Антифосфолипидный синдром - часть 104

Особенно перспективными препаратами считают синтетический се

лективный обратимый ингибитор тромбина — мелагатран и его перо

ральный аналог — ксимелагатран. Для реализации антитромбинового

эффекта этих препаратов не требуется эндогенных кофакторов, к тому же

их эффект развивается очень быстро. 

Ингибиторы фактора X 

Наряду с прямыми и непрямыми ингибиторами тромбина создано не

сколько прямых ингибиторов фактора Xa. К ним относятся антикоагу

лянтные белки насекомых и пиявок и синтетические аналоги пентасаха

рида гепарина, связывающиеся с АТ III.

Фондапаринакс (Arixtra

R

, Sanofi

ческий пентасахарид гепарина, который обладает способностью ката

лизировать инактивацию фактора Xa тромбином и при этом не инги

бирует активность самого тромбина. Этот препарат в настоящее время

разрешен для применения в клинической практике для профилактики

тромбоза глубоких вен нижних конечностей после протезирования су

ставов. 

421

Рис. 14.7. Механизмы действия новых антикоагулянтов

Проторомбиназа

Фондапаринакс

Протромбин

Фибриноген

Фибрин

Тромбин

Лепирудин
Бивалирудин
Аргатобан
Ксимелагатран

Va, липиды

Ха

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

Ингибиторы тканевого фактора 

Учитывая фундаментальную роль ТФ в развитии тромботических, со

судистых и воспалительных заболеваний, существенное внимание уделя

ется разработке препаратов, селективно ингибирующих синтез (или био

логическую активность) ТФ

12

. Наряду с большой группой эксперимен

тальных препаратов активно исследуется действие на ТФ лекарственных

средств, уже широко применяющихся в клинической практике. Напри

мер, в недавних исследованиях было показано, что способностью инги

бировать ТФ обладают статины, ингибиторы АПФ и дипиридамол.

Рекомбинантный активированный белок C 

По данным клинических исследований, рекомбинантный активирован

ный белок С (Drotrecogin) обладает мощными антитромботическим (сни

жает концентрацию D

центрацию ИЛ

лым сепсисом

13

— наиболее яркой модели воспалительной коагулопатии

14

. 

ЛИТЕРАТУРА

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

422

1. Libby P, Simon DI. Inflammation and throm

bosis. Circulation 2001; 103; 1718—1720.

2. Hoffman M, Monroe DM III. A cell based

model of hemostasis. Thromb Haemost 2001; 85:
958—965.

3. Shebusky RJ, Kilgore KS. Role of inflamma

tory mediators in thrombogenesis. J Pharm Exp
therapy 2002; 300: 729—735.

4. Henn V, Slupsky JR, Grafe M, et al. CD40

ligand on activated platelets triggers an inflamma
tory reaction of endothelial cells. Nature 1998;
391: 591—594.

5. Freedman JE, Loscalzo J. Plateletmono

cyte aggragates. Bridging thrombosis and
inflammation. Circulation 2002; 105: 2130—
2132.

6. Senden NH, Jeunhomme TM, Heemskerk

JW, et al. Factor Xa induces cytokine production
and expression of adhesion molecules by human
umbilical vein endothelial cells. J Immunol 1998;
161: 4318—4324.

7. Esmob CT. Introduction: are natural anticoagu

lants candidates for modulating inflammatory
response to endotoxin? Blood 2000; 95: 1113—1116.

8. Coughling SR. Thrombin signaling and pro

teaseactivated receptors. Nature 2000; 407:
258—264. 

9. Grey ST, Tsuchida A, Hau H, et al. Selective

inhibitory effects of antocoagulant activated pro
tein C on the responces of human mononuclear
phagocytes of LPS. IFNgamma, or phorbol ester.
J Immunol 1994; 153: 3664—3672.

10. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et

al. Efficacy and safety of recombinant human
activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med
2991; 344: 699—706.

11. Schieffler B, Drexler H. Role of 3hydroxy

3methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors,
angiotensinconverting enzyme inhibitors, and
aspirin in antiinflammatory and immunomodu
latory treatment of cardiovascular disease. Am J
Cardiol 2003; 91 (Suppl): 12H—18H.

423

12. Bhatt DL, Topol EJ. Need to test the arteri

al inflammation hypothesis. Circulation 2002;
106: 136—140.

13. Belton O, Fitzgerald DJ. Cycloxygenase iso

form and atherosclerosis. Expert reviews in molec
ular medicine. http.//www.eexpertrexiews.org/.

