Биологическая химия - часть 158

для ионов К

+

. В результате ионы Na

+

 устремляются внутрь клетки.

Компенсирующий поток ионов К

+

, направляющийся из клетки, несколько

запаздывает. Это приводит к возникновению отрицательного заряда на

наружной поверхности клеточной мембраны. Внутренняя поверхность

мембраны приобретает положительный заряд; происходит перезарядка

клеточной мембраны (в частности, мембраны аксона, т.е. нервного волок-

на), и возникает потенциал действия, или спайк. Продолжительность спайка

не превышает 1 мс. Он имеет восходящую фазу, пик и нисходящую фазу.

Нисходящая фаза (падение потенциала) связана с нарастающим преобла-

данием выхода ионов К

+

 над поступлением ионов Na

+

 – мембранный

потенциал возвращается к норме. После проведения импульса в клетке

восстанавливается состояние покоя. В этот период ионы Na

+

, вошедшие

в нейрон при возбуждении, заменяются на ионы К

+

. Этот переход происхо-

дит против градиента концентрации, так как ионов Na

+

 во внешней среде,

окружающей нейроны, намного больше, чем в клетке после момента ее

возбуждения. Переход ионов Na

+

 против градиента концентрации, как

отмечалось, осуществляется с помощью натриевого насоса, для работы

которого необходима энергия АТФ. В конце концов все это приводит

к восстановлению исходной концентрации катионов калия и натрия внутри

клетки (аксона), и нерв готов для получения следующего импульса воз-

буждения. Заметим, что миелиновые мембраны, образуемые шванновскими

клетками, окутывают нервные волокна и служат электрическим изолятором.

Этот изоляционный слой покрывает большинство нервных волокон и силь-

но ускоряет распространение электрической волны (сигнала); при этом

ионы входят в клетку и выходят из нее только в тех местах, где изолятор

отсутствует. Как уже отмечалось, миелиновая мембрана состоит из фос-

фолипидов, в частности из сфингомиелина, холестерина, а также белков

и гликосфинголипидов. Некоторые заболевания, например рассеянный

склероз, характеризуются демиелинизацией и нарушением проведения нерв-

ного импульса. Другим не менее важным процессом для нервной ткани

является передача нервного импульса от одной нервной клетки к другой или

воздействие на клетки эффекторного органа.

Роль медиаторов в передаче нервных импульсов

Связь миллиардов нейронов мозга осуществляется посредством медиато-

ров. Химическое вещество можно отнести к числу медиаторов лишь в том

случае, если оно удовлетворяет ряду критериев. В нервных волокнах

должны содержаться ферменты, необходимые для синтеза этого вещества.

При раздражении нервов это вещество должно выделяться, реагировать со

специфическим рецептором на постсинаптической клетке и вызывать

биологическую реакцию. Должны существовать механизмы, быстро пре-

кращающие действие этого вещества.

Всем этим критериям удовлетворяют два вещества – ацетилхолин и но-

радреналин. Содержащие их нервы называют соответственно холинерги-

ческими и адренергическими. В соответствии с этим все эфферентные

системы делят на холинорецепторы и адренорецепторы.

Ряд других химических веществ удовлетворяют многим, но не всем

перечисленным критериям. К таким медиаторам относят дофамин, адре-

налин, серотонин, октопамин, гистамин, ГАМК и др.

Обширная группа холинорецепторов весьма неоднородна как в струк-

турном, так и в функциональном отношении. Объединяют их медиатор

ацетилхолин и общая схема строения синапса.

637

Ацетилхолин * представляет собой сложный эфир уксусной кислоты

и холина. Он синтезируется в нервной клетке из холина и активной формы

ацетата – ацетилкоэнзима А при помощи специального фермента холин-

ацетилтрансферазы (холинацетилазы):

Синапс можно представить себе как узкое пространство (щель), огра-

ниченное с одной стороны пресинаптической, а с другой – постсинапти-

ческой мембраной (рис. 19.4). Пресинаптическая мембрана состоит из

внутреннего слоя, принадлежащего цитоплазме нервного окончания, и на-

ружного слоя, образованного нейроглией. Мембрана в некоторых местах

утолщена и уплотнена, в других истончена и имеет отверстия для сообще-

ния цитоплазмы аксона с синаптическим пространством. Постсинапти-

ческая мембрана менее плотная, не имеет отверстий. Подобным образом

построены и нервно-мышечные синапсы, но они имеют более сложное

строение мембранного комплекса.

