, страдающий не-

сколькими болезнями, имеет больше шансов попасть в больницу,

чем человек с одной болезнью. Поэтому наиболее частый вид

искажения — это мнимое обнаружение связи заболеваний или

преувеличение действительно существующей связи. В задаче

5.10 мы встретились с более сложным видом искажения, когда

из-за неравной вероятности госпитализации создается впечат-

ление о более сильной связи болезни Х с болезью Z, чем с бо-

лезнью Y. Данные о связи заболеваний, полученные при изу-

чении госпитализированных больных, следует оценивать с чрез-

КАК ПОСТРОИТЬ ИССЛЕДОВАНИЕ

419

вычайной осторожностью. Эта проблема названа по имени Бер-

ксона*, первым обратившего на нее внимание.

КАК УЛУЧШИТЬ ПОЛОЖЕНИЕ

Способность применить статистический подход в медицине не

сводится к заучиванию нескольких формул и умению отыскать

табличное значение. Как и любая творческая деятельность, при-

менение статистических методов и интерпретация полученных

результатов требуют глубокого проникновения в суть дела —

понимания как возможностей и ограничений используемых

методов, так и существа решаемой клинической задачи. В гл. 1

мы говорили, что значение статистических методов возрастает

по мере ужесточения требований к обоснованию эффективнос-

ти предлагаемых методов лечения. Статистическое обоснова-

ние зачастую оказывается важнейшим фактором, определяющим

решение в пользу предлагаемого лечения.

В то же время сами медики редко занимаются статистичес-

ким обоснованием своих исследований в силу того, что их по-

знания в этой области столь же скромны, сколь и оторваны от

практики. Обычно вся статистическая сторона дела перепору-

чается консультантам, нередко действительно разбирающимся

в статистике, но имеющим довольно смутное представление о

медицинских вопросах. Единственный выход состоит в том,

чтобы медики наконец сами занялись статистическим анализом,

поскольку именно они знают цели исследования и несут за него

ответственность.

* J. Berkson. Limitations of the applications of fourfold table analysis to hospital

data. Biometrics, 2:47—53, 1946. Менее формальное обсуждение вы най-

дете в работе D. Mainland. The risk of fallacious conclusions from autopsy

data on the incidence of diseases with application to heart disease. Am. Heart.

J., 45:644—654, 1953. Пример того, сколь различны выводы, полученные

в результате наблюдения больных из конкретной клиники, всех госпита-

лизированных больных и, наконец, всех больных, приведен в коммента-

рии Мюнча (N. Engl. J. Med. 272:1134, 1965) к работе Н. Binder, A. Clement,

W. Thayer, H. Spiro. Rarity of hiatus hernia in achalasia. N. Engl. J. Med.,

272:680—682, 1965.

420

ГЛАВА 12

Увы, проблема усугубляется еще и тем, что у немалой части

исследователей сбор данных предшествует формулировке во-

проса, на который они должны бы ответить. На этом пути иссле-

дователя неизменно подстерегают малоприятные открытия. Вся-

кий раз исследователь попадает в ситуацию, когда данные собра-

ны и остается только вычислить значение Р, но тут обнаружива-

ется, что это значение существует не само по себе, а лишь в

связи с проверкой гипотезы. Но самое обескураживающее —

чтобы проверить гипотезу, ее, оказывается, нужно иметь.

Не многие исследователи обременяют себя необходимостью

еще до начала сбора данных осознать цели исследования и под-

лежащие проверке гипотезы. Например, лишь 20% протоколов,

одобренных комитетом по клиническим исследованиям одного

крупного научно-медицинского центра, содержали четко сфор-

мулированные гипотезы*.

Попытайтесь понять, что вы хотите от исследования, какой

вопрос вы хотите решить. И когда у вас будет конкретная гипоте-

за, станет понятно, каким должен быть тип предстоящего экспе-

римента и какие потребуются данные. Тогда по табл. 12.1 вы

легко определите нужный метод анализа. Придерживаясь этих

правил, вы всегда соберете данные, необходимые и достаточ-

ные для анализа.

Лишь очень немногие поступают таким образом. Поэтому

неудивительно, что, когда настает время вычислить значение Р,

исследователь обнаруживает, что собранные им данные мало свя-

заны с проверяемой гипотезой, да к тому же нарушают пред-

посылки известных ему статистических методов. Но не начинать

же все с начала. Поэтому для устранения и сглаживания стати-

стических несообразностей на этом, завершающем этапе призы-

вается специалист, который оставляет от Монблана данных не-

многое, хоть как-то пригодное для анализа, заменяет неприме-

нимые параметрические методы неприхотливыми, но менее чув-

* Подробнее об этой проблеме и той роли, которую могли бы сыграть в

ее решении комитеты по клиническим исследованиям, говорится в

работе М. Giammona, S. Glantz. Poor statistical design in research on

humans: the role of Committees on Human Research. Clin. Res., 31:571—

577, 1983.