Аспирин и нестероидные противовоспали

тельные препараты

1. Насонов ЕЛ. Нестероидные противовос

палительные препараты (Перспективы при
менения в медицине) Москва: Издательство
"Анко", 2000; 143 с.

2. Vane JR, Botting RM. Mechanism of action of

antiinflammatory drugs: an overview. In. Selective
COX2 inhibitors. Pharmacology, clinical effects
and therapeutic potential. Ed. J.Vane, J.Botting.
Kluwer Academic Publisher 1997; 1—17.

3. Vane J. Towards a better aspirin. Nature

1994; 367: 215—216.

4. Patrono C, Coller B, Daken JR, et al. Platelet

active drugs. The relationships among dose, effec
tiveness, and side effects. Chest 2001; 19: 39S—63S.

5. Awtry EH, Loscalzo J. Aspirin. Circulation

2000; 101: 1206—1218.

6. Lauer MS. Aspirin for primary prevention of

coronary events. New Engl J Med 2002; 346:
1468—1474.

7. Wu KK. Aspirin and salicylate. An old reme

dy with a new twist. Circulation 2000; 102:
2022—2023.

8. Tegeder I, Pfeilschifter J, Geisslinger G. Cyclo

oxygenaseindependent actions of cyclooxygenase
inhibitors. FASEB J 2001; 15: 2057—2072.

9. Ikonomidis I, Andreotti F, Economou E, et al.

Increased proinflammatory cytokines in patients
with chronic stable angina and their reduction by
aspirin. Circulation 1999; 100: 793—798.

10. Redondo S, SantosGallego CG, Ganado P,

et al. Acetylsalicilic acid inhibits cell proliferation
by transforming growth factorb. Circulation
2002; 107: 626.

11. Husian S, Andrews NP, Mulcahy D, et al.

Aspirin improves endothelial disfunction in ather
osclerosis. Circulation 1998; 97: 716—720.

12. Tiran A, Gruber HJ, Graier WS, et al.

Aspirin inhibits Chlamydia pneumoniainduced
nuclear factorkB activation, cytokune expres
sion. And bacterial development in human

endothelia; cells. Arterioscl Thromb Vasc Biol
2002; 22: 1075—1080.

13. Yoneda H, Miura K, Matsushima H, et al.

Aspirin inhibits Chlamydia pneumoniainduced
NF

κB activation, cyclooxygenase2 expression

and prostaglandin E2 synthesis and attenuates
chlamidia growth. J. Med Microbiol  2002; 52:
409—415.

14. Steer K, Wallace TM, Bolton CH, Hartog

M. Aspirin protects low density lipoprotein from
oxidative modification. Heart 1997; 77: 333—
337.

15. Oberle S, Polte T, Abate A, et al. Aspirin

increases ferritin synthesis in endothelial cells. A
novel antioxidant pathway. Circ Res 1998; 82:
1016—1020.

16. Xu XM, SansoresGarcia L, Chen XM, et

al. Supression of inducible cycloxygenase 2 gene
trancription by aspirin and sodium salycylate.
Proc Natl Acd Sci USA 1999; 96: 5292—5297.

17. Kharbanda RK, Walton B, Allen M, et al.

Prevention of inflammationinduced endothelial
dysfunction. A novel vasculoprotective action of
aspirin. Circulation 2002; 105: 2600—2604.

18. Herrman M. Salicilic acid: an old dog, new

tricks, and staphylococcal disease. J Clin Invest
2003; 112: 149—151.

19. Cyrus T, Sung S, Zhao L, et al. Effect of

lowdose aspirinon vascular inflammation, plaque
stability, and angiogeneasis in lowdensity lipo
protein receptordeficiency mice. Circulation
2002; 10: 1282—1287. 

20. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et

al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardio
vascular disease in apparently healthy men. New
Engl J Med 1997; 336: 973—979.

21. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs,

selective inhibitors of cyclooxygenase2. New Engl
J Med 2001; 345: 433—442.

22. Насонов ЕЛ. Специфические ингибито

ры ЦОГ2: решенные и нерешенные проблемы.
Клин. фармакология и терапия, 2000; 1: 57—
64.

23. Насонов ЕЛ. Анальгетическая терапия в

ревматологии. Путешествие между Сциллой
и Харибдой. Клин. Фарм. Терапия, 2003; 12
(3): 64—69.

24. Baigent C, Patrono C. Selective cyclooxyge

nase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular dis

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

424

ease. A reappraisal. Arthritis Rheum 2003; 48:
12—20.

