Биологическая химия - часть 159

В терапевтической практике применяется большое количество лекарст-

венных средств, которые действуют через систему медиаторов. Многие

лекарственные препараты, успешно применяемые при лечении гипертонии,

влияют на накопление и выделение адренергических медиаторов. Напри-

мер, резерпин – понижающее артериальное давление средство специфически

тормозит процесс переноса катехоламинов в специальные гранулы нейронов

и тем самым делает эти амины доступными действию эндогенной МАО.

Гипотензивные лекарственные препараты, такие, как α-метилдофа, под

действием содержащихся в нервной клетке (аксоне) ферментов превра-

щаются в вещества, напоминающие по своему строению норадреналин. Эти

«ложные» медиаторы накапливаются и выделяются вместе с естественными

медиаторами, «разбавляя» их и тем самым снижая их эффект.

Многие антидепрессанты (вещества, снимающие депрессию) увеличи-

вают содержание катехоламинов в синаптической щели, т.е. количество

медиаторов для стимулирования рецептора возрастает. К таким веществам,

в частности, относятся имипрамин (блокирует поглощение норадреналина

нервными волокнами), амфетамин (одновременно способствует выделению

норадреналина и блокирует его поглощение), ингибиторы МАО (подавля-

ют метаболизм катехоламинов) и др. В связи с этим возникла катехол-

аминовая гипотеза депрессивных состояний, согласно которой психическая

депрессия связана с недостатком катехоламинов в мозге.

В начале 50-х годов фармакологи выяснили, что известный галлюци-

ноген диэтиламин лизергиновой кислоты (ЛСД) не только сходен по

химическому строению с серотонином, но и нейтрализует некоторые его

фармакологические эффекты (блокируя рецепторы серотонина). Поэтому

было высказано предположение, что нарушение обмена серотонина может

быть причиной возникновения особых психических заболеваний.

Считают, что такие антипсихотические средства, как аминазин (хлор-

промазин) и галоперидол, усиливая синтез катехоламинов, способны бло-

кировать дофаминовые рецепторы в мозге.

Механизмы памяти

Память не сосредоточена в одном строго локализованном участке мозга,

подобно центрам зрения, слуха, речи и т.д. В то же время память – не

свойство всего мозга в целом. Субстратом памяти человека являются

нейроны.

Память человека нельзя рассматривать в отрыве от его деятельности,

так как не познание познает, не мышление мыслит, не память запоминает

и воспроизводит, а познает, мыслит, запоминает и воспроизводит человек,

определенная личность.

В последние годы отчетливо показано, что обучение животного новым

навыкам отражается на химизме мозговых клеток (нейронов): меняются

количество уридина в цитоплазматической РНК, степень метилирования

ДНК и фосфорилирования ядерных белков. Применение стимуляторов

и веществ – предшественников РНК облегчает обучение, а введение блока-

641

Глутамат

γ-Аминобутират

(ГАМК)

СO

2

торов синтеза РНК, напротив, затрудняет этот процесс. Существуют

данные, что после запоминания информации меняется антигенный состав

мозговой ткани. Принято выделять несколько форм биологической памяти:

генетическую, иммунологическую и нейрологическую. Биохимические ос-

новы генетической памяти более или менее ясны. Ее носителем является

ДНК клетки. Следующей по сложности формой памяти является иммуно-

логическая память. Этот вид памяти хотя и включает элементы гене-

тической памяти, но находится на более высокой ступени сложности.

Наконец, система нейрологической памяти еще более сложна. Эта форма

в свою очередь может быть разделена на кратковременную память (КП)

и долговременную память (ДП). В основе КП, по всей вероятности, лежит

«циркуляция» информации, полученной в виде импульсов, по замкнутым

цепям нейронов. При этом синаптический эффект, изменения ядерно-яд-

рышкового аппарата, выброс в цитоплазму нейрона биологически активных

веществ и сопутствующая этим процессам перестройка обмена веществ

клетки – все это может расцениваться как показатели функционирования

КП.

Включение блоков ДП обеспечивается примерно через 10 мин после

прихода информации в клетку. За это время происходит перестройка

биологических свойств нервной клетки. Ряд исследователей считают, что

афферентная импульсация, приходящая в нервные клетки во время обу-

чения, вызывает либо количественную активацию синтеза РНК и белка, что

может приводить к установлению новых синаптических связей и пере-

стройке существующих, либо наступающая активация синтеза нуклеиновых

кислот и белка носит целенаправленный, специфический характер, а син-

тезированные молекулы являются хранилищем информации.