КАК ПОСТРОИТЬ ИССЛЕДОВАНИЕ

421

ствительными непараметрическими или предлагает вместо од-

ной гипотезы перейти к нескольким, пригодным для статисти-

ческой проверки. Отчет об исследовании приобретает приемле-

мый вид. Однако само исследование не становится более осмыс-

ленным. Способ избежать этого прост и состоит в том, чтобы

задуматься о том, как анализировать данные, в начале, а не в

конце исследования.

С примерами несостоятельных работ мы неоднократно встре-

чались в этой книге. Еще чаще они встречаются в жизни. Поэто-

му серьезный врач, особенно исследователь, не должен прини-

мать за чистую монету все, что пишется в журналах.

Знакомясь с материалами очередного исследования, обрати-

те внимание, названы ли:

• подлежащая проверке гипотеза;

• использованные данные и способ их получения (включая ме-

тод рандомизации);

• совокупность, которую представляют используемые в иссле-

довании выборки;

• статистические методы, использованные для оценки гипо-

тезы.

Очень трудно найти публикацию, которая бы содержала все

это. Но чем ближе она к такому идеалу, тем вернее можно поло-

житься на приведенные в ней выводы. Напротив, очень мало до-

верия заслуживает статья, в которой использованные методы не

указаны вовсе или упоминаются некие «стандартные методы».

Возвращаясь к вопросу об этичности исследований на лю-

дях, хочется подчеркнуть, что чем менее грамотно и добросове-

стно исследование, тем менее оно этично, как по отношению к

тем больным, которые в нем участвовали, так и ко всем боль-

ным, лечение которых напрямую зависит от его результатов.

Неэтичен любой вводящий в заблуждение результат. Неэтично

подвергать людей страданиям и мучить лабораторных живот-

ных ради получения данных, на основании которых невозмож-

но сделать какой-либо вывод. Неэтично выполнять такие

исследования, опровержение которых потребует чьих-то сил,

здоровья и средств.

Конечно, тщательная проработка статистической стороны ис-

следования не освобождает исследователя от обязанности тща-

422

ГЛАВА 12

тельно продумать эксперимент с врачебной точки зрения, свес-

ти риск и страдания больных к минимуму. Больше того, она даже

не гарантирует, что в исследовании будут получены глубокие и

новаторские результаты. Иными словами, статистическая кор-

ректность — это необходимое, но еще не достаточное условие

успеха исследования.

Как же изменить исследовательскую практику к лучшему?

Прежде всего, будьте активны. Если это от вас зависит, не под-

пускайте к исследованиям людей, несведущих в статистике, как

не подпускаете тех, кто не смыслит в медицине. Встретив ста-

тистические несуразности в журнале, пишите редактору*. Не

стесняйтесь задавать вопросы своим коллегам. Не поддавайтесь

гипнозу наукообразия — докапывайтесь до сути дела. Когда вас

осыпают мудреными терминами, спросите, что в данном слу-

чае означает Р.

Но самое главное, чтобы ваши собственные исследования

были безупречны с точки зрения планирования и применения

статистических методов.

* Если редактор не утратил интерес к жизни и профессии, он обяза-

тельно среагирует. Так, в 1978 г., еще никому неизвестным меди-

ком, я написал в Circulation Research о случаях неверного использо-

вания критерия Стьюдента для множественного сравнения (об этом

см. гл. 1 и 4). Редакторы получили отзыв на мое письмо у специали-

ста, после чего пересмотрели требования редакции к изложению в

публикуемых статьях статистических методов и методов проведе-

ния эксперимента. Два года спустя редакция сообщила о «значитель-

ном улучшении применения методов проверки статистической значи-

мости публикуемых в журнале результатов». Желающих ознакоми-

ться с перепиской по этому вопросу отошлем к работам М. Rosen,

В. Hoffman. Editorial: statistics, biomedical scientists, and circulation

research. Circ. Res., 42:739, 1978 и S. Glantz. Biostatistics: how to

detect, correct, and prevent errors in the medical literature. Circulation,

61:1—7, 1980; S. Wallenstein, С. Zucker, J. Heiss. Some statistical

methods useful in circulation research. Circ. Res., 47:1—9, 1980.

