Антифосфолипидный синдром - часть 34

• иммунизация β

2

дефицитом ЛНП рецепторов и апоЕ КО;

• иммунизация HSP 65 стимулирует развитие атеросклероза у кроликов

с нормальным уровнем холестерина (таблица 6.12).

Данные об аутоантигенах, которые могут принимать участие в разви

тии атеросклероза, суммированы в таблице 6.12.

Таблица 6.12. Антигены, которые могут стимулировать развитие атеросклероза

Антиген

Тип

"Процессинг" "ПрезентиB" РаспознаB Эффект

рование

вание

оЛНП

Аутоантиген

Эндосо

ГКГII

CD4+Т

↓атерома

мальный

HS 60

Аутоантиген

Эндосо

ГКГII

CD4

↑атерома

мальный

цитозольный

ГКГI

CD8

β

2

ГПI

Аутоантиген

Эндосо

ГКГII

CD4

Жировая 

мальный

полоска

Сhlamydia 

Микроб

Эндосомальный

ГКГII

CD4

?

pneumoniae

Цитомега

Вирус

Цитозольный

ГКГII

CD8

?

ловирус

Роль аутоиммунных реакций в атерогенезе будет более подробно рас

смотрена в главе 11.

Иммунные комплексы и система комплемента

Имеются данные о том, что ИК способны связываться с C1q

торами на мембране ЭК и индуцировать экспрессию КМА (Е

тин, ICAM

72

, которые, как уже отмечалось, способствуют

накоплению Т

стенке.

Кроме того, С1q

атеросклероза за счет влияния на метаболизм холестерина в сосудистой

стенке. Известно, что холестерин превращается в 27

141

ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза

рин под действием фермента холестерин

ствует в ЭК и макрофагах. 27

ХС и, в отличие от него, может транспортироваться из сосудистой стен

ки в печень. Кроме того, 27

ЛПН

также подавляет пролиферацию ГМК. ИК могут блокировать активность

этого фермента, в результате увеличивая риск отложения холестерина в

сосудистой стенке

73

. 

ИК активируют систему комплемента с образованием анафилоток

сина и других компонентов мембраноатакующего комплекса, играющих

важную роль в атерогенезе

74

. Кроме того, в недавних исследованиях C.

Buono и соавт.

75

было показано, что С3

но устойчивы к формированию атеросклеротических бляшек. 

Значение С-реактивного белка (СРБ)

СРБ является классическим острофазовым белком, синтезирующимся

в ответ на воспаление и повреждение тканей. По структуре СРБ относит

ся к семейству пентраксинов и состоит из 5 идентичных негликозилиро

ванных полипептидных субъединиц с молекулярной массой 2327 Dа, ко

торые за счет нековалентных связей образуют циклическую дискообраз

ную пентамерную структуру

76

. Синтез СРБ кодируется одним геном, ло

кализующимся на хромосоме 1. В норме СРБ присутствует в сыворотке в

следовых количествах (около 0,8 мкг/мл). У 90% здоровых доноров уро

вень СРБ не превышает 3 мкг/мл, и у 99% — он менее 10 мкг/мл. Однако

на фоне воспаления концентрация СРБ может увеличиваться в 100 и бо

лее раз, удваиваясь каждые 6 часов после активации его синтеза

77

. Повы

шение концентрации СРБ обнаруживают уже через 4—6 часов после по

вреждения ткани, а максимальная концентрация достигается через 24—72

часа. Синтез и секреция СРБ происходит в печени и регулируется прово

спалительными цитокинами, в первую очередь интерлейкином ИЛ

также ИЛ

α на уровне транскрипции гена СРБ. T

1/2

СРБ состав

ляет примерно 19 часов и не зависит от уровня в плазме. 

Данные, суммированные в главе 11, указывают на несомненную связь

между повышением уровня СРБ, прогрессированием атеросклероза и

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

142

143

развитием сосудистых осложнений. Однако остается неясным, принима

ет ли СРБ непосредственное участие в патогенезе атеросклероза или яв

ляется только неспецифическим лабораторным маркером, отражающим

тяжесть атеросклероза, указывающим на наличие других факторов риска

(курение, ожирение и др.), хронической инфекции, активацию синтеза

провоспалительных цитокинов (ИЛ

77

. О прямом патогенетическом

значении СРБ в атерогенезе свидетельствуют следующие факты: 

• СРБ обнаруживают в атеросклеротических бляшках в аорте, в интиме

коронарных артерий в зонах раннего атеросклеротического пораже

ния и в сердечной мышце при остром ИМ

78

; 

• связываясь с С1q и фактором Н, СРБ активирует систему комплемен

та по классическому пути

79

; 

• СРБ усиливает опосредованную Т

83, 85

.

• СРБ стимулирует выработку тканевого фактора моноцитами

84

, причем

этот эффект потенцируется другими медиаторами воспаления (интер

ферон

γ, липополисахарид)

85

;

• принимает участие в привлечении и накоплении моноцитов в зоне ате

росклеротической бляшки посредством связывания со специфически

ми рецепторами для СРБ, экспрессирующимися на моноцитах

86

; 

• вызывает экспрессию КМА (ICAM

ране ЭК

87

; 

• принимает участие в образовании пенистых клеток за счет усиления

захвата ЛНП макрофагами

88

; 

• снижает синтез NO

89, 90

;

• усиливает экспрессию ИАП

ет его активность

91

.