Роль нейромедиаторов в регуляции памяти. Процессы памяти тесно

связаны с модификацией синтетических процессов. Поэтому химические

передатчики нервного возбуждения должны играть в этом принципиальную

роль. Накоплен большой эспериментальный материал о значении нейро-

медиаторов в процессах памяти и обучения. Полученные к настоящему

времени результаты свидетельствуют о большой значимости основных

медиаторов (ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин, ГАМК)

в этих процессах, хотя конкретные формы участия каждого медиатора

зависят от того, какой именно тип информации запоминается. Например,

показано, что снижение содержания ацетилхолина в мозге ингибиторами

холинацетилазы нарушает обучение, а его повышение ускоряет выработку

оборонительных навыков. Серотонин облегчает выработку и хранение

навыков, основанных на положительном (пищевом) подкреплении, и отри-

цательно влияет на формирование оборонительных реакций. По сущест-

вующим представлениям, норадренергическая и серотонинергическая сис-

темы являются в значительной степени антагонистами в отношении про-

цессов памяти, и способность к выработке тех или иных навыков зависит не

столько от абсолютного уровня содержания того или иного медиатора,

сколько от соотношения активностей этих систем. Так, нарушения, вызван-

ные увеличением содержания серотонина, могут быть компенсированы

параллельной активацией норадренергической системы и наоборот. Сле-

дует заметить, что существуют многочисленные данные, свидетельствую-

щие о выраженном угнетающем влиянии на процессы запоминания и обу-

чения со стороны ГАМК.

Олигопептиды - регуляторы памяти. Установлено, что некоторые оли-

гопептиды, представляющие собой молекулы из небольшого числа амино-

кислотных остатков, способны модифицировать процесс обучения и влиять

642

на степень выработки, хранения и угасания приобретенных поведенческих

реакций. Из пептидов, относящихся к числу гормонов, наиболее выра-

женное действие на процессы обучения и памяти оказывают гормоны

гипофиза – адренокортикотропный гормон (АКТГ) и вазопрессин. При

изучении влияния АКТГ на процессы памяти было показано, что главная

роль в его действии принадлежит фрагменту АКТГ

4 - 1 0

, который оказывает

на эти процессы практически такой же эффект, как и целый гормон. Кроме

того, установлено, что стимулирующее влияние фрагментов АКТГ на

обучение не связано с собственно гормональной функцией пептида, так как

фрагменты – активаторы памяти лишены такой функции.

Гормон задней доли гипофиза вазопрессин также обладает ярко вы-

раженным положительным влиянием на выработку условных реакций

у животных. Стимуляция вазопрессином процессов памяти не связана с его

гормональным действием, так как такое же стимулирующее действие

оказывают некоторые его аналоги и фрагменты, не вызывающие свойст-

венных вазопрессину гормональных реакций. Есть все основания считать,

что АКТГ и вазопрессин либо их фрагменты, образующиеся в организме

в результате расщепления гормонов, не только стимулируют запоминание

при введении их извне, но постоянно функционируют в мозге в качестве

регуляторов процессов памяти [Ашмарин И.П. и др., 1996].

Пептиды и болевые реакции

В 70-х годах в головном мозге различных позвоночных животных были

обнаружены специфические рецепторы морфина. Эти рецепторы сосредо-

точены на синаптических мембранах. Наиболее богата ими лимбическая

система, от которой зависит эмоциональный ответ. В дальнейшем из

мозговой ткани выделили эндогенные пептиды, имитирующие при инъек-

циях различные эффекты морфина. Эти пептиды, обладающие способ-

ностью специфически связываться с опиатными рецепторами, получили

название  э н д о р ф и н о в и  э н к е ф а л и н о в .

Оказалось, что пептиды с морфиноподобной активностью являются

производными β-липотропного гормона гипофиза. Установлено, что β-эн-

дорфин представляет собой фрагмент β-липотропина с 61-го по 91-й,

γ-эндорфин – с 61-го по 77-й и α-эндорфин – с 61-го по 76-й аминокислотный

остаток.

Энкефалины – также фрагменты β-липотропина, но они значительно

меньше, чем эндорфины. Энкефалины являются пентапептидами. Наиболее

изучены два пентапептида: метионинэнкефалин (Тир–Гли–Гли–Фен–

Мет) и лейцинэнкефалин (Тир–Гли–Гли–Фен–Лей). Содержание мети-

онинэнкефалинов в головном мозге в 4 раза превышает содержание

лейцинэнкефалинов.

