Медико-биологическая статистика - часть 26

 

  Главная      Учебники - Медицина     

 

поиск по сайту            правообладателям  

 

 

 

 

 

 

 

  

 

содержание   ..  24  25  26  27   ..

 

 

Медико-биологическая статистика - часть 26

 

 

384
ГЛАВА 11
S
(t)
−zαs
< S
(t)
< S
(t)
+zαs
S(t)
S
(t)
Обычно определяют 95% доверительный интервал. Тогда
α = 1 - 0,95 = 0,05. Соответствующее значение zα = 1,960.
Дальнейшие вычисления показаны в таблице 11.3. Отложив на
графике доверительные интервалы (рис. 11.4), мы увидим
расширяющийся «рукав» — доверительную область для выжи-
ваемости. Причина расширения доверительной области понят-
на: чем меньше остается наблюдаемых, тем больше ошибка.
Как вы помните, при расчете доверительных интервалов для
долей существовало ограничение на использование нормального
распределения. Аналогичное ограничение существует и при
оценке доверительных интервалов для функции выживаемос-
ти. Дело в том, что нормальное приближение вносит сильные
искажения, когда функция выживаемости принимает значение,
близкое к граничным — к 0 или 1. В этом случае доверитель-
ный интервал должен быть несимметричен относительно р.
(См. также рис. 7.4 и соответствующее обсуждение в гл. 7.) При-
веденная выше формула, напротив, дает симметричную оцен-
ку, которая может выйти за граничные значения 1 и 0. Простей-
ший способ подправить такую оценку состоит в том, чтобы зна-
чения, большие единицы, заменить на единицу, а меньшие нуля
— на ноль. Существует и несколько более сложный способ, он
позволяет рассчитать доверительный интервал точнее. Возьмем
двойной логарифм ln[-ln
(
)
S
t
]. В отличие от
(
)
S
t
, эта величи-
на не должна лежать в пределах от 0 до 1. Затем вычислим для
нее стандартную ошибку, после чего вернемся к исходной фун-
кции
(
)
S
t
. Стандартная ошибка для логарифмической формы
выживаемости:
1
d
t
s
=
ln−ln
S(t)
2
∑
n
(
n
−
d
)
ln
S
(t)
t
t
t
Тогда 100(1 - α) процентный доверительный интервал для
S(t) определяется неравенством:
exp−zαs
exp+zαs
S
(t)
ln−ln
S(t)
<
S
(t)
<
S
(t)
ln−ln
S
(t)
Таблица 11.3. Расчет стандартной ошибки и 95% доверительного интервала кривой выживаемости
плутониан после начала пассивного курения
95% доверитель-
Наблю-
Доля пере-
ный интервал
Плутони-
далось в Умерло в живших Выживае-
Стандарт- нижняя верхняя
анин
Время момент t момент t момент t мость
ная ошибка граница граница
d
d
t
t
f
t
=
1−
s
t
nt
dt
S
(t)
S(t)
n
n
t
(
n
t
−d
t
)
t
К
2
10
1
0,900
0,900
0,011
0,095
0,716
1,000*
З
8
9
1
0,899
0,800
0,014
0,126
0,533
1,000*
А и В
7
8
2
0,750
0,600
0,042
0,155
0,296
0,904
И
7+
-
-
Е
8
5
1
0,800
0,480
0,050
0,164
0,159
0,801
Ж
9
4
1
0,750
0,360
0,083
0,161
0,044
0,676
Д
11+
-
-
Б
12
2
1
0,500
0,180
0,500
0,151
0,000*
0,475
Г
12+
-
-
* Вычисленные значения были больше 1 либо меньше 0.
386
ГЛАВА 11
СРАВНЕНИЕ ДВУХ КРИВЫХ ВЫЖИВАЕМОСТИ
В клинических исследованиях часто возникает необходимость
сравнить выживаемость разных групп больных. Посмотрим, как
это делается в случае двух групп*. Нулевая гипотеза состоит в
том, что в обеих группах выживаемость одинакова. Если бы не
было выбывания и все больные наблюдались равное время, нам
бы подошел анализ таблиц сопряженности (см. гл. 5). Если бы
все больные наблюдались вплоть до смерти, можно было бы
сравнить выживаемость в обеих группах с помощью изложен-
