Медико-биологическая статистика

204

ГЛАВА 7

использование доверительных интервалов позволяет среди ста-

тистически значимых эффектов выделить те, которые сами по

себе слишком слабы, чтобы иметь клиническое значение.

Предположим, мы должны оценить эффективность гипотензив-

ного препарата. Мы набираем две группы по 100 человеке каждой

— контрольную, которой даем плацебо, и экспериментальную, кото-

рой даем препарат. Пусть в экспериментальной группе диастоли-

ческое давление составило в среднем

= 81 мм рт.ст. (стандартное

отклонение 11 мм рт. ст.), а в контрольной —

= 85 мм рт. ст.

(стандартное отклонение 9 мм рт. ст.). Для оценки статистической

значимости различий воспользуемся критерием Стьюдента.

Объединенная оценка дисперсии составляет

(

)

=10

откуда

−

81−85

=−2,83.

−X

100

Это значение по абсолютной величине больше критическо-

го значения t0,01 = 2,601 для уровня значимости 0,01 и числа степе-

ней свободы ν = 2(n - 1) = 198 (см. табл. 4.1). Таким образом,

снижение диастолического артериального давления статисти-

чески значимо (Р < 0,01).

Мы обнаружили статистически значимый эффект. Но какова

его клиническая значимость? Вычислим 95% доверительный ин-

тервал для разности средних. Так как при 198 степенях свободы

t0,05 равно 1,972 (см. табл. 4.1), доверительный интервал имеет вид

−4 −1,972 ×1, 41 < µ

−µ

< −4 + 1,972 ×1, 41,

то есть

−6,8 < µ

−µ

< −1, 2

Таким образом, с вероятностью 95% препарат снижает арте-

риальное давление на 1,2—6,8 мм рт. ст. Этот эффект невелик,

особенно если сравнить его со стандартными отклонениями (9 и

ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИНТЕРВАЛЫ

205

11 мм рт. ст.). Итак, гипотензивный эффект выражен слабо, а

его статистическая значимость обусловлена исключительно боль-

шой численностью групп.

Приведенный пример наглядно показывает, почему, знакомясь

с исследованием эффективности того или иного препарата, важ-

но знать не только уровень значимости, но и величину эффекта.

Авторы публикаций редко балуют читателя доверительными ин-

тервалами, но обычно все же указывают численность групп, сред-

ние величины и их стандартные ошибки. В таких случаях нужно

самостоятельно рассчитать стандартные отклонения (произведе-

ние стандартной ошибки среднего на квадратный корень из чис-

ленности группы) и построить доверительный интервал. Этого

часто достаточно, чтобы понять, имеет исследование сугубо ака-

демическую или еще и практическую ценность.

ДОВЕРИТЕЛЬНЫЙ ИНТЕРВАЛ ДЛЯ СРЕДНЕГО

Продолжим рассматривать разнообразные применения довери-

тельных интервалов. Найдем доверительный интервал для средне-

го. Определив выборочное среднее X , мы понимаем, разумеет-

ся, что это всего лишь выборочная оценка истинного среднего µ,

которое, впрочем, скорее всего находится где-то поблизости. «Где-то

поблизости» можно охарактеризовать количественно, то есть ука-

зать интервал, в котором с заданной вероятностью k находится

истинное среднее. Это и будет k-процентный доверительный

интервал для среднего.

Приближенный способ вычисления этого интервала изложен

в гл. 2: примерно в 95% случаев выборочное среднее уклоняется

от истинного не более чем на две стандартные ошибки среднего.

Осталось внести некоторые уточнения.

Ранее мы выяснили, что величина

Разность выборочных средних - Разность

истинных средних

t =

Стандартная ошибка разности выборочных средних

подчиняется распределению Стьюдента. Можно показать, что

206

ГЛАВА 7

Выборочное среднее - Истинное среднее

t =

Стандартная ошибка среднего

также подчиняется распределению Стьюдента. Математи.чес-

кая запись для последней величины выглядит так:

−µ

Дальнейший вывод аналогичен выводу доверительного ин-

тервала для разности истинных средних. Опустив промежуточ-

ные этапы, приведем формулу 100(1 - α)-процентного довери-

тельного интервала для среднего:

X −tαs

<µ<

X +tαs

где tα — критическое значение t для уровня значимости α и чис-

ла степеней свободы ν = n - 1 (n — объем выборки).

