Медико-биологическая статистика - часть 1

ТАБЛИЦЫ КРИТИЧЕСКИХ ЗНАЧЕНИЙ

3.1.

Критические значения F

4.1.

Критические значения t

4.3.

Критические значения q

110

4.4.

Критические значения q′

114

5.7.

Критические значения χ2

148

6.4.

Процентили стандартного нормального

распределения

191

8.6.

Критические значения коэффициента ранговой

корреляции Спирмена

264

10.7. Критические значения W

343

10.10. Критические значения Q для попарного

сравнения групп

352

10.11. Критические значения Q для сравнения

с контрольной группой

353

10.14. Критические значения критерия Фридмана

358

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

α уровень значимости (вероятность ошибки I рода); коэф-

фициент сдвига в уравнении регрессии

α′ уровень значимости при множественном сравнении

а выборочная оценка коэффициента сдвига

β вероятность ошибки II рода; коэффициент наклона в урав-

нении регрессии

b выборочная оценка коэффициента наклона

δ величина эффекта (изменение количественного признака)

d выборочная оценка величины эффекта

ϕ параметр нецентральности

F критерий F

Н критерий Крускала—Уоллиса

k число сравнений

интервал сравнения

т число групп

µ среднее по совокупности

N число членов совокупности

п объем выборки (численность группы)

вероятность справедливости нулевой гипотезы

доля

выборочная оценка доли

критерий Данна

q′

критерий Даннета

критерий Ньюмена—Кейлса; критерий Тьюки

коэффициент корреляции Пирсона

коэффициент ранговой корреляции Спирмена

суммирование

стандартное отклонение

σ2

дисперсия

вариация (сумма квадратов отклонений)

S(t)

выживаемость

выборочная оценка стандартного отклонения

выборочная оценка дисперсии

стандартная ошибка коэффициента сдвига

стандартная ошибка коэффициента наклона

стандартная ошибка доли

остаточное стандартное отклонение

sy|x

стандартная ошибка среднего

критерий Манна—Уитни

критерий Стьюдента

tα

критическое значение t при уровне значимости α

число степеней свободы

νвну

внутригрупповое число степеней свободы (знаменателя)

νмеж

межгрупповое число степеней свободы (числителя)

критерий Уилкоксона

χ2

критерий χ2

критерий Фридмана

значение уравнения регрессии

значение количественного признака

выборочное среднее

критерий z (величина со стандартным нормальным

распределением)

Предисловие

После окончания докторантуры мне часто случалось помогать

друзьям и коллегам разобраться с тем или иным статистичес-

ким вопросом. Постепенно потребность в кратких интуитивно

понятных и в то же время достаточно строгих объяснениях при-

вела к появлению двухчасовой лекции включавшей даже демон-

страцию слайдов. Эта лекция охватывала использование ста-

тистических методов в медицине, ошибки в их применении и

способы избежать этих ошибок. Лекции оказались настолько ус-

пешными, что теперь уже мне пришлось выслушать многочис-

ленные предложения написать вводный курс по статистике.

Так возникла эта книга. Адресована она студентам медикам,

научным работникам, преподавателям и врачам практикам. Ее с

равным успехом можно использовать и для самостоятельного

изучения и в качестве учебного пособия. Например, она по-

служила основой курса медицинской статистики в Калифорний-

ском университете в Сан Франциско. Курс объемом 81 лекци-

онный час включал первые восемь глав книги. Кроме того, еже-

недельно проводился семинар. Книга также использовалась при

чтении краткого курса статистики для студентов стоматологи-

ПРЕДИСЛОВИЕ

ческого факультета. Этот курс охватывал материал первых трех

глав. Кроме того книга пригодилась мне при чтении интенсив-

ного курса, который занимал полсеместра и был рассчитан на

основательное усвоение всего материала. Среди многочислен-

ных слушателей были студенты старших курсов, аспиранты и

научные сотрудники.

Эта книга имеет несколько отличий от других вводных кур-

сов статистики - именно эти отличия похоже и обусловили ее

популярность.