ных в гл. 10 непараметрических методов, например рангового
критерия Манна—Уитни или метода Крускала—Уоллиса. В ре-
альной жизни подобные ситуации редки, и, как мы уже говори-
ли, выбывание практически неизбежно. Для сравнения кривых
выживаемости нужны специальные методы. Первым мы рас-
смотрим так называемый логранговый критерий.
Он основан на следующих трех допущениях.
• Две сравниваемые выборки независимы и случайны.
• Выбывание в обеих выборках одинаково.
• Функции выживаемости связаны соотношением: S2(t) = [S1(t)]Ψ.
Величина Ψ («пси») называется отношением смертности. Ес-
ли Ψ = 1, то кривые выживаемости совпадают. Если Ψ < 1, люди
во 2-й выборке умирают позже, чем в 1-й. И наоборот, если Ψ > 1,
позже умирают в 1-й выборке.
Трансплантация костного мозга при остром
лимфобластном лейкозе взрослых
При остром лимфобластном лейкозе мутация предшественника
лимфоцитов приводит к появлению клона лейкозных клеток,
способных неограниченно делиться. В отличие от обычных лим-
фоцитов, лейкозные клетки функционально неактивны и не об-
ладают защитными свойствами. Размножаясь в костном мозге,
они подавляют нормальное кроветворение, в результате развива-
* Существуют методы сравнения и нескольких групп. Останавливаться на
них мы не будем: они основаны на тех же принципах, но требуют громоз-
дких вычислений.
АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ
387
ются иммунодефицит, анемия и тромбоцитопения. Без лечения
острый лимфобластный лейкоз низбежно приводит к смерти.
Задача лечения — полностью уничтожить лейкозные клет-
ки. Этого можно достичь с помощью облучения и химиотера-
пии. Однако при этом уничтожаются и нормальные кроветвор-
ные клетки. Чтобы компенсировать это побочное действие ле-
чения, используют трансплантацию костного мозга. Для
трансплантации лучше всего подходит костный мозг близкого
родственника (аллотрансплантация). К сожалению, не всегда
есть у кого его взять. Поэтому применяется и другой способ,
так называемая аутотрансплантация, когда костный мозг бе-
рут у самого больного. Из полученного костного мозга специ-
альный методами удаляют лейкозные клетки и, по завершении
курса лучевой и химиотерапии, его вновь вводят больному. Н.
Вей с соавт. сравнили выживаемость после ауто- и аллотрансп-
лантации*.
В исследование включали больных старше 15 лет с подтвер-
жденным диагнозом острого лимфобластного лейкоза после до-
стижения первой полной ремиссии. Больным, у которых не бы-
ло подходящих родственников, проводили аутотрансплантацию
(1-я группа), остальным — аллотрансплантацию (2-я группа).
Исследование продолжалось 11 лет.
Полученные данные представлены в табл. 11.4. Как и ранее,
выбывшие помечены знаком «+». В табл. 11.5 приведен расчет
выживаемости для каждой из групп. Соответствующие кривые
показаны на рис. 11.5. Выживаемость в 1-й группе хуже, чем во
2-й. Вопрос состоит в том, какова вероятность получить подоб-
ное различие выживаемости случайно.
Перейдем к построению логрангового критерия. Ход вычис-
лений показан в табл. 11.6 (выбывших в таблице нет, показаны
* N. Vey, D. Blaise, A. Stoppa et al. Bone marrow transplantation in 63 adult
patients with acute lymphoblastic leukemia in first complete remission. Bone
Marrow Transplantation, 14:383—388, 1994. В этом исследовании выборки