Смысл доверительного интервала для среднего совершенно

аналогичен смыслу доверительного интервала для разности

средних. Приводя k-процентный доверительный интервал сред-

него, мы утверждаем, что вероятность того, что истинное сред-

нее находится в этом интервале, равна k. Иными словами, если

получить все возможные выборки из некоторой совокупности и

для каждой рассчитать k-процентный доверительный интервал,

то доля интервалов, содержащих среднее по совокупности (ис-

тинное среднее), составит k.

Вычислить доверительный интервал несложно, однако — ес-

ли объем выборки достаточно велик — можно пользоваться и

приведенным выше «правилом двух стандартных ошибок». Для

выборок, имеющих объем от 20 и выше, t0,05 приблизительно рав-

но 2 (см. табл. 4.1), и мы получим достаточно точный результат.

Если же объем выборки меньше 20, доверительный интервал ока-

жется зауженным, а наше представление о точности, с какой мы

можем судить об истинном среднем, — преувеличенным.

ДОВЕРИТЕЛЬНЫЙ ИНТЕРВАЛ ДЛЯ РАЗНОСТИ ДОЛЕЙ

Изложенные способы вычисления доверительных интервалов

ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИНТЕРВАЛЫ

207

нетрудно приспособить для разности долей. В гл. 5 мы определи-

ли критерий z как

z = С

тандартная ошибка разности выборочных долей

Величина z имеет приблизительно нормальное распределе-

ние; в гл. 5 мы использовали z для проверки гипотезы о равенстве

двух выборочных долей (или, что то же самое, для оценки ста-

тистической значимости различий выборочных долей). Можно

показать, что даже если в совокупностях, из которых извлечены

выборки, доли различны, то отношение

Разность выборочных долей - Разность истинных долей

z =

Стандартная ошибка разности выборочных долей

приближенно следует нормальному распределению — при усло-

вии, что объемы выборок достаточно велики.

Если р1, и р2 — истинные доли в каждой из совокупностей, а

— выборочные оценки этих долей, то

(

−

)

−

(

−

)

−

В 100(1 - α) процентах случаев z по абсолютной величине

не превышает z, то есть

(

−

)

−

(

−

)

−z

−p

Преобразовав это неравенство, мы получим формулу для

100(1 - α)-процентного интервала для разности истинных долей:

(

−

)

−

zαs

−

(

−

)

zαs

−p

Как вы помните, распределение Стьюдента с увеличением

числа степеней свободы стремится к нормальному. Поэтому zα

можно найти в табл. 4.1 — в строке, соответствующей беско-

нечному числу степеней свободы.

Чаще всего используют 95% доверительный интервал, в этом

случае zα = z0,05 = 1,96.

208

ГЛАВА 7

Галотан и морфин: операционная летальность

В гл. 5 мы сравнивали операционную летальность при галота-

новой и морфиновой анестезии и не нашли статистически зна-

чимых различий. Посмотрим, каков 95% доверительный интер-

вал для различия летальностей.

В группе галотана умерли 8 оперированных из 61, доля умер-

ших

= 8/61 = 0,13. В группе морфина умерли 10 из 67,

= 0,15.

Разность долей равна

− p

= 0,13 - 0,15 = -0,02. Объединенная

оценка доли

8+10

0,14

61+67

и стандартная ошибка разности





(

1−

)

−p













0,14

(

1−0,14

)

0, 062

6, 2%.





 61

67

Тем самым, 95% доверительный интервал для различия ле-

тальности имеет вид:

(

−

)

−

(

−

)

0,05

−

0,05

−p

то есть

-0,020 - 1,960 × 0,062 < p1 - p2 < -0,020 + 1,960 × 0,062

и окончательно

−0,142 < p

−p

< 0,102.

Итак, с вероятностью 95% можно утверждать, что истинная

величина различия попадает в интервал между -14,2 и 10,2%.

Вычисленный доверительный интервал содержит ноль, поэто-

му различия летальности статистически не значимы*.

