содержание .. 23 24 25 26 ..

Медико-биологическая статистика - часть 25

НЕПАРАМЕТРИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ

369

et al. Atrial natriuretic factor: reduced cardiac content in cirrhotic

rats with ascites. Am. J. Physiol., 250:F749—F752, 1986) исследо-

вали его роль в задержке натрия и воды при циррозе печени.

Крысам вводили экстракт предсердия: одной группе — экст-

ракт, полученный от здоровых крыс, другой — от крыс с цирро-

зом печени. Регистрировали изменение выделения натрия с мо-

чой (в процентах от исходного). Результаты представлены в таб-

лице. Какой вывод можно сделать по результатам опыта?

Экстракт от здоровых крыс Экстракт от крыс с циррозом

760

1000

1370

1680

210

1970

210

2420

320

3260

500

5000

610

5400

760

7370

760

890

1870

1950

10.7. Введя изотоп внутривенно и наблюдая за его распростра-

нением с помощью гамма-камеры, можно определить кровена-

полнение различных органов, в том числе легких. Р. Окада и со-

авт. (R. Okada et al. Radionuclide-determined change in pulmonary

blood volume with exercise: improved sensitivity ofmultigated blood-

pool scanning in detecting coronary-artery disease. N. Engl. J. Med.,

301:569—576, 1979) решили использовать этот метод для локали-

зации поражения коронарных артерий при ишемической болез-

ни сердца. Правая коронарная артерия снабжает кровью главным

образом правый желудочек, левая — главным образом левый. Ле-

вый желудочек перекачивает кровь, которая поступает в него из

легких, по всему телу. При поражении левой коронарной артерии

кровоснабжение левого желудочка ухудшается. В покое, когда

370

ГЛАВА 10

объем перекачиваемой крови невелик, это никак не проявляет-

ся, однако при физической нагрузке это приводит к накопле-

нию крови в легких. При поражении правой коронарной арте-

рии этого не происходит. Примерно так рассуждали авторы,

приступая к работе. Было обследовано 33 человека: 9 здоровых

(1-я группа) и 24 больных ишемической болезнью сердца, из

них 5 с поражением только правой коронарной артерии (2-я груп-

па) и 19 с поражением обеих коронарных артерий или только

левой (3-я группа). Рассчитывали отношение кровенаполнения

легких при физической нагрузке к кровенаполнению в покое:

по мысли авторов, в 3-й группе этот показатель должен быть

выше, чем в первых двух. Результаты представлены в таблице.

Группа

0,83

0,86

0,98

0,89

0,92

1,02

0,91

1,00

1,03

0,93

1,02

1,04

0,94

1,20

1,05

0,97

1,06

0,97

1,07

0,98

1,22

1,02

1,07

1,23

1,13

1,08

1,32

1,10

1,15

1,37

1,18

1,12

1,58

Различаются ли группы межцу собой? Если да, то как имен-

но и достаточно ли велико различие, чтобы исследуемый показа-

НЕПАРАМЕТРИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ

371

тель можно было использовать для определения пораженной ко-

ронарной артерии?

10.8. Грезя о славе, автор этих строк предложил новый метод

оценки эффективности лечения. Преимущество метода — его

простота. Он состоит в следующем. Если у больного интересую-

щий нас показатель увеличивается, ставится оценка +1, если

уменьшается — 0 (допустим, случай неизменности показателя

исключен). Сумма оценок по всем больным и есть значение кри-

терия G. Вот пример расчета.

Значение показателя

до

после

Изменение

Больной лечения

лечения показателя

Оценка

100

110

+10

120

100

-20

111

123

+12

Значение критерия G = 1 + 1 + 0 + 1 = 3. Является ли G полно-

ценным критерием? Постройте распределение G и найдите кри-

тическое значение для случаев, когда число больных равно 4 и 6.

Глава 11

Анализ выживаемости

До сих пор мы имели дело только с полными данными: мы зна-

ли исход лечения у каждого больного. В гл. 5 мы разобрали ра-

боту, целью которой было определить влияние аспирина на риск

тромбоза шунта у больных на гемодиализе. Мы подсчитали

число больных с тромбозом и без тромбоза в группах аспирина

и плацебо и свели результаты в таблицу сопряженности (см. табл.

5.1). Затем мы построили вторую таблицу сопряженности, со-

державшую ожидаемые числа, которые наблюдались бы, если

бы в группах аспирина и плацебо частота тромбозов была оди-

наковой. По двум этим таблицам мы вычислили величину χ2.