Во-первых, в книге отчетливо проведена мысль, что резуль-

таты многих биологических и медицинских работ основаны на

не правильном использовании статистических методов и спо-

собны только ввести в заблуждение. Большинство ошибок свя-

зано с неправомерным использованием критерия Стьюдента.

Причина такой концентрации, вероятно, кроется в том, что в

пору учебы будущие исследователи не успели узнать о суще-

ствовании других статистических методов (в учебниках, по ко-

торым они учились, первая глава обычно посвящена критерию

Стьюдента). Напротив, дисперсионный анализ, если и излага-

ется, то, как правило, в последней главе, до которой редко кто

добирается. Между тем медицинские данные чаще требуют

именно дисперсионного анализа, и именно он служит основой

для всех параметрических критериев, - поэтому свою книгу я

начинаю изложением дисперсионного анализа и лишь затем, как

частный случай, разбираю критерий Стьюдента.

Во-вторых, насколько можно судить по публикациям, в меди-

цинских исследованиях крайне важно умение правильно срав-

нить результаты, полученные по нескольким группам. Поэтому в

книге подробно описаны методы множественного сравнения.

В-третьих, я считал, что книга по медицинской статистике

не должна быть калькой даже с хорошего и логически стройного

учебника математической статистики. Как показывает много-

летняя практика, выслушав традиционный курс математической

статистики, в котором методам проверки гипотез предшествует

теория оценивания студент, увы, не обретет понимания связи ста-

тистических методов с медицинскими задачами. Поэтому я из-

брал иной способ подачи материала. Стержень книги образуют

проверка гипотез и оценка эффективности лечения. Я глубоко

убежден, что именно такой подход дидактически и практичес-

ки отвечает задачам медицинских исследований.

Большинство использованных в книге примеров заимство-

вано из реальных медицинских исследований. В ряде случаев

мне пришлось пойти на упрощение данных, например, сделать

равными объемы выборок. Эти упрощения позволили сосредо-

точиться на существе излагаемых методов, не отвлекаясь на тех-

нические детали. При этом если в тексте рассматривается слу-

чай выборок равного объема, то в приложении вы найдете фор-

мулы на случай выборок произвольного объема.

Готовя к печати первое издание этой книги, я задумывал его

как введение, знакомящее с идеями, понятиями и методами ста-

тистики, - введение, за чтением которого последует более уг-

лубленное изучение традиционных курсов. Мои надежды оп-

равдались, но, кроме того, оказалось, что многие исследователи

стали пользоваться книгой как практическим пособием. Это по-

будило меня во втором издании более широко осветить методы

множественного сравнения. В третьем издании обсуждение чув-

ствительности критериев было пополнено рассмотрением пла-

нирования и анализа экспериментов. Наконец, в четвертом из-

дании, которое вы держите в руках, появилась новая глава, по-

священная анализу выживаемости. Помимо того, методы мно-

жественного сравнения пополнились критерием Тьюки, а в раз-

дел, посвященный регрессионному анализу, были включены

метод сравнения кривых регрессии и метод Блэнда-Алтмана для

сравнения двух способов измерения.

Надо сказать, что некоторые пожелания читателей не нашли

отражения в новом издании. И сделано это было совершенно

сознательно. Часть читателей советовала вместо неявного ис-

пользования понятий теории вероятностей дать строгое изло-

жение ее основ. Другие предлагали дополнить книгу изложени-

ем многомерных статистических методов. В частности, предла-

галось изложить методы множественной регрессии. Важность

этих методов для меня вполне очевидна. Однако попытка рас-

смотреть их в рамках данной книги существенно изменила бы

ее содержание. Что до пожеланий большей формальности, то

они противоречат идее понятности и наглядности, то есть той

ПРЕДИСЛОВИЕ

идее, из которой выросла эта книга и которая принесла ей ус-

пех*.