* При использовании поправки Йейтса нужно раздвинуть границы довери-

тельного интервала, соответственно уменьшив нижнюю и увеличив верх-

нюю на величину (1/n1 + 1/n2)/2.

ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИНТЕРВАЛЫ

209

Тромбоз шунта у больных на гемодиализе

В гл. 5 мы рассмотрели влияние аспирина на риск тромбоза шунта

у больных на гемодиализе. Доля больных с тромбозом в группе

плацебо составила 72%, а в группе, получавшей аспирин, — 32%.

Мы уже убедились, что это различие статистически значимо.

Однако мы не можем утверждать, что «аспирин снижает риск тром-

боза на 40%», — правильнее будет указать доверительный интер-

вал для снижения риска. Стандартную ошибку разности долей мы

уже рассчитали в гл. 5, она составляет 0,15. Поэтому 95% до-

верительный интервал для истинной разности долей имеет вид

0,40 - 1,96 × 0,15 < pп - pa < 0,40 + 1,96 × 0,15,

то есть

0,11 < pп - pa < 0,69.

Таким образом, в вероятностью 95% можно утверждать, что

прием аспирина снижает риск тромбоза на величину от 11 до 69%.

Отрицателен ли «отрицательный» результат?

В гл. 6 мы познакомились со статьей Фреймана и соавт. Они рас-

смотрели 71 медицинскую публикацию, в которых исследуемый

метод лечения не дал статистически значимого снижения часто-

ты неблагоприятных исходов (под неблагоприятным исходом в

разных статьях понимали смерть, осложнения и т. п.). Фрейман и

соавт. обнаружили, что в большинстве работ численность групп

была слишком мала, чтобы обеспечить достаточную чувствитель-

ность. Неужели столь огромный труд пропал даром? Попробуем

получить из этих работ хоть какую-то информацию.

На рис. 7.3 представлены 90% доверительные интервалы ве-

личины эффекта (разность долей неблагоприятных исходов в кон-

трольной и экспериментальной группах). Статистически зна-

чимых различий не было выявлено ни в одном случае, поэтому

все они содержат ноль. Посмотрим на верхнюю границу довери-

тельных интервалов. Можно заметить, что во многих случаях она

отличается от нуля всего на несколько процентов. Иными слова-

ми, с вероятностью 90% мы можем утверждать, что эффект, если

и существует, весьма незначителен. Дальнейшие исследования

210

ГЛАВА 7

Рис. 7.3. 90% доверительные интервалы величины эффекта в 71 клиническом испы-

тании. Здесь величина эффекта — это разность долей больных с неблагоприятным

исходом в контрольной и экспериментальной группах. Поскольку статистически зна-

чимого эффекта не было выявлено ни в одном случае, все доверительные интерва-

лы содержат ноль. Видно, что некоторые доверительные интервалы довольно силь-

но смещены в сторону положительных значений — возможно, при большем числе

больных различия достигли бы статистической значимости. В других случаях верх-

няя граница интервала превышает ноль всего на несколько процентов. Можно сде-

лать вывод, что если соответствующие методы лечения и дают эффект, то очень

незначительный.

ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИНТЕРВАЛЫ

211

соответствующих методов лечения вряд ли перспективны. Верх-

няя граница некоторых интервалов простирается до 30% и даже

до 40%. Напомним, что с вероятностью 90% мы можем утвер-

ждать, что истинная величина находится внутри доверительного

интервала, но где именно — определить невозможно. Поэтому

не исключено, что соответствующие методы лечения все же эф-

фективны и при большей численности групп это удалось бы до-

казать. Если мы решим повторить испытание, то при его плани-

ровании стоит учесть полученные оценки. Было бы неразумно,

например, рассчитывать чувствительность и численность групп,

полагая, что величина эффекта достигнет 50%.

ДОВЕРИТЕЛЬНЫЙ ИНТЕРВАЛ ДЛЯ ДОЛИ

Если объем выборки достаточно велик, то доверительный ин-

тервал для доли можно приближенно вычислить, используя нор-

мальное распределение*.