Полученное значение оказалось достаточно большим, чтобы

отклонить гипотезу об отсутствии межгрупповых различий. В

этом исследовании срок наблюдения всех больных был одина-

ковым и никто из них не выбыл из-под наблюдения до заверше-

ния исследования. То же самое можно сказать об исследовании

галотановой и морфиновой анестезии, с которым мы впервые

встретились в гл. 2. Тогда, говоря о трудностях, связанных с

проспективными исследованиями, мы упомянули о проблеме

АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ

373

выбывания*, но в рассмотренных примерах мы с ней не сталки-

вались. Однако ситуация, когда исследование должно быть за-

вершено до наступления исхода у всех больных, для проспек-

тивных исследований, в частности клинических испытаний,

скорее правило, чем исключение. Понятно, что на этот случай

нужны специальные статистические методы.

Наиболее типичный пример исследования такого рода — это

изучение выживаемости, когда больных наблюдают от начала

болезни до смерти. Обычно больных включают в исследование

на всем его протяжении, поэтому оно всегда заканчивается до

смерти последнего больного. Истинная продолжительность бо-

лезни выживших к концу исследования остается неизвестной.

Кроме того, исследователь может потерять больного из виду до

завершения исследования, если тот, к примеру, переехал в дру-

гой город. Наконец, больной может умереть по причине, не свя-

занной с изучаемым заболеванием, например погибнуть вавто-

катастрофе. Во всех этих случаях длительность заболевания

остается неизвестной, мы знаем только, что она превышает не-

который срок.

Сейчас мы займемся именно изучением выживаемости, од-

нако будем иметь в виду, что те методы, которые мы освоим,

пригодны и для других исследований, в том числе для контроли-

руемых испытаний.

ПАССИВНОЕ КУРЕНИЕ НА ПЛУТОНЕ

Табачные дельцы, теснимые все дальше от Земли борцами за здо-

ровый образ жизни, окопались на Плутоне. Они решили превра-

тить эту девственную планету в оплот табакокурения. Многое

наивные плутониане поддались навязчивой рекламе и закурили.

Но это еще полбеды. Как известно, на Плутоне очень холодно,

* Здесь мы не говорим о пропусках в данных, причины которых — ошибка

измерения, разбитая пробирка с пробой, потерянный анализ и т. п. К дан-

ным, содержащим пропуски, применяются обычные статистические ме-

тоды с внесением необходимых вычислительных поправок. Подробнее об

анализе данных с пропусками можно прочесть в книге S. Glantz, В. Slinker.

Primer of applied regression and analysis of variance. McGraw-Hill, N.Y., 1990.

374

ГЛАВА 11

поэтому его обитатели редко покидают свои домики. Чрезвы-

чайно деликатные по природе, плутониане не могут выставить

курильщика на улицу и вынуждены дышать табачным дымом,

который производит их несознательный соотечественник.

Плутониане вообще живут недолго, что же будет теперь, ко-

гда Плутон охватила эпидемия пассивного курения! Первое, что

мы должны сделать в этой ситуации, — это оценить продолжи-

тельность жизни плутонианина после начала пассивного куре-

ния.

Вот как проводилось исследование. Мы попросили всех плу-

тониан сообщать нам, как только в их домике появится актив-

ный курильщик. Выявленных таким образом пассивных куриль-

щиков включали в группу наблюдения и дожидались (увы!) их

смерти. Исследование длилось 15 плутонианских часов; за это

время пассивными курильщиками стали 10 плутониан. Первы-

ми сообщили о начале пассивного курения А и Б. Остальные

участники вошли в группу наблюдения уже после начала ис-

следования (что типично для исследований выживаемости); их

звали В, Г, Д, Е, Ж, 3, И и К. Периоды наблюдения за каждым из

них показаны на рис 11.1А в виде горизонтальных отрезков. Из

десяти участников к концу исследования умерли семь — А, Б,

В, Е, Ж, 3 и К; в живых остались двое — Г и И. Еще одного

участника, Д, местное начальство на 14-м часу исследования

послало в командировку на Нептун; что с ним было дальше,

нам неизвестно.