Совсем недавно было показано, что у трансгенных мышей с гипер

экспрессией СРБ человека наблюдается существенное увеличение час

тоты тромботической окклюзии сосудов

92

.

Все эти данные дают основание предполагать, что СРБ реализует

свое патогенетическое действие в комплексе с другими медиаторами

воспаления, особенно ИЛ

синтеза СРБ.

ГЛАВА 6. Иммунные механизмы атеросклероза

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

144

1. Насонов ЕЛ. Современные направления

иммунологических исследований при хрониче
ских воспалительных и аутоиммунных забо
леваниях человека. Терапевт. архив, 2001; 8:
43—46.

2. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory

disease. N Engl J Med 1999; 340:115—126.

3. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflam

mation ana atherosclerosis. Circulation 2002;
105: 1135—1143. 

4. Libby P. Vascular biology of atherosclerosis:

overview and state of the art. Am J Cardiol 2003;
91 (Suppl): 3A—6A.

5. Tousoulis D, Davies G, Stefanadis C,

Toutouzas P, Ambrose JA. Inflammatory and
thrombotic mechanisms in coronary atherosclero
sis. Heart 2003; 89: 993—997.

6. Altman R. Risk factors in coronary athero

sclerosis atheroinflammation: the meeting point.
Thrombosis J 2003; 1:4.

7. Stollberger C, Finsterer J. Role of infectious

and immune factors in coronary and cerebrovas
cular arteriosclerosis. Clin Diagn Lab Immunol
2002; 9: 207—215.

8. Zebrack JS, Anderson JL. The role in

inflammation and infection in the pathogenesis
and evaluation of coronary artery disease Curr
Cardiol Report 2002; 4: 278—288.

9. Malik AB, Lo SK. Vascular endothelial

adhesion molecules and tissue inflammation Lab
Invest 1996; 48: 213—229.

10. Cinez DB, Pollak ES, Buck CA., et al.

Endothelial cells in physiology an in the patho
physiology of vascular disorders. Blood 1998; 91:
3527—3561.

11. Salogin KV, Nasonov EL, Belenkov Yu.N.

The role of endothelial cell in immunopathology.
Sov Arch Int Med 1992; 64, 1, 16—24.

12. Muller WA. Leukocyteendothelial cell

interactions in the inflammatory response. Lab
Invest 2002; 82: 521—533. 

13. Tedgui A, Mallat Z. Antiinflammatory

mechanisms in the vascular wall. Circ Res 2001;
88: 877—887.

14. Price DT, Loscalzo J. Cellular adhesion

molecules and atherogenesis. Am J Med 1999;
107: 85—97.

15. Tailor AN, Granger DG. Role of adhesion

molecules in vascular regulation and damage.
Curr. Hypertension Reports 2000; 2: 78—83.

16. Ley K, Huo Y. VCAM1 is critical in

atherogenesis. J Clin Invest 2001; 1209—1210.

17. De Catarini. Endothelial dysfunction: com

mon denominators in vascular disease. Curr Opin
Lipidol 2000; 11: 9—23.

18. Stenvinket P. Endothelial dysfunction and

inflammation — is there a link? Nephrol Dial
Transplant 2001; 16: 1968—1971.

19. Cai H, Harrison DG. Endothelial dysfunc

tion in cardiovascular disease. The role of oxidant
stress. Circ Res 2002; 87: 840—844.

20. Rackley CE. Endothelial dysfunction.

UpToDates 2002; 10: 2. 

21. Verma S. Fundamentals of endothelial func

tion for the clinical cardiologist. Circulation 2002;
105: 546—549.

22. Al Suwaidi J, Hamasaki S, Higano ST, et

al. Longterm followup of patients with mild
coronary artery disease and endothelial disfunc
tion. Circulation 2000; 101: 948—954.

23. Batnes PJ, Karin M. Nuclear factor NFkB:

a pivotal transcription factor in chronic inflam
matory disease. New Engl J Med 1997; 336:
1066—1071.

24. Baldwin ASJ. The transciption factor NF

kB and human disease. J Clin Invest 2001; 107:
3—6.

25. Valen G, Yan ZQ, Hansson GK: Nuclear

factor kappaB and the heart. J Am Coll Cardiol
2001; 38: 307—314.

26. Collins T, Cybulsky MI. NFkB: pivotal

mediator or innocent bystender in atherogenesis?
J Clin Invest 2001; 107: 255—264.

27. Vane JR, Botting RM. Mechanism of action

of antiinflammatory drugs: an overview. In.
Selective COX2 inhibitors. Pharmacology, clini
cal effects and therapeutic potential. Ed. J. Vane,
J. Botting. Kluwer Academic Publisher 1997; 1—
17.

28. Davidge ST. Prostaglandin H synthase and

vascular function. Circ Res 2001; 89: 650—660.

29. Belton O, Fitzgerald DJ. Cycloxygenase iso

form and atherosclerosis. Expert reviews in molecu
lar medicine. http.//www.eexpertrexiews.org/.

ЛИТЕРАТУРА