содержание .. 10 11 12 13 ..

Медико-биологическая статистика - часть 12

174

ГЛАВА 6

отклонения σ, n1 и n2 — объемы выборок. Заметьте, что

— это оценки двух (различных) средних — µ1 и µ2. Для про-

стоты допустим, что объемы обеих выборок равны, то есть

n1 = n2. Тогда вычисленное значение t есть оценка величины

−

t′=

n n

Обозначим δ (греческая буква «дельта») величину эффекта,

то есть разность средних: δ = µ1 - µ2, тогда

t′=

Таким образом, t′ зависит от отношения величины эффекта к

стандартному отклонению.

Рассмотрим несколько примеров. Стандартное отклонение в

исследуемой нами совокупности составляет 200 мл (см. рис. 6.1).

В таком случае увеличение суточного диуреза на 200 или 400 мл

равно соответственно одному или двум стандартным отклонени-

ям. Это очень заметные изменения. Если бы стандартное откло-

нение равнялось 50 мл, то те же самые изменения диуреза были

бы еще более значительными, составляя соответственно 4 и 8

стандартных отклонений. Наоборот, если бы стандартное откло-

нение равнялось, например, 500 мл, то изменение диуреза в 200

мл составило бы 0,4 стандартного отклонения. Обнаружить та-

кой эффект было бы непросто да и вряд ли вообще стоило бы.

Итак, на чувствительность критерия влияет не абсолютная

величина эффекта, а ее отношение к стандартному отклонению.

Обозначим его ϕ (греческая «фи»); это отношение ϕ = δ/σ назы-

вается параметром нецентральности.

Объем выборки

Мы узнали о двух факторах, которые влияют на чувствитель-

ность критерия: уровень значимости α и параметр нецентраль-

ности ϕ. Чем больше α и чем больше ϕ, тем больше чувстви-

ЧТО ЗНАЧИТ «НЕЗНАЧИМО»: ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ КРИТЕРИЯ

175

тельность. К сожалению, влиять на ϕ мы не можем вовсе, а что

касается α, то его увеличение повышает риск отвергнуть вер-

ную нулевую гипотезу, то есть найти различия там, где их нет.

Однако есть еще один фактор, который мы можем, в определен-

ных пределах, менять по своему усмотрению, не жертвуя уров-

нем значимости. Речь идет об объеме выборок (численности

групп). С увеличением объема выборки чувствительность кри-

терия увеличивается.

Существуют две причины, в силу которых увеличение объе-

ма выборки увеличивает чувствительность критерия. Во-пер-

вых, увеличение объема выборки увеличивает число степеней

свободы, что, в свою очередь, уменьшает критическое значе-

ние. Во-вторых, как видно из только что полученной формулы

t′=

значение t растет с ростом объема выборки n (это справедливо и

для многих других критериев).

На рис 6.7А воспроизведены распределения с рис. 6.4А. Вер-

хний график соответствует случаю, когда препарат не обладает

диуретическим действием, нижний — когда препарат увеличи-

вает суточный диурез на 200 мл. Численность каждой из групп

составляет 10 человек. На рис 6.7Б приведены аналогичные рас-

пределения. Отличие в том, что теперь в каждую группу входи-

ло не 10, а 20 человек. Раз объем каждой из групп равен 20,

число степеней свободы равно ν = 2(20 - 1) = 38. Из таблицы 4.1

находим, что критическое значение t при 5% уровне значимос-

ти равно 2,024 (в случае выборок объемом 10 оно равнялось

2,101). С другой стороны, увеличение объема выборок привело

к увеличению значений критерия. В результате уже не 55, а 87%

значений t превышают критическое значение. Итак, увеличе-

ние численности групп с 10 до 20 человек привело к повыше-

нию чувствительности с 0,55 до 0,87.