Когда выборка мала (а в медицинских исследованиях так

оно обычно и бывает), приближение нормальным распределе-

нием недопустимо. В таких случаях приходится вычислять

точные значения доверительных интервалов, используя бино-

миальное распределение. Чтобы не обременять читателя вы-

числительными тонкостями, мы чуть позже приведем графи-

ческий способ нахождения доверительных интервалов по ма-

лым выборкам. Заметим, что при оценке долей по выборкам

небольшого объема расчет доверительного интервала особен-

но желателен. Причина в том, что, если выборка мала, измене-

ние признака даже у одного из ее членов приведет к резкому

изменению долей.

Наблюдаемая доля - Истинная доля

z =

Стандартная ошибка долей

Итак, при достаточно большом объеме выборки величина

приближенно следует нормальному распределению (см.

табл. 6.4).

* Как говорилось в гл. 5, для этого нужно, чтобы и пр и п(1 - р) были боль-

ше 5 (здесь n — объем выборки, р — доля).

212

ГЛАВА 7

Математическая запись для z:

−

Отсюда уже знакомым способом получаем формулу для

100(1 - α)-процентного доверительного интервала для истин-

ной доли:

p−

zαs

p< p−

zαs

Доля статей, содержащих статистические ошибки

Как видно из рис. 1.3, доля статей с ошибками в применении

статистических методов за последние несколько десятков лет

составляет 40—60%. Глядя на график, можно подумать, что доля

эта с годами снижается. Однако рассмотрены были далеко не

все статьи, поэтому точки — это всего лишь оценки истинной

доли. Построим 95% доверительный интервал для последней

точки — может быть, наше впечатление изменится.

Последняя точка соответствует периоду с января по март 1976 г.

Из оригинальных статей, опубликованных в этот период, С. Гор

и соавт.* рассмотрели 77, статистические ошибки были обнару-

жены в 32. Выборочная доля составляет p = 32/77 = 0,42, ее

стандартная ошибка

0, 42

(

1−0, 42

)

0,056.

Тогда 95% доверительный интервал имеет вид

0,42 - 1,96 × 0,056 < p < 0,42 + 1,96 × 0,056,

то есть

0,31 < p < 0,53.

В этот интервал попадают обе оценки, сделанные в 60-х го-

* S. M. Gore, I. G. Jones, E. С. Rytter. Misuse of statistical methods: critical

assessment of articles in BMJ from January to March 1976. Br. Med. J.,

l(6053):85-87, 1977.

ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИНТЕРВАЛЫ

213

дах. Вряд ли это позволяет утверждать, что ситуация меняется

к лучшему.

Ошибки плодят ошибки. Авторы обзоров, опираясь на невер-

ные данные оригинальных статей, делают неверные выводы,

которые воспринимаются читателями как последнее слово меди-

цинской науки. Насколько широко распространено это явление?

На несостоятельные данные оригинальных статей опирались

авторы 5 из 62 обзорных статей, рассмотренных Гор. Таким

образом,

=0,081,

0,081

(

1−0, 081

)

0,035.

Тогда 95% доверительный интервал для доли обзорных ста-

тей, содержащих необоснованные выводы, имеет вид:

0,081 - 1,960 × 0,035 < p < 0,081 + 1,960 × 0,035.

То есть это интервал от 1,2 до 15%.

Точные доверительные интервалы для долей

Часто объем выборки или наблюденная доля слишком малы,

чтобы использовать приближение с помощью нормального рас-

пределения*. В подобных случаях следует воспользоваться точ-

ным распределением. Это так называемое биномиальное распре-

деление. Оно чрезвычайно важно для медицинских исследова-

* Причина, позволившая нам (в этой главе и гл. 5) использовать нор-

мальное распределение вместо биномиального, состоит в том, что с

ростом объема выборки биномиальное распределение стремится к

нормальному. Это следует из сформулированной в гл. 2 централь-

ной предельной теоремы. Более подробное изложение можно найти

в: W. J. Dixon, F. J. Massey. Introduction to statistical analysis, McGraw-

Нill, New York, 1983, sec. 13-5, Binomial distribution: proportion, и

В. W. Broun, Jr., M. Hollander. Statistics: a biomedical introduction,

Wiley, New York, 1977, Chap. 7, Statistical Inference for Dichotomous

Variable.