не были случайными: в группу аутотрансплантации попадали больные, у
которых не нашлось близких родственников. Авторы указывают, однако,
что по основным прогностическим признакам группы были сходны. Это
лучшее, что можно сделать, когда рандомизация невозможна. Дальней-
шее обсуждение этой темы вы найдете в гл. 12.
388
ГЛАВА 11
Таблица 11.4. Продолжительность жизни после транспланта-
ции костного мозга
Ауготрансплантация
Аллотрансплантация
(1-я группа, n = 33)
(2-я группа, п = 21)
Месяцы
Число смертей Месяцы после Число смертей
после пересадки или выбытии
пересадки
или выбытии
1
3
1
1
2
2
2
1
3
1
3
1
4
1
4
1
5
1
6
1
6
1
7
1
7
1
12
1
8
2
15+
1
10
1
20+
1
12
2
21+
1
14
1
24
1
17
1
30+
1
20+
1
60+
1
27
2
85+
2
28
1
86+
1
30
2
87+
1
36
1
90+
1
38+
1
100+
1
40+
1
119+
1
45+
1
132+
1
50
3
63+
1
132+
2
только моменты наступления смерти). Как видим, спустя месяц
после трансплантации в 1-й группе умерли 3 из 33 больных, во
второй — 1 из 21 больного. Каким бы было число умерших при
условии справедливости нулевой гипотезы? Рассчитаем ожидае-
мые числа умерших, подобно тому, как мы это делали в гл. 5.
В первый месяц в обеих группах умерло 3 +1 = 4 из 33 + 21 = 54
больных. Таким образом, смертность в обеих группах составила
4/54 = 0,074 = 7,4%. Если бы, согласно нулевой гипотезе, меж-
АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ
389
Рис. 11.5. Выживаемость при остром лимфобластном лейкозе взрослых после транс-
плантации костного мозга. Костный мозг брали у брата или сестры, совместимых по
HLA (аллотрансплантация), либо у самого больного (аутотрано-плантация). Данные
приведены в табл. 11.4, ход вычислений — в табл. 11.5.
групповых различий не было, то в первой группе умерло бы
33 × 0,074 = 2,442 человека. Это число довольно близко к 3 — на-
блюдаемому числу умерших. Если нулевая гипотеза справедлива,
ожидаемые и наблюдаемые числа и дальше будут близки.
Найдем таким же способом ожидаемое число умерших в 1-й
группе в каждый из месяцев, когда кто-нибудь умирал хотя бы в
одной группе.
n
d
1t
обt
E
=
,
1t
n
обt
где Е1t — ожидаемое число умерших в первой группе в момент
времени t; n1t — число наблюдавшихся в 1-й группе к этому мо-
менту, dоб t — общее число смертей в этот момент в обеих груп-
пах, nоб t — общее число наблюдавшихся к этому моменту.
Пока что не совсем понятно, как мы учитываем выбывших
— ведь в формуле и в табл. 11.6 их число не фигурирует. Вы-
бывшие учитываются косвенно — влияя на число наблюдав-
шихся. Например, во 2-й группе на сроке 17 мес никто не умер,
однако число наблюдавшихся уменьшилось с 13 до 11 человек.
390
ГЛАВА 11
Таблица 11.5. Вычисление выживаемости по данным из
табл. 11.4
Аутотрансплантация
Умерли
Наблюдались
Доля пере-
(выбыли) в
к началу
живших
Выжи-
Месяц
месяц t
месяца t
месяц t
ваемость
d
t
t
dt
nt
f
=
1−
S
(t)
t
n
t
1
3
33
0,909
0,909
2
2
30
0,933
0,848
3
1
28
0,964
0,818
4
1
27
0,963
0,788
5
1
26
0,962
0,757
6
1
25
0,960
0,727
7
1
24
0,958
0,697
8
2
23
0,913
0,636
10
1
21
0,952
0,606
12
2
20
0,900
0,545
14
1
18
0,944
0,515
17
1
17
0,941
0,485
20+
1
16
27
2
15
0,867
0,420
28
1
13
0,923
0,388
30
2
12
0,833
0,323
36
1
10
0,900
0,291
38+
1
9
40+
1
8
45+
1
7
50
3
6
0,500
0,145
63+
1
3
132+
2
2
Это произошло потому, что 3 больных на этом сроке выбыли из-
под наблюдения.
Просуммируем разности наблюдаемого и ожидаемого числа
умерших:
U
=
(
d
−E