Перебирая все возможные объемы выборок, можно постро-

ить график чувствительности критерия как функции от числен-

ности групп (рис. 6.8). С увеличением объема чувствительность

176

ГЛАВА 6

Рис. 6.7. Увеличение объема выборки повышает чувствительность по двум при-

чинам. Во-первых, увеличивается число степеней свободы, и критическое зна-

чение t уменьшается. Во-вторых, при той же величине различий получаются бо-

лее высокие значения t.

ЧТО ЗНАЧИТ «НЕЗНАЧИМО»: ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ КРИТЕРИЯ

177

растет. Сначала она растет ускоренно, затем, начиная с некото-

рого объема выборки, рост замедляется.

Расчет чувствительности — важнейшая составная часть пла-

нирования медицинских исследований. Теперь, познакомившись

с наиболее важным фактором, определяющим чувствительность,

мы готовы решить эту задачу.

Как определить чувствительность критерия?

На рис. 6.9 чувствительность критерия Стьюдента представле-

на как функция от параметра нецентральности ϕ = δ/σ при уров-

не значимости α = 0,05. Четыре кривые соответствуют четырем

объемам выборок.

Подразумевается, что выборки имеют равный объем. Что де-

лать, если это не так? Если вы обратились к рис. 6.9 при плани-

ровании исследования (что весьма разумно), то нужно учесть

следующее. При заданной общей численности обследованных

именно равная численность групп обеспечивает максимальную

чувствительность. Значит, равную численность групп и следу-

ет запланировать. Если же вы решили рассчитать чувствитель-

ность после проведения исследования, когда, не найдя статис-

тически-значимых различий, вы хотите определить, в какой сте-

пени это можно считать доказательством отсутствия эффекта,

— тогда следует принять численность обеих групп равной мень-

шей из них. Такой расчет даст несколько заниженную оценку

чувствительности, но убережет вас от излишнего оптимизма.

Применим кривые с рис. 6.9 к примеру с диуретиком (см.

рис. 6.1). Мы хотим вычислить чувствительность критерия Стью-

дента при уровне значимости α = 0,05. Стандартное отклонение

равно 200 мл. Какова вероятность выявить увеличение суточного

диуреза на 200 мл?

200

=1.

200

Численность контрольной и экспериментальной групп рав-

на десяти. Выбираем на рис. 6.9 соответствующую кривую и

находим, что чувствительность критерия равна 0,55.

До сих пор мы говорили о чувствительности критерия Стью-

178

ГЛАВА 6

Рис. 6.8. Чувствительность критерия Стьюдента как функция от объема выбо-

рок при величине различий 200 мл, уровне значимости α = 0,05 и стандартном

отклонении σ = 200 мл. При объеме выборок 10 человек чувствительность со-

ставляет 0,55.

ЧТО ЗНАЧИТ «НЕЗНАЧИМО»: ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ КРИТЕРИЯ

179

дента. Можно рассчитать чувствительность и других критери-

ев. Определяется она теми же самыми факторами, но ход вы-

числений будет несколько иным.

Галотан и морфин при операциях на открытом сердце

В гл. 4 мы сравнили сердечный индекс при галотановой и

морфиновой анестезии (см. табл. 4.2) и не нашли статисти-

чески значимых различий. (Напомним, что сердечный индекс

— это отношение минутного объема сердца к площади по-

верхности тела.) Однако группы были малы — 9 и 16 чело-

век. Средняя величина сердечного индекса в группе галотана

равнялась 2,08 л/мин/м2; в группе морфина 1,75 л/мин/м2, то

есть на 16% меньше. Даже если бы различия были статисти-

чески значимыми, вряд ли столь небольшая разница представ-

ляла бы какой-либо практический интерес.

Поэтому поставим вопрос так: какова была вероятность вы-

явить разницу в 25%? Объединенная оценка дисперсии s2 = 0,89,

значит, стандартное отклонение равно 0,94 л/мин/м2. Двадцать

пять процентов от 2,08 л/мин/м2 — это 0,52 л/мин/м2.