К появлению книги причастны многие люди, которым я ис-

кренне признателен. Первым человеком, от которого еще в сту-

денческую пору я услышал понятное и практически ориенти-

рованное изложение статистики, был Джулиен Хоффман. Бла-

годаря ему я сумел прочувствовать эту науку, а мое понимание

статистических методов стало глубже. Его неиссякаемому ин-

тересу и готовности к обсуждению тонкостей я обязан тем, что

узнал и - важнее - ощутил статистику настолько, чтобы заду-

маться о написании книги. Филипп Уилкинсон и Мэрион Не-

стле предложили отличные примеры и высказали массу полез-

ных замечаний по рукописи. Стараниями Мэри Джиаммоны

текст стал более понятным для студентов. Она же помогла по-

добрать задачи для первого издания. В работе над задачами для

следующих изданий участвовали Брайан Слинкер и Джим Лай-

твуд. Вирджиния Эрнстер и Сьюзен Сакс не только высказали

множество полезных замечаний, но и «обкатали» первоначаль-

ный вариант рукописи, использовав его в качестве основного

пособия для 300 своих студентов. Мои ассистенты Брайан Слин-

кер, Кен Рессер, Б. С. Апплйард и другие высказали множество

тонких замечаний, которые помогли сделать материал книги

более доходчивым.

Мэри Хуртадо с поразительной быстротой и точностью пе-

репечатала рукопись. Томас Саммер, Соня Бок и Майкл Матри-

гали помогли мне в окончательном редактировании текста в си-

стеме UNIX. Дейл Джонсон подготовил иллюстрации.

Я признателен Национальному институту здравоохранения,

удостоившему меня в 1977г гранта, который позволил не толь-

ко свободно развивать мои научные идеи, но и работать над кни-

гой, первое издание которой увидело свет в 1981 г.

* Вместе с Б. Слинкером мы опубликовали специальный вводный курс, це-

ликом посвященный множественной регрессии и многомерному диспер-

сионному анализу (S. A. Glantz, B. К. Slinker Primer of Applied Regression

and Analysis of Variance New York McGraw Hill 1990). Написан он в том же

свободном стиле, что я настоящая книга.

С тех пор многое изменилось. Важность грамотного исполь-

зования статистических методов осознается все шире. И, хотя

ошибки не исчезли, все больше журналов прилагают усилия к

их искоренению. Во многих из них рецензирование включает

отдельный этап проверки статистической правильности пред-

лагаемых работ. Приведу подтверждение, наиболее ощутимое

для меня. Я являюсь внештатным редактором Journal of the

American College of Cardiology, и моя работа состоит в выявле-

нии статистических ошибок в поступающих работах. Доля ста-

тей, содержащих ошибки, как и раньше, составляет около по-

ловины, но теперь уже половины предлагаемых к публикации,

а не опубликованных работ.

Наконец, я признателен многим читателям этой книги, сту-

дентам и преподавателям статистики, которые нашли время при-

слать мне вопросы, комментарии и предложения, как улучшить

содержание книги. Насколько возможно, я постарался выпол-

нить их пожелания при подготовке четвертого издания.

Многие из приведенных в книге иллюстраций - прямые по-

томки тех слайдов, которые я когда-то показывал на своих лек-

циях. Кстати, будет совсем не плохо, если, читая книгу, вы во-

образите, что попали на такую лекцию. Большинство слушате-

лей проникались критическим духом. И, как мне рассказывали,

после моих выступлений перед докторантами из Калифорнийс-

кого университета те доставляли немало неприятностей после-

дующим докладчикам, указывая на ошибки в использовании ста-

тистических методов. Надеюсь, что предлагаемая книга сдела-

ет читателя более критичным и поможет улучшить медицинс-

кую литературу, а, в конечном счете, и саму медицину.

Стентон А. Гланц

Глава 1

Статистика и клиническая практика

Когда-то мне казалось, что медицинские журналы приходят к

нам из идеального мира. В этом мире, недоступном простым

смертным, авторы публикаций в совершенстве владеют статис-

тическими методами, а строгие редакторы ни за что не пропус-

тят работу со статистическими ошибками. Однако очень скоро

я понял, как легко опубликовать ошибочную и просто бессмыс-

ленную статью, как невысок барьер на пути несостоятельной

работы к читателю. Авторы и редакторы медицинских журна-

лов живут в том же мире, что и мы и имеют о статистике при-

мерно такое же представление, что и остальные его обитатели.