)
L
∑
1t
1t
АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ
391
Таблица 11.5. Окончание
Аллотрансплантация
Умерли
Наблюдались
Доля пере-
(выбыли) в
к началу
живших
Выжи-
Месяц
месяц t
месяца t
месяц t
ваемость
d
t
t
dt
f
=
1−
S
(t)
nt
t
n
t
1
1
21
0,952
0,952
2
1
20
0,950
0,905
3
1
19
0,947
0,857
4
1
18
0,944
0,810
6
1
17
0,941
0,762
7
1
16
0,938
0,714
12
1
15
0,933
0,667
15+
1
14
20+
1
13
21+
1
12
24
1
11
0,909
0,606
30+
1
10
60+
1
9
85+
2
8
86+
1
6
87+
1
5
90+
1
4
100+
1
3
119+
1
2
132+
1
1
Сумма берется по всем моментам t, когда хотя бы одна смерть
наступала в любой из двух групп. Как видно из табл. 11.6, в
нашем примере UL = 6,572. Если UL достаточно велико, гипоте-
зу об отсутствии различий выживаемости следует отклонить.
UL приближенно подчиняется нормальному распределению
со стандартным отклонением
n
1t
n
2t
d
обt
(
n
обt
−
d
обt
)
s
=
,
U
L
∑
2
n
(
n
−1
)
обt
обt
Таблица 11.6. Вычисление логрангового критерия по данным из табл. 11.4
Аутотрансплантация Аллотрансплантация Объединенная
(1-я группа)
(2-я группа)
группа
Ожидае-
Наблюда-
Наблюда-
Наблю-
мое число
лись к
лись к
дались к
смертей
Умерли в началу
Умерли в
началу
Умерли в началу
в 1-й
Слагаемое Слагаемое
2
Месяц
месяц t
месяца t
месяц t
месяца t
месяц t
месяца t
группе
для UL
для
s
U
L
dоб t =
nоб t =
E1t =
d
об
t
t
d1t
n1t
d2t
n2t
= d1t + d2t
= n1t + n2t
=
n
d1t - E1t
см. текст
1t
n
об
t
1
3
33
1
21
4
54
2,444
0,556
0,897
2
2
30
1
20
3
50
1,800
0,200
0,691
3
1
28
1
19
2
47
1,191
-1,191
0,471
4
1
27
1
18
2
45
1,200
-0,200
0,469
5
1
26
0
17
1
43
0,605
0,395
0,239
6
1
25
1
17
2
42
1,190
-0,190
0,470
7
1
24
1
16
2
40
1,200
-0,200
0,468
8
2
23
0
15
2
38
1,211
0,789
0,465
10
1
21
0
15
1
36
0,583
0,417
0,243
12
2
20
1
15
3
35
1,714
0,286
0,691
14
1
18
0
14
1
32
0,563
0,438
0,246
АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ
393
394
ГЛАВА 11
где, как и раньше, сумма берется по всем моментам t, когда на-
блюдалась хотя бы одна смерть*. В последнем столбце табл. 11.6
2
приведены слагаемые
s
. Их сумма составляет 7,884, таким об-
U
L
разом,
s
=
7, 883
=
2, 808.
U
L
Разделив значение UL на его стандартную ошибку (то есть
стандартное отклонение выборочного распределения), получим
U
6,572
L
z
=
=
=
2,341
s
2,808
U
L
Распределение z приблизительно нормально, поэтому срав-
ним эту величину с критическим значением для стандартного
нормального распределения (см. последнюю строку табл. 4.1)**.
Критическое значение для уровня значимости 2% в случае нор-
мального распределения равно 2,326, то есть меньше полученно-
го нами. Поэтому мы отклоняем нулевую гипотезу об отсутствии
различий в выживаемости.
В заключение заметим, что совершенно неважно, для какой
именно из групп вычисляется UL. Для 2-й группы UL равна по
абсолютной величине UL для 1-й, но имеет противоположный
знак.
Поправка Йейтса для логрангового критерия
Мы уже сталкивались с ситуацией, когда дискретное распреде-
ление приближенно описывается нормальным, которое по сути
своей непрерывно. Практически это приводит к излишней «мяг-
кости» критерия: мы несколько чаще, чем следовало бы, отвер-
гаем нулевую гипотезу. Чтобы компенсировать влияние дис-
кретности, применяют поправку Йейтса. В случае логрангово-
го критерия это делается таким образом:
* Вывод этой формулы приведен в книге D. Collett. Modelling survival data