25. McAdam BF, CatellaLawson F, Mardini

IA, et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by
cyclooxygenase (COX)2: the human pharmacol
ogy of a selective inhibitors of COX2. PNAS
1999; 96: 272—277.

26. Cheng Y, Austin SC, Rocca B, et al. Role of

prostacyclin in the cardiovascular response to
thromboxane A2. Science 2002; 296: 539—541.

27. Hennan JK, Huang J, Barrett TD, et al.

Effects of selective cyclooxygenase2 inhibition on
vascular response and thrombosis in canine arter
ies. Circulation 2001; 104: 820—825.

28. Shinmura K, Tang XL, Wang Y et al. Cyclo

oxygenase2 mediates the cardioprotective effects
of the late phase ischemic preconditioning in con
scious rabbits. Proc Nat Acad Sci  USA 2000; 97:
10197—10202.

29. Marcus AJ, Broekman MJ, Pinsky GJ. COX

inhibition and thromboregulation. N Engl J Med
2002; 347: 1025—1026.

30. Bombardier C, Lane L, Reicin A, et al. Com

parison of upper gastrointestinal toxicity of rofecox
ib and naproxen in patients with rheumatoid
arthritis. New Engl J Med 2000; 343: 1520—1528.

31. Crofford LJ, Oates JC, McCune WI, et al.

Thrombosis in patients with connective tissue dis
ease treated with specific cycloxygenase2
inhibitors: a report of four cases. Arthritis Rheum
2000; 3: 1891—1896.

32. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of

cardiovascular events associated with selective
COX2 inhibitors. JAMA 2001; 286: 954—959

33. White WB, Faich G, Whelton A, et al.

Comparison of thromboembolic events in patients
treated with celecoxib, a cyclooxygenase2 specif
ic inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac. Am J
Cardiol 2002; 89: 425—430.

34.  Konstam MA, Weir AR. Current persective

on the cardiovascular effects of coxibs. Clev Clin
J Med 2002; (Suppl 1):SI47SI52.

35. Strand V, Hochberg MC. The risk of car

diovascular thrombotic events with selective
cyclooxygenase2 inhibitors. Arthritis Rheum
(Arthritis Care&Res) 2002; 47:349—355.

36. White WB, Faich G, Borer JS, Makuch R.

Cardiovascular thrombotic events are not
increased on the cyclooxygenase2 inhibitor —

celecoxib. ACR 66th Annual Scientific Meeting,
New Orleans, 2002; 485.

37. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS et al.

Comparison of cardiovascular thrombotic
events in patients with osteoarthritis treated
with rofecoxib versus nonselective nonsteroidal
antiinflammatory druds (ibuprofen, diclofenac
and nabumeton). Am Cardiol 2002; 89: 204—
209.

38. Lander SA, Wallace DJ, Weisman MH

Celecoxib for systemic lupus erythematosus: case
series and literature review of the use of NSAIDs
in SLE. Lupus 2002; 11: 340—347.

39. Van Hecken A, Schwarts JL, Depre M, et al.

Comparative inhibitory activity of rofecoxib,
meloxicam, diclofenac, ibuprofen and naproxen
on COX2 versus COX1 in healthy volunteers. J.
Clin Pharm 2000; 40: 1109—1120.

40. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Association

between naproxen use and protection against
acute myocardial infarction.Arch Intern Med
2002; 162; 1111—1115.

41. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R, et al.

Nonsteroidal antiinflammatory drug use and
acute myocardial infarction Arch Intern Med
2002; 162: 1099—1104.

42. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA.

Lower risk of thromboembolic cardiovascular
events with naproxen among patients with
rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 2002; 162:
1105—1110.

43. Brochier ML. Evaluation of flurbiprofen for

prevention of reinfarction and reocclusion after
successful thrombolysis or angioplasty in acute
myocardial infarction. The Flurbiprofen French
Trial. Eur Heart J 1993; 14: 951—957.

44. Cataldo G, Heiman F, Lavenzzari M, Ma

rubini E. Indobufen compared with aspirin and
dipiridamol on graft patency after coronary
bypass surgery: results of a combined analysis.
Coron Arter Dis 1998; 9: 217—222.

45. Sajadieh A, Wendelboe O, Hansen JF,

Mostensen LS. Non steroidal antiinflammatory
drugs after myovardial infarction. DAVIT Study
Groiu, Danish Verapamil Infarction Trial. Am J
Vardiol 1999; 83: 1263—1265.

46. Hudson M, Baron M, Rahme E, Pilot L.

Antiinflammatory drugs with a decrease risk of
recurrent acute myocardial infarction in patients