В этом суровом мире существует, помимо прочего, такая непри-

ятная вещь, как ограничение финансирования.

ОГРАНИЧЕНИЕ ФИНАНСИРОВАНИЯ И СТАТИСТИКА

Медицина вступает в новую эру. Вплоть до середины XX века

лечение мало влияло на сроки, да и сам факт выздоровления.

Введение в клиническую практику инсулина, пенициллина, кор-

ГЛАВА 1

700

600

500

400

300

200

100

1960

1970

1980

1990

1960

1970

1980

1990

Рис. 1.1. Ежегоднье раоходы на здравоохранение (США 1960 - 1990 гг.).

А. Абсолютнье (в миллиардах долларов). Б. Относительные (в процентах от валового

национального продукта).

тикостероидов, витамина В12 радикально изменило ситуацию.

Победа над ранее неизлечимыми болезнями породила веру во

всесилие науки и стимулировала дальнейшие исследования.

Разрабатывались все новые противоопухолевые психотропные

гипотензивные и антиаритмические средства. Безграничный оп-

тимизм породил почти столь же безграничное финансирование.

В США расходы на медицину в 1991 г составили 752 миллиар-

да долларов или 13,2% валового национального продукта. Рас-

ходы росли как абсолютно, так и в процентах от валового наци-

онального продукта (рис 1.1). В результате ограничение расхо-

дов на медицину сегодня превратилось в одну из первостепен-

ных задач.

На протяжении всего этого периода, который похоже закан-

чивается, врачи и исследователи получали в свое распоряжение

практически неограниченные и не обусловленные конкретны-

ми целями ресурсы. Помощь больному едва ли не выпала из

числа показателей «хорошей медицины». Характерно, что даже

для по настоящему действенных методов лечения отсутствуют

СТАТИСТИКА И КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА

достоверные оценки того, как часто и насколько эффективно они

помогают*. Сложившийся подход означал не просто выбрасы-

вание денег на ветер. Больные регулярно принимали сильно дей-

ствующие препараты или подвергались хирургическому вмеша-

тельству без серьезных оснований, но с риском серьезных ос-

ложнений.

Однако при чем тут статистика?

Когда поток не связанных с конкретными задачами средств

умерит свои рост, медицинским работникам придется взглянуть

на используемые ими средства с точки зрения их реальной от-

дачи. Потребуются строгие доказательства эффективности ме-

тодов диагностики и лечения. Мало того, что придется уяснить

эффективно ли лечение, — придется выяснить также какому про-

центу больных оно помогает, и в какой степени. Но эти данные

без помощи статистики не получишь. Естественная биологичес-

кая изменчивость, психотерапевтический эффект**, субъектив-

ность оценок — все эти факторы делают прямое суждение об

эффективности лечения ненадежным. Перевести клинический

опыт на язык количественных оценок — задача медицинской

статистики.

Статистическому анализу может быть подвергнута не толь-

ко эффективность нового метода лечения, но и эффективность

работы самого врача. Так в одном исследовании*** было пока-

зано, что больные с пиелонефритом выписываются из стацио-

нара в среднем на 2 дня раньше, если их лечение проводилось в

* A. L. Cockrane. Effectiveness and Efficiency Random Reflections on Health

Services, Nuffield Provincial Hospital Trust, London 1972.

** Эффект самого факта лечения не связанным с его физиологическим дей-

ствием. Чтобы выявить психотерапевтический эффект, в клинических ис-

следованиях применяют плацебо — неактивный препарат (например фи-

зиологический раствор, сахарная пилюля) либо — в случае хирургичес-

кого лечения — ложную операцию. В некоторых случаях, например при

болях, плацебо «помогает» каждому третьему больному.