В общих чертах картину участия ацетилхолина в осуществлении пере-

дачи нервного импульса возбуждения можно представить следующим

образом. В синаптических нервных окончаниях имеются пузырьки (вези-

кулы) диаметром 30–80 нм, которые содержат нейромедиаторы. Эти

пузырьки покрыты оболочкой, которая образована белком клатрином

(мол. масса 180000). В холинергических синапсах каждый пузырек диамет-

ром 80 нм содержит ~ 40000 молекул ацетилхолина. При возбуждении

высвобождение медиатора происходит «квантами», т.е. путем полного

опорожнения каждого отдельного пузырька. В нормальных условиях под

влиянием сильного импульса выделяется примерно 100–200 квантов ме-

диатора – количество, достаточное для инициирования потенциала действия

в постсинаптическом нейроне. Происходит это, по-видимому, следующим

образом. Деполяризация мембраны синаптических окончаний вызывает

быстрый ток ионов Са

2+

 в клетку. Временное увеличение внутриклеточной

концентрации ионов Са

2+

 стимулирует слияние мембраны синаптических

пузырьков с плазматической мембраной и таким образом запускает процесс

высвобождения их содержимого. Для выброса содержимого одного пу-

зырька требуется примерно 4 иона Са

2+

. Выделенный в синаптическую

щель ацетилхолин вступает во взаимодействие с белком-хеморецептором,

входящим в состав постсинаптической мембраны. В результате изменяется

проницаемость мембраны – резко увеличивается ее пропускная способность

для ионов Na

+

. Взаимодействие между рецептором и медиатором за-

пускает ряд реакций, заставляющих постсинаптическую нервную клетку или

эффекторную клетку выполнять свою специфическую функцию. После

выделения медиатора должна наступить фаза его быстрой инактивации,

или удаления, чтобы подготовить синапс к восприятию нового импульса.

* Ацетилхолин служит также медиатором в двигательных концевых пластинках (нервно-

мышечные соединения, являющиеся участками контактов между нервом и поперечнополо-

сатой мышцей).

638

Холин

Ацетил-КоА

Холинацетилтрансфераза

Ацетилхолин

(CH

3

)

3

N

+

—СН

2

—СН

2

—ОН + СН

3

—СО—S-KoA

+ HS-KoA

Рис. 19.4. Схематическое изобра-
жение синапса (по Мецлеру).

1 - синаптические пузырьки; 2 - лизосо-

ма; 3 - микрофибриллы (нейрофибрил-

лы); 4 - аксон; 5 - митохондрии; 6 - пре-

синаптическое утолщение мембраны;

7 - постсинаптическое утолщение мем-

браны; 8 - синаптическая щель (около

20 нм).

В холинергических синапсах это происходит двумя путями. Первый путь

заключается в том, что ацетилхолин подвергается ферментативному гидро-

лизу. Второй путь – это энергозависимый активный транспорт ацетилхо-

лина в нейрон, где он накапливается для последующего повторного

использования.

Гидролитический распад ацетилхолина на уксусную кислоту и холин

катализируется ферментом, который получил название «ацетилхолинэсте-

раза»:

В большинстве отделов головного мозга гидролиз ацетилхолина осу-

ществляется ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза, которая гид-

ролизует ацетилхолин быстрее, чем иные эфиры холина). В нервной ткани

существуют и другие эстеразы, которые способны гидролизовать ацетил-

холин, но значительно медленнее, чем, например, бутирилхолин. Эти

эстеразы называются  х о л и н э с т е р а з о й (или псевдохолинэстеразой). К

числу холинергических систем относятся моторные нейроны, образующие

нервно-мышечные соединения, все преганглионарные нейроны автономной

нервной системы и постганглионарные нейроны парасимпатической нерв-

ной системы. Большое количество холинергических симпатических облас-

тей обнаружено также в головном мозге. В зависимости от чувстви-

тельности к той или иной группе химических соединений холинергические

нейроны делятся на мускариновые (активируемые мускарином) и нико-

тиновые (активируемые никотином). Мускариновые рецепторы ацетилхо-

лина, имеющиеся во многих нейронах автономной нервной системы,

специфически блокируются атропином. Никотиновые синапсы присутст-

639

Ацетилхолин

Ацетилхолинэстераза

Холин

Уксусная кислота

(CH

3

)