Тем самым,

0,52

0,553.

0,94

Поскольку численности групп не совпадают, для оценки чув-

ствительности выберем меньшую из них — 9. Из рис. 6.9 сле-

дует, что в таком случае чувствительность критерия — 0,16.

Шансы выявить даже 25% различия были весьма малы.

Подведем итоги.

• Чувствительность критерия есть вероятность отвергнуть лож-

ную гипотезу об отсутствии различий.

• На чувствительность критерия влияет уровень значимости:

чем меньше α, тем ниже чувствительность.

• Чем больше величина эффекта, тем больше чувствитель-

ность.

• Чем больше объем выборки, тем больше чувствительность.

• Для разных критериев чувствительность вычисляется по-раз-

ному.

180

ГЛАВА 6

Рис. 6.9. Чувствительность критерия Стьюдента в зависимости от параметра не-

центральности ϕ при уровне значимости α = 0,05 для разных объемов выборок n.

Параметр нецентральности — это отношение величины различий к стандартному

отклонению в совокупности: ϕ = δ/σ. Пунктирные линии показывают, как пользо-

ваться графиками. Если, например, величина различий δ = 200 мл, стандартное

отклонение σ = 200 мл, то ϕ = 1. Для объема выборок n = 10 чувствительность

составляет 0,55. При ϕ = 0,55 и n = 9 чувствительность — всего лишь 0,16.

ЧТО ЗНАЧИТ «НЕЗНАЧИМО»: ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ КРИТЕРИЯ

181

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ДИСПЕРСИОННОГО АНАЛИЗА

Чувствительность дисперсионного анализа* определяется теми

же факторами, что чувствительность критерия Стьюдента, по-

хож и способ ее вычисления. Для расчета нам понадобятся сле-

дующие данные: число групп, их численность, уровень значи-

мости и величина различий. Что понимать под величиной раз-

личий, если число групп больше двух? В качестве величины

различий δ используют минимальную величину различий меж-

ду любыми двумя группами. Параметр нецентральности рас-

считывают по формуле:

где σ — стандартное отклонение в совокупности, k — число

групп, n — численность каждой из них**. Есть другой способ,

несколько более сложный. Если µi, — среднее в i-й труппе, то

(

−

∑

kσ

где

µ=∑

есть среднее по всем группам.

Определив параметр нецентральности, и зная межгрупповое

число степеней свободы νмеж = k - 1, чувствительность находят

по графикам, где она представлена как функция от параметра

нецентральности. На рис. 6.10 изображены графики для νмеж = 2,

графики для других значений νмеж вы найдете в приложении Б.

* Во вводном курсе этот раздел можно пропустить без ущерба для

понимания последующего материала.

** Численность групп предполагается равной. Как и в случае критерия

Стьюдента, именно равная численность групп обеспечивает макси-

мальную чувствительность при заданной общей численности обсле-

дованных.

182

ГЛАВА 6

Те же графики можно использовать и для определения чис-

ленности групп, обеспечивающей необходимую чувствитель-

ность. Это сложнее, чем в случае критерия Стьюдента, так как

теперь n входит и в параметр нецентральности ϕ, и в выражение

для числа степеней свободы νвну. Поэтому значение n приходится

подбирать путем последовательного приближения. Сначала вы

произвольно выбираете начальное значение n и вычисляете чув-

ствительность. В зависимости от найденного значения чувстви-

тельности вы изменяете n, после чего повторяете вычисление.

Эта процедура повторяется до тех пор, пока значение чувстви-

тельности не окажется достаточно близким к нужному.