***D. Е. Knapp, D. A. Knapp, M. К. Speedie, D. M. Yager, С. I. Baker. Relationship

of Inappropriate Drug Prescribing to Increased Length of Hospital Slay. Am. J.

Hasp. Pharm., 36:1134-1137, 1979. Эту работу мы подробно обсудим в гл. 9.

ГЛАВА 1

строгом соответствии с рекомендациями «Настольного спра-

вочника врача» («Phvsicians’ desk reference»). Расходы на пре-

бывание в стационаре составляют значительную часть всех ме-

дицинских расходов, поэтому сокращение сроков госпитализа-

ции (разумеется, не в ущерб больному) позволило бы сэконо-

мить значительные средства. Считается, что бесконечному мно-

гообразию случаев должно соответствовать бесконечное мно-

гообразие методов лечения. Данное исследование - сильный,

хотя и не бесспорный, довод в пользу большей стандартизации.

Поиск новых методов диагностики и лечения выбор наилуч-

шего из уже принятых - везде статистические соображения иг-

рают не последнюю роль. Чтобы принять полноправное учас-

тие в обсуждении этих вопросов, врач должен быть знаком с

принципами и основными методами статистики.

До сих пор медики редко участвовали в обсуждении статис-

тических вопросов, на первый взгляд далеких от врачебной прак-

тики и носящих сугубо технический характер. Однако по мере

ужесточения требований к использованию ресурсов медикам

следует научиться проверять обоснованность претензий на эф-

фективность и с большим пониманием участвовать в распреде-

лении средств. И основой для этого служит статистика.

ДОСТОВЕРНОСТЬ И СТАТИСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Рассмотрим типичный пример применения статистических мето-

дов в медицине. Создатели препарата предполагают, что он увели-

чивает диурез пропорционально принятой дозе. Для проверки этого

предположения они назначают пяти добровольцам разные дозы

препарата. По результатам наблюдений строят график зависимос-

ти диуреза от дозы (рис. 1.2А). Зависимость видна невооружен-

ным глазом. Исследователи поздравляют друг друга с открытием,

а мир — с новым диуретиком.

На самом деле данные позволяют достоверно утверждать лишь

то, что зависимость диуреза от дозы наблюдалась у этих пяти

добровольцев. То, что эта зависимость проявится у всех людей,

которые будут принимать препарат, — не более чем предполо-

СТАТИСТИКА И КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА

Доза

Рис. 1.2. А. У 5 добровольцев измерили суточный диурез после приема разных доз

препарата (предполагаемого диуретика). Зависимость диуреза от дозы казалась бы на-

лицо, чем больше доза - тем больше диурез. Можно ли считать диуретический эффект

препарата доказанным? Б. Такую картину мы увидели бы, если бы могли исследовать

связь дозы и диуреза у всех людей: зависимости нет в помине. Пять человек, вошедших

в первоначальное исследование, помечены черным. В данном случае мнимая зависи-

мость порождена случайностью. С помощью статистических методов можно оценить

вероятность подобной ошибки.

жение. Нельзя сказать, что оно беспочвенно - иначе, зачем ста-

вить эксперименты?

Но вот препарат поступил в продажу. Все больше людей при-

нимают его в надежде увеличить свой диурез. И что же мы ви-

дим? Мы видим рис 1.2Б, который свидетельствует об отсут-

ствии какой либо связи между дозой препарата и диурезом. Чер-

ными кружками отмечены данные первоначального исследова-

ния. Статистика располагает методами, позволяющими оценить

вероятность получения столь «непредставительной», более того,

сбивающей с толку выборки. Оказывается в отсутствие связи

между диурезом и дозой препарата полученная «зависимость»

наблюдалась бы примерно в 5 из 1000 экспериментов. Итак, в

данном случае исследователям просто не повезло. Если бы они

применили даже самые совершенные статистические методы,

это все равно не спасло бы их от ошибки.