Таким образом, продолжительность жизни после начала пас-

сивного курения нам известна в 7 случаях. В 3 случаях нам из-

вестно только, что наблюдаемые прожили не меньше такого-то

срока*. Неважно, почему они не прослежены до конца жизни —

* В исследованиях выживаемости неполные данные называют также цен-

зурированными. Данные о трех выбывших плутонианах цензурированы

справа — известен момент начала наблюдения, но неизвестно, когда на-

блюдаемый умер. Если бы в исследовании участвовали плутониане, на-

чавшие курить до его начала, то мы могли бы получить также данные,

цензурированные слева, а также цензурированные с обеих сторон. Эта

виды цензурирования и соответствующие методы анализа можно найти в

D. Collett. Modelling survival in medical research. Chapman and Hall, London,

1994 и Е. Т. Lee. Statistical methods for survival data analysis. Wiley, 2nd ed..

New York, 1992.

АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ

375

Рис. 11.1. Продолжительность жизни плутониан после начала пассивного ку-

рения. А. Ход исследования показан в обычной шкале времени. Жизнь плуто-

нианина после начала пассивного курения представлена горизонтальным от-

резком. Левый конец отрезка—это начало наблюдения. На правом конце от-

резка — черный или белый кружок. Черный кружок означает, что плутонианин

умер и, таким образом, продолжительность его жизни нам известна. Белый

кружок означает, что исследование закончилось до его смерти либо он куда-то

уехал — словом, выбыл из-под наблюдения. Относительно выбывших нам из-

вестно только, что они прожили не меньше определенного срока. Б. Ход ис-

следования показан так, как будто все плутониане начали наблюдаться одно-

временно. Теперь на шкале времени не астрономические часы, а часы наблю-

дения. Такое представление данных облегчит нам дальнейшие расчеты.

376

ГЛАВА 11

прекратилось ли исследование, уехали они куда-то, — всех их

мы будем называть выбывшими.

На рис. 11.1 Б изображены те же данные, что и на рис. 11.1А.

Теперь отрезки, соответствующие периоду наблюдения за каж-

дым плутонианином, расположены так, как если бы все наблю-

дения были начаты в один момент. Это представление данных

более удобно. Теперь сразу видно, кто сколько прожил после

начала пассивного курения. Кружок на правом конце каждого

из отрезков показывает, умер плутонианин за время наблюде-

ния (кружок закрашен) или выбыл (кружок не закрашен).

Если бы продолжительность наблюдения была одинаковой, мы

могли бы рассчитать долю выживших и применить методы, опи-

санные в гл. 5. Однако поскольку участники входили в группу

наблюдения на разных сроках исследования, это условие не вы-

полняется. Если бы все наблюдаемые умерли, то можно было бы

применить методы, изложенные в гл. 2 или 10. Однако и этого не

произошло, как это обычно и бывает в исследованиях такого рода.

Для анализа выживаемости нужны новые методы. Прежде чем с

ними познакомиться, сформулируем требования, которым долж-

ны удовлетворять все исследования выживаемости.

• Для всех наблюдаемых известно время начала наблюдения.

• Для всех наблюдаемых известно время окончания наблюде-

ния, а также — умер он или выбыл.

• Выбор наблюдаемых произведен случайно.

Для начала мы научимся строить кривую выживаемости, а

затем перейдем к оценке статистической значимости различий

кривых выживаемости.

КРИВАЯ ВЫЖИВАЕМОСТИ

Кривая выживаемости задает вероятность пережить любой из

моментов времени после некоторого начального события. Эту

вероятность обычно называют просто выживаемостью. В при-

мере, который мы сейчас разбираем, кривая выживаемости при-

меняется для изучения продолжительности жизни. Однако кри-

выми такого рода можно описать продолжительность самых раз-

нообразных процессов. Тогда в качестве исхода будет выступать

АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ

377

Рис. 11.2. Типичная кривая выживаемости. В начале значение функции выживаемости

S(t), естественно, равно 1. В дальнейшем оно уменьшается, постепенно приближаясь к

нулю. Время, за которое значение функции выживаемости достигает значения 0,5, на-

зывается медианой выживаемости.

не смерть, а другое интересующее нас событие, не всегда неже-

лательное. Например, можно изучать срок лечения какого-либо

заболевания (исход — ремиссия), длительность лечения беспло-

дия или эффективность контрацепции (исход в обоих случаях

— наступление беременности), долговечность протеза (исход-

поломка).

Для начала, как всегда, рассмотрим кривую выживаемости

для совокупности. Такая кривая получилась бы, если бы мы про-

следили судьбу всех плутониан от рождения до смерти. Выжи-

ваемость к моменту времени t обозначим S(t), Дадим определе-

ние.

Выживаемость S(t) — это вероятность прожить более t с

момента начала наблюдения.