in medical research. Chapman & Hall, London, 1994, pp. 40—42.
2
2
** Иногда вместо
U
s вычисляют
U
s
Эта величина имеет рас-
L U
L
L U
L
пределение χ2 с одной степенью свободы. Оба варианта критерия приво-
дят к одному результату. Точно так же к обоим вариантам в равной мере
применима поправка Йейтса, о чем ниже.
АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ
395
1
U
−
L
2
z
=
s
U
L
Для примера, который мы рассматриваем:
6,572
−
,5
z
=
=
2,162
2,808
В результате применения поправки Йейтса величина z умень-
шилась с 2,342 до 2,162, однако она по-прежнему больше 1,960
— критического значения для уровня значимости 0,05. В дан-
ном случае поправка Йейтса не изменила общий вывод — раз-
личия выживаемости статистически значимы.
КРИТЕРИЙ ГЕХАНА
Существует другой метод сравнения выживаемости. Он назы-
вается критерием Гехана и представляет собой обобщение кри-
терия Уилкоксона. Он не требует постоянства отношения смер-
тности, но на его результаты слишком сильно влияет число ран-
них смертей.
Критерий Гехана вычисляют так. Каждого больного из 1-й
группы сравнивают с каждым больным из 2-й группы. Резуль-
тат сравнения оценивают как +1, если больной из 1-й группы
наверняка прожил дольше, -1, если он наверняка прожил мень-
ше, и 0, если невозможно наверняка сказать, кто из них прожил
дольше. Последнее возможно в трех случаях: если оба выбыли,
если один выбыл до того, как другой умер, и если время наблю-
дения одинаково.
Результаты сравнения для каждого больного суммируют; эту
сумму мы обозначим h. В свою очередь сумма всех h дает вели-
чину UW, стандартная ошибка которой определяется по формуле:
2
n
n
h
1
2
∑
s
U
=
W
(
n
+
n
)(
n
+
n
−1
)
1
2
1
2
И наконец, вычисляют
396
ГЛАВА 11
U
W
z
=
s
U
W
Полученное значение нужно сравнить с критическим зна-
чением стандартного нормального распределения (см. послед-
нюю строку табл. 4.1).
Поправка Йейтса применяется к критерию Гехана точно так
же, как к логранговому критерию.
Какой критерий предпочесть? Логранговый критерий пред-
почтительнее критерия Гехана, если справедливо предположе-
ние о постоянном отношении смертности: S2(t) = [S1(t)]Ψ. Уста-
новить, выполняется ли это условие, можно, нарисовав графики
ln[-lnS
(t)] и ln[-lnS
(t)]
— они должны быть параллельны. Во
1
2
всяком случае, кривые выживаемости не должны пересекаться.
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ И ОБЪЕМ ВЫБОРКИ
Как вы помните, чувствительность любого критерия зависит от
трех величин — величины различия, которую он должен уловить,
уровня значимости и численности групп. И наоборот, численность
групп, необходимая для того, чтобы уловить различия, не мень-
шие некоторой величины, определяется уровнем значимости и
необходимой чувствительностью. Логранговый критерий не яв-
ляется исключением. Чем меньшее различие выживаемости нуж-
но выявить, тем большим должно быть число наблюдений.
Для простоты ограничимся случаем равной численности
групп*. Заметим, что, как и всегда, при заданном числе обследо-
ванных именно равная численность групп обеспечивает макси-
мальную чувствительность.
Прежде всего следует оценить необходимое число исходов
(смертей, рецидивов и т. д.). Имеем
2
2
1+Ψ
d
=
(
z
α
+
z
1−β
)
,
1−Ψ
* Вывод формул можно найти в работе L. S. Freedman. Tables of number
of patients required in clinical trials using the log-rank test. Statist. Med.,