БЕГ И МЕНСТРУАЦИИ

Чтобы получше разобраться с тем, как вычислить чувствитель-

ность и объем выборки при дисперсионном анализе, обратимся к

примеру с влиянием бега на частоту менструаций, который мы

разбирали в гл. 3 (рис. 3.9). Сейчас нас интересует, какова вероят-

ность выявить различие в одну менструацию в год (δ = 1). Число

групп k = 3; стандартное отклонение σ = 2. Численность каждой

из групп n = 26. Уровень значимости выбираем: α = 0,05. Найдем

параметр нецентральности:

ϕ=

=1,04.

2×3

Межгрупповое число степеней свободы νмеж = k - 1 = 3 - 1 = 2

и внутригрупповое νвну = k(n - 1) =3(26 - 1) = 75. По рис. 6.10

находим, что чувствительность составит около 0,30.

Результат обескураживающий, что вообще характерно для рас-

четов чувствительности. Положим, нам хотелось бы иметь чув-

ствительность равной 0,80. Какая численность групп нужна для

этого? В том, что объем n = 26 слишком мал, мы только что убе-

дились. Из рис. 6.10 мы видим, что параметр нецентральности

должен быть приблизительно равен 2. Для n = 26 он близок к 1.

Значит, численность групп должна быть такой, чтобы параметр

нецентральности увеличился вдвое. При вычислении ϕ из чис-

ленности групп n извлекается квадратный корень, поэтому чиc-

ЧТО ЗНАЧИТ «НЕЗНАЧИМО»: ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ КРИТЕРИЯ

183

Рис. 6.10. Чувствительность дисперсионного анализа как функция от парамет-

ра нецентральности ϕ при уровне значимости α = 0,05 и межгрупповом числе

степеней свободы νмеж = 2. В приложении Б вы найдете аналогичные графики

для других значений α и νмеж.

E. S. Pearson, H. O. Hartley. Charts for power function for analysis of variance

tests, derived from the non-central F distribution. Biometrika, 38:112-130, 1951

184

ГЛАВА 6

ленность групп должна увеличиться в 22 = 4 раза. Таким обра-

зом, нужно, чтобы в каждую из групп входило по 100 человек.

Тогда

100

ϕ=

2, 04

2×3

и νвну = k(n - 1) = 3(100 - 1) = 297. По рис. 6.10 находим, что в

этом случае чувствительность составит 0,88, то есть даже боль-

ше, чем мы хотели. Поскольку стандартное отклонение может

оказаться больше, чем мы думали, некоторый избыток чувстви-

телности нам не помешает, однако резонно спросить, где же и

на какие средства мы наберем такие группы. Нельзя ли хоть не-

много сократить их численность? Попробуем n = 75. Тогда

ϕ=

=1, 77

2×3

и νвну = 3(75 - 1) = 222 . Рис. 6.10 показывает, что теперь чув-

ствительность равна 0,80.

Таким образом, для того чтобы при уровне значимости

α = 0,05 с вероятностью 80% обнаружить в трех группах разли-

чие в одну менструацию в год, когда стандартное отклонение пред-

положительно составляет 2 менструации в год, нужно набрать

группы по 75 человек.

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ТАБЛИЦ СОПРЯЖЕННОСТИ*

Графиками с рис. 6.10 (и из приложения Б) можно воспользоваться

для нахождения чувствительности и объема выборки при работе с

таблицами сопряженности**. Сначала нужно решить, какое ми-

нимальное различие вы хотели бы обнаружить. В случае таблиц

сопряженности это означает, что вам нужно заполнить клетки не-

* Во вводном курсе этот раздел можно опустить.

** Таблицу сопряженности 2×2 можно рассматривать как задачу сравнения

двух долей. Как в этом случае вычислить чувствительность и объем вы-

борки, вы поймете, решив задачу 6.6. Более подробно этот вопрос изло-

жен в работе: A. F Feinstem. Clinical biostatistics. Mosby, St. Louis, 1977.