Для совокупности эта вероятность выражается формулой:

Число переживших момент

(t)

Объем совокупности

Типичная кривая выживаемости изображена на рис. 11.2. По-

нятно, что в точке 0, соответствующей начальному моменту, на-

пример моменту рождения, выживаемость равна 1. Затем кривая

378

ГЛАВА 11

постепенно понижается и, начиная с некоторой точки, стано-

вится равной 0. Возраст, до которого доживает ровно половина

совокупности, называется медианой выживаемости.

Наша цель состоит в том, чтобы оценить выживаемость по

выборке. Никакого другого способа ее оценки не существует.

Если бы не выбывшие, это было бы очень просто:

Число переживших момент

(t)

Объем совокупности

В тех случаях, когда имеет место выбывание (а это бывает

почти всегда), мы не сможем воспользоваться этой формулой.

Вместо этого поступим следующим образом. Для каждого мо-

мента времени, когда произошла хотя бы одна смерть, оценим

вероятность пережить этот момент. Такой оценкой будет отно-

шение числа переживших этот момент к числу наблюдавшихся

к этому моменту. Тогда, согласно правилу умножения вероятно-

стей, вероятность пережить некоторый момент времени для ка-

ждого вступившего в исследование будет равна произведению

этих оценок от нулевого до данного момента. Рассмотрим эту

процедуру более подробно на примере плутонианских пассив-

ных курильщиков.

Будем считать, что все начали наблюдаться в момент времени

t = 0, и от этого момента будем отсчитывать все сроки (рис. 11.1Б).

Расположим плутониан по возрастанию длительности наблюде-

ния (табл. 11.1) и укажем саму эту длительность во второй колон-

ке таблицы. Длительность наблюдения выбывших плутониан

пометим знаком «+» — это будет означать, что плутонианин про-

жил более такого-то срока, а на сколько — неизвестно. Первый

плутонианин (К) умер через 2 часа, второй (З) — через 6 часов

после начала наблюдения. На 7-м часу умерли двое — А и В, на

этом же сроке выбыл из-под наблюдения плутонианин И.

Первый плутонианин умер в 2 часа. Наблюдались в это вре-

мя все 10 плутониан. Значит, вероятность умереть в 2 часа —

d2/n2 = 1/10 = 0,1. Соответственно, вероятность не умереть в 2

часа для тех, кто дожил до этого времени:

1−

0,900

АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ

379

Таблица 11.1. Результаты исследования продолжительности

жизни плутониан после начала пассивного курения.

Наблюдалось

Умерло

Время

к моменту t

в момент t

Плутонианин

А и В

11+

12+

Следующий плутонианин умер в 6 часов. Наблюдалось к это-

му времени 9 плутониан. Для доживших до 6 часов вероятность

умереть в 6 часов — d6/n6 = 1/9 = 0,111, а вероятность не уме-

реть в 6 часов

1−

0,889

Теперь мы можем оценить вероятность, что плутонианин про-

живет более 6 часов, то есть

(6). Прожить более 6 часов — это

значит не умереть в 2 часа и не умереть в 6 часов. То есть, по

правилу умножения вероятностей,

(

)

= f

× f

0,900

× ,889

0,800

Уже рискуя надоесть читателю однообразными рассуждения-

ми, перейдем к следующему печальному событию. В 7 часов

умерло сразу 2 плутонианина, наблюдалось к этому времени 8.

Имеем

1−

0,750,

(7)

= f

× f

0,900

× ,889

× ,750

0,600

380

ГЛАВА 11

Внимательному читателю может показаться, что мы зря ус-

ложняем дело. Действительно, приведя сложные выкладки, мы

получили то, что и так было очевидно: если через 7 часов умер-

ло четверо из десяти плутониан, то дольше 7 часов прожило

шестеро и выживаемость составляет

(7)

= 6/10 = 0,600.

Еще терпение! До сих пор у нас не было выбывших, поэто-

му результаты и совпадают. Посмотрим, что будет в 8 часов. В 8

часов умирает плутонианин Е. Наблюдаются к этому времени 5

плутониан (4 умерли, 1 выбыл: 10 - 4 - 1 = 5).

1−

0,800,

S(8)

= f

× f

= ,900

× ,889

× ,750

= ,480

Если бы мы считали «долю выживших» старым способом,

мы бы получили для

(8)

оценку 0,5. В дальнейшем, чем боль-

ше будет выбывших, тем больше будет и расхождение.

Описанная процедура называется расчетом выживаемости

моментным методом, или методом Каплана—Мейера.