3

N

+

—CH

2

—CH

2

OH + СН

3

СООН

+ Н

2

O

вуют в ганглиях и скелетных мышцах. Их ингибиторами являются кураре

и активный компонент этого яда D-тубокурарин.

Необходимо подчеркнуть, что в адренорецепторах существует два вида

рецепторов для норадреналина: α- и β-адренергические рецепторы. Эти

рецепторы можно отличить друг от друга по специфическим реакциям,

которые они вызывают, а также по тем специфическим агентам, которые

способны блокировать данные реакции.

β-Адренергические рецепторы включают эфферентную клетку с по-

мощью аденозин-3',5'-монофосфата, или цАМФ – универсального «второго

посредника» между гормонами и различными функциями клеток, на ко-

торые воздействуют гормоны (см. главу 8).

Установлено, что как только β-адренергический рецептор, располо-

женный на наружной поверхности мембраны эффекторной клетки, начинает

взаимодействовать с норадреналином, на внутренней поверхности кле-

точной мембраны активируется фермент  а д е н и л а т ц и к л а з а . Затем в

клетке аденилатциклаза превращает АТФ в цАМФ; последний в свою

очередь способен оказывать влияние на метаболизм клетки. Этот сложный

ряд последовательных реакций может быть заблокирован пропраноло-

лом – веществом, препятствующим связыванию норадреналина с β-адре-

нергическим рецептором.

Известно, что в метаболизме катехоламиновых медиаторов особая роль

принадлежит ферменту моноаминоксидазе (МАО). Этот фермент удаляет

аминогруппу (—NH

2

) у норадреналина, серотонина, дофамина и адре-

налина, тем самым инактивируя указанные медиаторы. В последние годы

было показано, что, помимо ферментативного превращения, существует

и другой механизм быстрой инактивации, точнее удаления, медиаторов.

Оказалось, что норадреналин быстро исчезает из синаптической щели

в результате вторичного поглощения симпатическими нервами; вновь

оказавшись в нервном волокне, медиатор, естественно, не может воз-

действовать на постсинаптические клетки. Конкретный механизм этого

явления пока не вполне ясен.

Адренергическая и холинергическая системы головного мозга тесно

взаимодействуют с другими системами мозга, в частности использующими

серотонин в качестве медиатора. В основном серотонинсодержащие нейро-

ны сосредоточены в ядрах мозгового ствола. Нейромедиаторная роль

серотонина осуществляется в результате взаимодействия серотонина со

специфическими серотонинергическими рецепторами. Исследования, про-

веденные с ингибитором синтеза серотонина n-хлорфенилаланином, а также

с другими ингибиторами, дают основания считать, что серотонин влияет на

процессы сна. Выявлено также, что торможение кортикостероидами секре-

торной активности гипофиза оказывается менее эффективным у тех жи-

вотных, мозг которых беднее серотонином.

Важным нейромедиатором, выполняющим тормозные функции, явля-

ется γ-аминомасляная кислота (ГАМК), количество которой в головном

мозге во много раз больше, чем других нейромедиаторов. Так, в гипо-

таламусе суммарное содержание ацетилхолина, норадреналина, дофамина

и серотонина не превышает 10 мкг/г, в то время как ГАМК в этом отделе

головного мозга более 600 мкг/г. ГАМК увеличивает проницаемость

постсинаптических мембран для ионов К

+

 и тем самым отдаляет мембран-

ный потенциал от порогового уровня, при котором возникает потенциал

действия; таким образом, ГАМК – это тормозной нейромедиатор. ГАМК

образуется при декарбоксилировании глутамата в реакции, катализируемой

глутаматдекарбоксилазой:

640