ЧТО ЗНАЧИТ «НЕЗНАЧИМО»: ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ КРИТЕРИЯ

185

Таблица 6.2. Обозначения, используемые при вычислении чув-

ствительности критерия χ2

p11

p12

p21

p22

p31

p32

С2

1,00

которыми долями. В таблице 6.2 приведены обозначения, ис-

пользуемые при вычислении чувствительности таблицы сопря-

женности, для примера взята таблица 3×2. Здесь рij — доля в i-й

строке j-го столбца, например р11 — доля всех наблюдений в

левой верхней клетке, p12 — доля наблюдений в правой верхней

клетке, и так далее. Сумма всех долей составляет 1. Суммы по

строкам обозначаются Ri, по столбцам — Сj. Параметр нецент-

ральности задается формулой

(

−

∑

(

−1

)(

c−1

)

где r — число строк, с — число столбцов и N — общее число

наблюдений. Зная значение ϕ и число степеней свободы νвну = ∞

и νмеж = (r - 1)(с - 1), чувствительность можно определить по

кривым с рис. 6.10.

Для нахождения объема выборки, при котором достигается тре-

буемая чувствительность, воспользуемся обратной процеду-

рой. Именно, сначала по рис. 6.10 найдем значение параметра не-

центральности ϕ для заданной чувствительности и числа степеней

свободы νмеж = (r - 1)(с - 1) и νвну = ∞. А теперь найдем объем вы-

борки, разрешив приведенную выше формулу относительно N:

ϕ

(

−1

)(

−1

)



−

(

∑

Бег и менструации

Дейл и соавт. изучали не только то, как занятия бегом влияют на

частоту менструаций, но и то, какая доля женщин обращалась к

186

ГЛАВА 6

врачу. (Этот пример мы подробно рассмотрели в гл. 5, см. табл.

5.5.) Допустим, мы хотим выявить различия не меньшие, чем в

табл. 6.3. Уровень значимости α = 0,05, общее число обследо-

ванных N = 165. Расссчитаем сначала сумму

(

−

)

(

0,025−0, 250×0,350

)

∑

0, 250×0,350

(

0, 225−0, 250×0,650

)

(

0,100−0,300×0,350

)

0, 250×0,650

0,300×0,350

(

0, 200−0,300×0,650

)

(

0, 225−0, 450×0,350

)

0,300×0,650

0, 450×0,350

(

0, 225−0, 450×0,650

)

0,114.

0, 450×0,650

Тогда

165

ϕ=

0,114

2,50.

(

3−1

)(

2−1

)

По рис 6.10 находим, что для ϕ = 2,50 при νмеж = (r - 1)(с - 1) =

= (3 - 1)(2 - 1) = 2 и νвну = ∞ степенях свободы и уровне значимо-

сти α = 0,05 чувствительность равна 0,98.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ТРУДНОСТИ

Нетрудно рассчитать чувствительность критерия задним чис-

лом, когда и стандартное отклонение, и величина эффекта уже

известны. К сожалению, мы не знаем эти параметры, когда пла-

нируем исследование. Стандартное отклонение можно пример-

но оценить по литературным данным или проведя предвари-

тельное исследование. Величину эффекта узнать заранее невоз-

можно (обычно ее оценка и является целью исследования). По-

этому при расчете чувствительности нужно указать минималь-

ную величину эффекта, которую мы хотим выявить. Немногие

решаются поведать миру о том, какова же эта величина, поэто-

ЧТО ЗНАЧИТ «НЕЗНАЧИМО»: ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ КРИТЕРИЯ

187

Таблица 6.3. Предполагаемые доли женщин, обращавшихся к

врачу по поводу нерегулярности менструаци

Обращались к врачу

Группа

Да

Нет

Всего

Контроль

0,025

0,225

0,250

Физкультурницы

0,100

0,200

0.300

Спортсменки

0,225

0,450

Всего

0,350

0,650

1,00

му чувствительность очень редко рассчитывают заранее. Меж-

ду тем делать это совершенно необходимо: иначе мы рискуем

проводить исследования, заведомо обреченные на неуспех.