1:121-129, 1982.
АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ
397
где Ψ — отношение смертности, а zα и z1-β — соответствующие
α и 1 - β значения стандарного нормального распределения (их
можно найти в последней строке табл. 4.1). Как определить Ψ?
Поскольку при всех t соблюдается равенство S2(t) = [S1(t)]Ψ, этот
параметр можно оценить как
ln
S
(
∞
)
2
Ψ =
,
ln
S
(
∞
)
1
где S1(∞) и S2(∞) — выживаемость в 1-й и 2-й группах к концу
наблюдения. Теперь мы можем найти п — численность каждой
из групп:
d
n
=
2
−
S
(
∞
)
−
S
(
∞
)
1
2
Таким образом, по ожидаемым долям доживших до заверше-
ния эксперимента мы можем найти объем п каждой из выборок.
Рассмотрим пример. Пусть мы предполагаем, что выживае-
мость должна повыситься с 30 до 60% или более. Эти различия
мы хотим выявить с вероятностью 80% (то есть чувствительность
1 - β = 0,8). Уровень значимости α = 0,05. По табл. 4.1 находим
zα = z0,05 = 1,960 и z1-β = z0,80 = 0,840.
Оценив
ln
S
(
∞
)
ln
, 6
−0,511
2
Ψ =
=
=
=
0,425,
ln
S
(
∞
)
ln
, 3
−1,203
1
подставим значения в формулу для числа исходов
2
2
2
1+Ψ
2
1+0,425
d
=
(
z
+
z1−
)
=
(1,960 +
0,840)
=
,48,1
α
β
1−Ψ
1−0,425
и рассчитаем численность каждой группы:
d
48,1
n
=
=
=
4 ,7
2
−
S
(
∞
)
−
S
(
∞
)
2
−
, 3
−
, 6
1
2
Итак, в каждую из групп должно входить по 44 человека.
398
ГЛАВА 11
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
К анализу выживаемости неприменимы обычные способы оцен-
ки различий, такие, как сравнение долей и средних величин.
Необходимы методы, учитывающие выбывание, которое неиз-
бежно имеет место в исследованиях такого рода. Мы рас-
смотрели простейшие методы сравнения выживаемости, а имен-
но сравнение выживаемости в двух группах. Соответствующие
методы для произвольного числа групп основаны примерно на
тех же принципах. Как логранговый критерий, так и критерий
Гехана относятся к непараметрическим — они не исходят из
предположения об определенной форме кривой выживаемости.
Существуют и параметрические методы анализа выживаемос-
ти.
Значение анализа выживаемости чрезвычайно велико. В гл.
4 мы говорили о показателях процесса и показателях результа-
та. Если, например, препарат снижает уровень холестерина, то
это еще не значит, что он позволяет продлить жизнь больного
или отдалить появление стенокардии, — речь, следовательно,
идет о показателе процесса. Напротив, если доказано, что пре-
парат продлевает жизнь, то речь идет о показателе результата,
имеющем несомненную клиническую значимость.
Сегодня, когда требования к доказательствам эффективно-
сти лечения ужесточаются, изучение выживаемости (и вообще
течения заболеваний) приобретает все большее значение. Ис-
следования такого рода, в отличие от простой регистрации пока-
зателей процесса, столь же трудны, сколь и необходимы. В сле-
дующей главе мы подробнее обсудим разные типы исследова-
ний и их роль в медицине.
ЗАДАЧИ
11.1. Амбулаторное лечение пожилых людей дешевле стацио-
нарного. Однако позволяет ли амбулаторное наблюдение доста-
точно надежно выявлять тех, кто нуждается в госпитализации?
Для оценки общего состояния пожилого человека предложена
так называемая шкала повседневной работы по дому (IADL,
Instrumental Activities of Daily Living). Один из разделов иссле-

 

 

 

 

 

 

 

содержание   ..  24  25  26  27   ..