Приложение А

Формулы для вычислений

ДИСПЕРСИЯ

(

∑

−

∑

−1

ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ

Расчет по групповым средним и стандартным

отклонениям

Имеется k групп; пi — численность i-й группы,

— среднее в

i-й группе, si — стандартное отклонение в i-й группе.

N = ∑ n

вну

∑

(

−1

)

= N −k.

вну

(

∑

−

меж

∑

424

ПРИЛОЖЕНИЕ А

=k−1.

меж

меж меж

вну вну

Расчет по исходным данным

пi — численность i-й группы, Хij — значение признака у j-го

больного i-й группы.







∑∑







общ

∑∑

−C







∑







−

меж

∑

вну

общ

−S

меж

Число степеней свободы и величина F вычисляются как при

расчете по групповым средним и стандартным отклонениям.

КРИТЕРИЙ СТЬЮДЕНТА

Расчет по групповым средним и стандартным отклонениям

−

2 ,

−X

где

(

−1

)

(

−1

)

−X





(

−

)

ν =n

− 2.

425

ФОРМУЛЫ ДЛЯ ВЫЧИСЛЕНИЙ

Расчет по исходным данным



(

∑

)

(

∑

)





−



−X

∑

(

−2

)





Значения t и n вычисляются как при расчете по групповым

средним и стандартным отклонениям.

ТАБЛИЦА СОПРЯЖЕННОСТИ 2×2

Имеется таблица сопряженности

A B

C D



N  AD −BC

−







(

A+B

)(

C +D

)(

A+C

)(

B+D)

где N = A + B + С + D.

ν = 1.

Критерий Мак-Нимара

Значения двух качественных признаков «есть—нет» определе-

ны у одних и тех же больных:

Признак 1

+ А

Признак 2

- С

Тогда

426

ПРИЛОЖЕНИЕ А

(

B −C

−1

B +C

ν = 1.

Точный критерий Фишера

1. Вычислить

! R

P′=

A!B!C!D!

где R1 и R2 — суммы по строкам. C1 и C2 — суммы по столбцам.

2. Найти наименьшее из чисел А, В, С и D. Допустим, это

число A.

3. Уменьшить A на единицу.

4. Пересчитать числа в остальных клетках так, чтобы суммы

по строкам и столбцам остались прежними.

5. Вычислить Р′ по приведенной формуле.

6. Повторять шаги 3—5, пока А не станет равным 0.

7. Сложить все значения Р′, которые не превышают Р′ для

исходной таблицы (включая Р′ для исходной таблицы).

Полученная сумма представляет собой значение Р для одно-

стороннего варианта точного критерия Фишера. Чтобы полу-

чить значение Р для двустороннего варианта, нужно продолжить

вычисления в следующем порядке.

8. Вернуться к исходной таблице.

9. Увеличить А на единицу.

10. Пересчитать числа в остальных клетках так, чтобы сум-

мы по строкам и столбцам остались прежними.

11. Вычислить Р′.

12. Повторять шаги 9—11, пока одно из чисел в клетках не

станет равным 0.

13. Сложить значения Р′, которые не превышают Р′ для ис-

ходной таблицы, и прибавить значение Р для одностороннего

варианта. Полученная сумма представляет собой значение Р для

двустороннего варианта точного критерия Фишера.

427

ФОРМУЛЫ ДЛЯ ВЫЧИСЛЕНИЙ

Факториалы чисел от 0 до 20

п!

120

720

5040

40320

362880

3628800

39916800

479001600

6227020800

87178291200

1307674368000

20922789888000

355687428096000

6402373705728000

121645100408832000

2432902008176640000

При n > 20 используйте формулу



n

≈



2πn,





где е = 2,71828 (основание натуральных логарифмов), π = 3,14159

(число «пи»).

428

ПРИЛОЖЕНИЕ А

КОЭФФИЦИЕНТ КОРРЕЛЯЦИИ

(

∑

Y)2

−

общ

∑





∑ ∑Y

−

рег



∑







XY −nXY

рег

∑

общ

−

(

∑

)(

∑

)

ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ ПОВТОРНЫХ ИЗМЕРЕНИЙ

k — число измерений, п — число больных. Подстрочные индек-

сы: i — номер измерения, j — номер больного, например Х

—

результат i-го измерения у j-го больного.







∑∑







B =

∑∑

ij .





∑



∑











∑



∑







Sле = С - A.

Sост = A + B - С - D.

νле = k - 1.

νост = (n - 1)(k - 1).

содержание .. 26 27 28 29 ..