ЦЕРЕБРОСПИНАЛЬНАЯ ЖИДКОСТЬ

Общий объем цереброспинальной жидкости у взрослого человека в норме

составляет около 125 мл; каждые 3–4 ч жидкость обновляется. Иногда

цереброспинальную жидкость рассматривают как первичный транссудат

или ультрафильтрат плазмы. Состав существенно отличается от состава

плазмы крови (см. табл. 17.1), что позволяет приписывать сосудистому

эндотелию в нервной системе главную роль в осуществлении барьерной

функции. Вода в цереброспинальной жидкости составляет 99%, на долю

плотного остатка приходится около 1% (табл. 19.5).

643

Таблица 19.5. Химический состав цереброспинальной жидкости

Компоненты

Белки

Альбумины/глобу-

лины

Остаточный азот

Азот аминокислот

Азот мочевины

Глюкоза

Молочная кислота

Холестерин

Содержание

0,15-0,40 г/л

4 : 1

8,57-14,28 ммоль/л

1,14-1,93 »

2,86-7,14 »

2,50-4,16 »

1,67 ммоль/л

2,62-5,20 ммоль/л

Компоненты

Триацилглицерины

Лецитин

Na

+

К

+

Са

2+

Сl

–

HCO

3–

Содержание

Следы

»

146 ммоль/л

3,5-4,0 »

1,5 »

125 »

25 »

Содержание белка в цереброспинальной жидкости незначительно (0,15–

0,40 г/л), причем отношение альбумины/глобулины равно 4; липидов

в сотни раз меньше, чем в плазме крови. Возможно, что липиды плазмы

крови в цереброспинальной жидкости отсутствуют. Общее содержание

низкомолекулярных азотсодержащих веществ, особенно аминокислот,

в 2–2,5 раза меньше, чем в крови. В ткани мозга, как отмечалось,

количество свободных аминокислот велико и во много раз превышает

концентрацию их в крови и тем более в цереброспинальной жидкости.

Установлено, что некоторые аминокислоты (например, глутаминовая кис-

лота) почти не проникают через гематоэнцефалический барьер. В то же

время амиды аминокислот (в частности, глутамин) легко преодолевают

этот барьер. Содержание глюкозы в цереброспинальной жидкости отно-

сительно велико (2,50–4,16 ммоль/л), но несколько меньше, чем в крови,

причем концентрация глюкозы в спинномозговой жидкости может по-

вышаться или снижаться в зависимости от изменений содержания глюкозы

в крови.

По содержанию ионов К

+

 и Na

+

 цереброспинальная жидкость практи-

чески не отличается от плазмы крови. Ионов Са

2+

 в ней почти в 2 раза

меньше, чем в плазме крови. Содержание ионов Сl

–

 заметно выше,

а концентрация ионов бикарбоната несколько ниже в цереброспинальной

жидкости, чем в плазме. Таким образом, минеральный состав цереброспи-

нальной жидкости имеет характерные особенности и отличается от та-

кового плазмы крови. Все это дает основание считать, что проникновение

веществ через мембрану сосудистого эндотелия нервной системы – актив-

ный биохимический процесс. Источниками энергии для активного тран-

спорта служат процесс аэробного окисления глюкозы и лишь в незна-

чительной степени гликолиз.

Исследование цереброспинальной жидкости при патологических состоя-

ниях имеет важное клиническое значение. Установлено, что при остром

гнойном менингите содержание белка в ней может резко повышаться

(5–20 г/л при норме 0,15–0,40 г/л). Концентрация глюкозы также су-

щественно изменяется.  Г и п о г л и к о р а х и я (уменьшение содержания глю-

козы в цереброспинальной жидкости) характерна для менингита, тогда как

г и п е р г л и к о р а х и я (увеличение содержания глюкозы в цереброспиналь-

ной жидкости) наблюдается при энцефалитах, диабете и т.д. Характерны

снижение концентрации хлора в цереброспинальной жидкости при ме-

нингитах и повышение его уровня при энцефалитах. Показано также, что

при менингитах, инсультах, опухолях мозга, травмах в цереброспинальной

жидкости повышается активность АсАТ, ЛДГ и ряда других ферментов.

644