214

ГЛАВА 7

Рис. 7.4. 95% доверительные интервалы для долей, вычисленные на основании бино-

миального распределения. Найдите на горизонтальной оси точку, соответствующую

выборочной доле. Проведите через эту точку вертикальную линию. Границы довери-

тельного интервала — это вертикальные координаты точек пересечения этой линии с

парой кривых, соответствующих объему выборки n.

ний, в которых часто приходится иметь дело с редкими события-

ми и выборками малого объема.

Сначала покажем, к чему приводит неправомерное использо-

вание метода, основанного на нормальном распределении. Рас-

смотрим пример, в котором пр < 5, то есть нарушено одно из

условий применимости нормального распределения. Испытывая

новый препарат, мы дали его 30 добровольцам, и, к счастью, ни у

ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИНТЕРВАЛЫ

215

одного из них препарат не оказал побочного действия. Выбо-

рочная оценка риска побочного действия

0%.

Вряд ли можно на этом основании гарантировать, что препа-

рат никогда не окажет побочного действия. Чтобы получить бо-

лее реалистичную оценку, вычислим 95% доверительный интер-

вал для р.

Какие результаты даст расчет, основанный на использовании

нормального распределения? Имеем p = 0, поэтому

(

1−

)

(

1−0

)

Тем самым, 95% доверительный интервал состоит из единст-

венной точки — нуля. Возможно, это неплохо для рекламы ново-

го препарата, но, увы, противоречит здравому смыслу.

Обратимся теперь к рис. 7.4. Чтобы определить доверитель-

ный интервал, основанный на биномиальном распределении,

нужно сначала найти на горизонтальной оси точку, соответст-

вующую выборочной доле p. Затем нужно провести из нее пер-

пендикуляр и посмотреть, где его пересекает пара кривых, по-

меченных числом, равным объему выборки. Вертикальные ко-

ординаты точек пересечения — это и есть границы 95% довери-

тельного интервала. В нашем примере p = 0 и п = 30. Нижняя

граница доверительного интервала — 0, верхняя — около 0,1.

Тем самым с вероятностью 95% мы можем утверждать, что риск

побочного действия не превысит 10%.

Предположим, что в одном случае из 30 препарат все-таки

оказал побочное действие. Тогда p = 1/30 = 0,033 и

0,033

(

1−0, 033

)

0,033.

Используя нормальное приближение, мы получили бы

0,033 - 1,96 × 0,033 < р < 0,033 + 1,96 × 0,033,

то есть

216

ГЛАВА 7

-0,032 < р < 0,098.

Понятно, что ни в каком случае доля не может быть отрица-

тельной величиной, хотя величина интервала, как окажется, оп-

ределена правильно.

Какой интервал даст биномиальное распределение? По рис. 7.4

находим, что это интервал от 0 до примерно 0,13. Обратите вни-

мание, что он не сильно отличается от интервала, найденного для

p = 0. Так и должно быть, ведь различие между отсутствием ос-

ложнений и одним осложнением весьма незначительно.

Заметьте, что чем меньше объем выборки, тем сильнее он

влияет на величину доверительного интервала. Предположим,

мы бы дали препарат не 30, а 10 добровольцам. Тогда нижний

предел 95% доверительного интервала, конечно, остался бы ну-

лем, но верхний был бы уже не 13, а 33%.

ДОВЕРИТЕЛЬНЫЙ ИНТЕРВАЛ ДЛЯ ЗНАЧЕНИЙ*

До сих пор нас интересовали доверительные интервалы для тех

или иных параметров распределения, например среднего µ или

доли р. Нередко, однако, нужен доверительный интервал для

самих значений измеряемого признака. Например, мы хотим оце-

нить диапазон, в который будет попадать 95% всех значений.

Особенно часто подобные задачи возникают при определении

границ нормы какого-нибудь лабораторного показателя. Обыч-

но доверительный интервал значений определяют как выбороч-

ное среднее плюс-минус два стандартных отклонения. Если мы

имеем дело с нормальным распределением и объем выборки

достаточно велик (больше 100 человек), то правило двух стан-

дартных отклонений дает верный результат. Как быть, если в

нашем распоряжении не 100, а менее двух десятков человек,

что довольно типично для клинических исследований? Разумеет-

ся, об определении границ нормы по столь малой выборке нечего

и думать. Тем не менее оценку доверительного интервала можно

получить и тут. Однако от правила двух стандартных отклонений

* Описанные ниже методы применимы только к данным, приближенно под-

чиняющимся нормальному распределению.

ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИНТЕРВАЛЫ

217

Рис. 7.5. 95% доверительные интервалы для роста марсиан, вычисленные по

трем выборкам с рис. 2.6. А. В качестве доверительного интервала использо-

вали среднюю величину плюс-минус два стандартных отклонения. Результат

оставляет желать лучшего: два интервала из трех не покрывают истинного ин-

тервала, заключающего 95% значений. Б. Доверительные интервалы опреде-

лили как среднее плюс-минус произведение К0,05 на стандартное отклонение.

Ситуация улучшилась — теперь истинный интервал покрывают два интервала.

придется отказаться: при малых выборках интервал получается

слишком узким.

Рассмотрим пример. На рис. 2.6 представлены распределе-

ние по росту всех 200 ныне живущих марсиан, а также три слу-

чайные выборки по 10 марсиан в каждой. Рост 95% всех марси-

ан лежит в пределах от 31 до 49 см. Средний рост марсианина

— 40 см, стандартное отклонение — 5 см. Три выборки, изоб-

раженные в нижней части рисунка, дают следующие оценки

среднего роста: 41,5, 36 и 40 см. Выборочные стандартные от-

клонения — соответственно 3,8, 5 и 5 см. Применим к этим вы-

борочным оценкам правило двух стандартных отклонений. По-

лученные доверительные интервалы изображены на рис. 7.5А.

Как видим, в двух из трех случаев интервалы не покрывают 95%

всех членов совокупности.

Причина, в общем, понятна. Выборочное среднее и выбо-

218

ГЛАВА 7

рочное стандартное отклонение — не более чем оценки истинно-

го среднего и стандартного отклонения. Точность этих оценок

при малом объеме выборок невелика. Ошибка в оценке одного

параметра накладывается на ошибку в оценке другого — в ре-

зультате шансы получить правильный результат и вовсе низки.

Рассмотрим выборку на рис. 2.6В. Нам повезло — оценка стан-

дартного отклонения совпала с истинным его значением 5 см.

Однако оценка среднего оказалась заниженной — 36 см вместо

40 см. Поэтому интервал смещен относительно истинного сред-

него и накрывает менее 95% всех значений.

Учитывая приблизительность оценок по выборкам небольшого

объема, нужно брать интервал, более широкий, чем плюс-минус

два стандартных отклонения (при выборках большого объема та-

кая страховка не нужна). Этот интервал вычисляют по формуле

X −Kαs< X <X +Kαs,

где X — выборочное среднее, s — выборочное стандартное от-

клонение, а Кα — коэффициент, который зависит от доли f чле-

нов совокупности, которые должны попасть в доверительный

интервал, от вероятности того, что они действительно туда попа-

ли 1 - α и от объема выборки п. Этот коэффициент играет при-

мерно ту же роль, что tα или zα. Для вычисления 95% довери-

тельного интервала нужно определить К0,05; зависимость К0,05 от

объема выборки для различных значений f показана на рис. 7.6.

Заметим, что Кα больше, чем tα (как tα больше, чем zα), по-

скольку учитывает не только значение среднего, но и неопреде-

ленность оценок среднего и стандартного отклонения*.

При объеме выборки от 5 до 25, типичном для медицинских

исследований, Кα должен быть существенно больше двух. Если

бы в рассматриваемом случае мы взяли интервал в плюс-минус

два стандартных отклонения от среднего, то он покрыл бы за-

метно менее 95% совокупности. На рис. 7.5Б изображены 95%

доверительные интервалы для роста 95% членов совокупности

* Вывод формулы для Кα, показывающий его связь с доверительными ин-

тервалами для среднего и стандартного отклонения, можно найти, на-

пример, в работе: А. Е. Lewis, Biostatistics, Reinhold, New York, 1966,

Chap. 12. Tolerance limits and indices of discrimination.

Медико-биологическая статистика - часть 14