Если после проведения исследования эффект обнаружен, то

чувствительность уже неважна. В противном случае — если эф-

фекта не выявлено — она приобретает первостепенное значе-

ние. В самом деле, если мы не обнаружили статистически зна-

чимых различий при чувствительности 80%, то с высокой веро-

ятностью можно утверждать, что различий действительно нет.

Иными словами, мы получили отрицательный результат. Если

же чувствительность составляла 25%, то мы просто не получи-

ли никакого результата. Обычно данные, необходимые для оп-

ределения чувствительности, содержатся в статье, поэтому чи-

татель может сам провести расчет.

ЗАЧЕМ ВЫЧИСЛЯТЬ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ?

Ранее, в 4 гл., мы разобрали распространенную ошибку, состоя-

щую в многократном применении критерия Стьюдента. В тер-

минах этой главы можно сказать, что многократное применение

критерия Стьюдента увеличивает ошибку I рода. На практике же

это означает, что нам сообщают о «статистически значимых раз-

личиях» там, где их в действительности нет. Теперь, познако-

мившись с методами определения чувствительности критерия и

убедившись, насколько малой она нередко оказывается, мы мо-

жем судить о причинах этого явления. Многие исследования не

имели бы никаких шансов на успех, если бы завершались одним

единственным сравнением. Конечно, проще сравнить группы по

целому ряду лабораторных показателей, чем сделать числен-

188

ГЛАВА 6

ность групп достаточной для выявления разницы в летальнос-

ти. С другой стороны, пренебрежение оценкой чувствительно-

сти приводит к тому, что во вполне корректно (в остальном) про-

веденном исследовании клинически значимый эффект остается

невыявленным из-за слишком малой численности групп.

Теперь мы получили достаточное представление о чувстви-

тельности, чтобы избежать этих ловушек. Мы узнали о том, как

можно оценить чувствительность критерия по данным, приве-

денным в публикации, и как самому вычислить нужный объем

выборок, чтобы обнаружить эффект заданной величины. Резуль-

таты таких вычислений часто разочаровывают, поскольку ока-

зывается, что численность групп должна быть огромной (осо-

бенно в сравнении с тем обычно небольшим числом больных,

которые участвуют в клинических исследованиях)*. Как бы то

ни было, мы должны отдавать себе отчет в ограниченности на-

ших возможностей. Однако заведомо несостоятельные иссле-

дования все же проводятся. Вряд ли авторы сознательно замал-

чивают недостаток чувствительности, рассчитывая, что благо-

даря эффекту множественных сравнений «что-нибудь найдет-

ся». На самом деле большинство из них просто никогда ничего

не слышали о чувствительности критериев.

Фрейман и соавт.** изучили 71 публикацию*** по результатам

контролируемых испытаний, проведенных в 1960—1977 гг., в ко-

торых исследуемый метод лечения не дал статистически значимо-

го (Р < 0,05) улучшения исхода. Лишь в 20% работ численность

групп была достаточной, чтобы обнаружить снижение частоты

неблагоприятных исходов (смерть, осложнение и т. п.) на 25% с

* По данным Р. А. и С. У. Флетчеров (R. A. Fletcher, S. W. Fletcher. Clinical

research in general medical journals: a 30-year perspective. N. Engl. J. Med.,

301:180—183, 1979), изучавших работы, опубликованные в Journal of the

American Medical Association, Lancet и New England Journal of Medicine,

в период с 1946 по 1976 г. медиана численности группы составляла от 16

до 36 человек.

** J. A. Freiman, Т. С. Chalmers, H. Smith Jr., R. R. Kuebler. The importance of

beta, the type II error and sample size in the design and interpretation of the

randomized controlled trial. N. Engl. J. Med., 299:690—694, 1978.

*** В журналах Lancet, New England Journal of Medicine, Journal of the

American Medical Association.

содержание .. 10 11 12 13 ..