Этот вымышленный, но совсем не далекий от реальности

пример, мы привели не для того, чтобы указать на бесполез-

ГЛАВА 1

ность статистики. Он говорит о другом, о вероятностном харак-

тере ее выводов. В результате применения статистического ме-

тода мы получаем не истину в последней инстанции, а всего

лишь оценку вероятности того или иного предположения. Кро-

ме того, каждый статистический метод основан на собственной

математической модели и результаты его правильны настолько

насколько эта модель соответствует действительности.

ДОВЕРЯЙ, НО ПРОВЕРЯЙ

О новых методах диагностики и лечения врачи узнают глав-

ным образом из публикации в медицинских журналах. Позна-

ния читателей в статистике обычно скромны, поэтому выводы

авторов им приходится принимать на веру. Это было бы не так

страшно, если бы публикации предшествовала серьезная про-

верка результатов. К сожалению, проводится она далеко не все-

гда.

На рис. 1.3 суммированы результаты четырех исследовании

использования статистических методов в статьях опубликован-

ных в медицинских журналах с 1950 по 1976 г *. Разумеется, ис-

* О. Б. Росс мл. (О. В. Ross, Jr. Use of controls in medical research. JAMA,

145:72-75, 1951) рассмотрел 100 статей, опубликованных в Journal of the

Amencan Medical Association, American Journal of Medicine, Annals of

Internal Medicine, Archives of Neurology and Psychiatry и American Journal

of Medical Sciences в 1950 г. Р. Бэдгли (R. F. Badgley. An assessment of research

methods reported in 103 scietific articles from two Canadian medical journals.

Can. M. A. J., 85:256-260, 1961) рассмотрел 103 статьи опубликованные

в журналах Canadian Medical Association Journal и Canadian Journal of

Public Health в 1960 г. С. Шор и И. Картен (S. Schor, I. Karten Statistical

evaluation of medical journal manuscripts, JAMA 195:1123-1128, 1966) рас-

смотрели 295 статей, опубликованных в журналах Annals of Internal

Medicine, New England Journal of Medicine, Archives of Surgery, American

Journal of Medicine, Journal of Clinical Investigation, Amencan Archives

of Neurology, Archives of Pathology и Archives of Internal Medicine в

1964 г. С. Гор, И. Джонс и Э. Ритгер (S. Gore, I. G. Jones, Е. С. Rytter

Misuses of statistical methods critical assessment of articles in В M J

from January to March, 1976, Br. Med. J., 1 (6053):85-87, 1977) рас-

СТАТИСТИКА И КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА

1950

1960

1970

1980

Рис. 1.3. Доля медицинских статей, содержащих статистические ошибки. Невозможно

рассмотреть все статьи, публикуемые в медицинских журналах, поэтому долю опреде-

ляли по некоторой случайной выборке. В результате появляется оценка истинной доли

статей с ошибками, на рисунке эти оценки показаны кружками. Вертикальные отрезки

— это доверительный интервал, то есть пределы в которых, скорее всего, находится

истинная доля статей с ошибками.

следования могли охватить лишь часть напечатанного, поэтому

выявленная в исследованиях доля статей содержащих статис-

тические ошибки служит лишь приближенной оценкой истин-

ной доли. Вертикальные черточки на рис. 1.3 указывают диапа-

зон называемый доверительным интервалом, в который с высо-

кой вероятностью попадает истинная доля статей с ошибками.

Вычисление доверительных интервалов — один из разделов ста-

тистики, с которым нам предстоит познакомиться. Как мы ви-

смотрели 77 статей, опубликованных в журнале British Medical Journal в

1976 г. Сравнительно недавнее изучение более ограниченной подборки

журналов показало, что проблема статистических ошибок в медицинских

публикациях не потеряла своей значимости (См. J. Davies, A critical survey

of scientific methods in two psychiatry journals, Aust. N. Z. J. Psych., 21:367-

373, 1987; D. F. Cruess. Review of the use of statistics in the American Journal

of Tropical Medicine and Hygiene for January-December 1988. Am. J. Trop.

Med. Hyg., 41:619-626, 1990)

содержание .. 1 2 3 ..