Математическое выражение моментного метода:





(t)

=Π

1−









где dt — число умерших в момент t, nt — число наблюдав-

шихся к моменту t, П (большая греческая буква «пи») —

символ произведения. В данном случае она означает, что

надо перемножить значения (1 - dt/nt) для всех моментов,

когда произошла хотя бы одна смерть. В принципе, мож-

но перемножать и по остальным моментам, однако, если

dt = 0, то (1 - dt/nt) = 1, а умножение на единицу на ре-

зультате никак не скажется.

В табл. 11.2 расчет выживаемости моментным методом

приведен полностью. Теперь мы можем представить ре-

зультаты исследования выживаемости плутониан после

начала пассивного курения в виде графика (рис. 11.3). Точ-

ки на графике соответствуют моментам, когда умер хотя

бы один из наблюдавшихся. Эти точки обычно соединяют

ступенчатой линией. В момент времени 0 выживаемость со-

АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ

381

Таблица 11.2. Расчет кривой выживаемости плутониан после

начала пассивного курения.

Наблю-

Доля пере-

Плутони-

далось к Умерло в живших Выжи-

анин

Время моменту t момент t момент t ваемость

1−

(t)

0,900

0,899

0,800

А и В

0,750

0,600

0,800

0,480

0,750

0,360

11+

0,500

0,180

12+

ставляет 1,0, затем постепенно снижается. В данном случае умер-

ли не все наблюдавшиеся — поэтому нуля линия не достигает.

Медиана выживаемости

Наиболее полная характеристика выживаемости — это кривая

выживаемости, которую мы только что построили. Хотелось бы,

однако, иметь и обобщенный показатель, характеризующий вы-

живаемость в виде одного числа. Распределение по продолжи-

тельности жизни, как правило, асимметрично, поэтому лучше

всего тут подходит медиана. Определение медианы выживаемо-

сти для совокупности мы дали выше. Для выборки медиана вы-

живаемости определяется как наименьшее время, для которого

выживаемость меньше 0,5.

Чтобы определить медиану выживаемости, нужно постро-

ить кривую выживаемости и посмотреть, где она впервые

опускается ниже 0,5. Например, на рис. 11.3 это произошло в 8

часов. Аналогично медиане могут быть вычислены другие про-

центили выживаемости.

Если число умерших меньше половины числа наблюдаемых,

медиану определить невозможно.

382

ГЛАВА 11

Рис. 11.3. Эта кривая выживаемости плутониан после начала пассивного курения рас-

считана по данным с табл. 11.1; ход вычислений показан в табл. 11.2. Кривая представ-

ляет собой ступенчатую линию, каждой ступеньке соответствует момент смерти одно-

го или нескольких плутониан.

Стандартная ошибка и доверительные интервалы

выживаемости

Как всегда при исследовании выборки, полученная нами кри-

вая выживаемости на самом деле представляет собой оценку

кривой выживаемости. Если бы мы могли определить продол-

жительность жизни всех плутониан, подвергшихся пассивному

курению, мы получили бы гладкую кривую вроде изображен-

ной на рис. 11.2. Оценку точности приближения дает стандарт-

ная ошибка выживаемости; ее можно рассчитать по формуле

Гринвуда*:

(t)

S(t)

∑

(

−

)

где сумма берется по всем моментам ti, от нуля до t включитель-

но. На примере данных по выживаемости плутониан после на-

* Вывод этой формулы можно найти в: D. Collett. Modelling survival data in

medical research. Chapman and Hall, London, 1994, pp. 22—26.

АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ

383

Рис. 11.4. Кривая выживаемости плутониан после начала пассивного курения и ее 95%

доверительная область (ход вычислений показан в табл. 11.3). Границы доверительной

области показаны пунктиром.

чала пассивного курения рассчитаем стандартную ошибку вы-

живаемости для 7 часов:

0,600

0,155

(

)

(

−1

)

(

−1

)

(

−

)

В табл. 11.3 приведены значения стандартной ошибки для

вычисленных по табл. 11.1 оценок функции выживаемости.

В гл. 7 было показано, как с помощью стандартной ошибки

вычислить доверительные интервалы для долей. Точно также ее

используют для вычисления доверительного интервала для вы-

живаемости. Напомним, что 100(1 - α)-процентный доверитель-

ный интервал для доли р задается неравенством

−

zαs

p < p

zαs

где zα — двустороннее критическое значение для стандартного

нормального распределения, α — уровень значимости, p — вы-

борочное значение доли,

— стандартная ошибка для этой до-

ли. Доверительный интервал для выживаемости в момент t опре-

деляется аналогично:

содержание .. 23 24 25 26 ..