|
|
|
содержание .. 50 51 52 53
Глава 53. ПОНИМАНИЕ МЕЖЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ (ПСИХОТЕРАПИЯ) Dee Opp, R. Ph., BCPP, and Lyle Laird, PharmD, BCPP 1. Почему важно учитывать межлекарственные взаимодействия? Для достижения максимальных терапевтических результатов и минимизации побочных эффектов врач, выписывающий препарат, должен понимать, каким образом действует препарат, как он метаболизируется и какие побочные эффекты отмечаются при его применении. Когда вы планируете назначить новый препарат, вы должны знать, как он будет взаимодействовать динамически и кинетически с другими препаратами. Например, если пациент получает клонидин (для лечения артериальной гипертонии), то врач, планирующий назначить трициклический антидепрессант (ТЦА), должен знать, что ТЦА будет противодействовать агонистическим свойствам клонидина в отношении о^-рецепторов и сводить на нет его гипотензивное действие. Это является примером фармакодинамического взаимодействия. Таким образом, важно понимать механизмы действия препаратов для определения, будет ли один препарат противодействовать или блокировать действие другого вещества. При многих терапевтических ситуациях врач вынужден назначать более одного препарата для лечения или ослабления симптомов. Все комбинации следует оценивать с учетом как кинетических, так и динамических взаимодействий. 2. Каковы механизмы метаболизма психотропных препаратов? Большинство психотропных препаратов метаболизируются посредством процесса, называемого Iфазой метаболизма. Этот тип метаболизма осуществляется в печени группой ферментов, называемых смешанной оксидазной системой цитохрома Р450. Ферменты системы цитохрома Р450 разлагают препарат на водорастворимые метаболиты, которые затем более легко экскрети-руются в мочу и выводятся из организма. II фаза метаболизма осуществляется другой группой печеночных ферментов. Данная система ферментов приводит, главным образом, к связыванию препаратов с глюкуроновой кислотой, что позволяет им также экскретироваться с мочой. Клинически важным является взаимодействие между антиконвульсантами, ламотриджи-ном и вальпроевой кислотой. При совместном использовании данных препаратов, вальпро-евая кислота ингибирует фазу конъюгации с глюкуроновой кислотой, что приводит к снижению клиренса ламотриджина на 50% и значительному удлинению его периода полураспада. 344 -
3. Существуют ли другие пути взаимодействия препаратов, кроме метаболизма в печени? Препараты могут взаимодействовать посредством многих механизмов, при этом все они перекрываются. Трудно оценить, который из механизмов в большей степени будет влиять на успех лечения. Существует два основных типа межлекарственных взаимодействий: фармако-кинетический и фармакодинамический. Фармакокинетические взаимодействия состоят в том, что один препарат влияет на нормальное перемещение другого препарата в организме. Например, один препарат может ингибировать всасывание другого. Аскорбиновая кислота ингибирует всасывание амфетаминов и, следовательно, снижает их эффективность при лечении расстройства дефицита внимания с гиперактивностью. Другой тип взаимодействия состоит в том, как один препарат может влиять на объем распределения другого. Если пациент принимает препарат (например, варфарин), обладающий высокой связываемостью с протеинами и, при этом ему назначается другой препарат, имеющий подобное свойство (например, вальпрое-вая кислота или карбамазепин), то они будут конкурировать за места связывания с альбуминами. Это может привести к повышению уровня несвязанных активных компонентов одного из препаратов в крови. Если препаратом, освободившимся от мест связывания с протеинами в данном взаимодействии окажется варфарин, у пациента может возникнуть риск кровотечений. В случае карбамазепина, после начального повышения его уровня в крови и INR* значения, вследствие замещения на местах связывания с протеинами, дальнейшие метаболические эффекты будут обусловлены способностью данного антиконвульсанта индуцировать ферменты. Варфарин далее будет метаболизироваться быстрее, a INR значение будет падать. С другой стороны, вальпроевая кислота может первоначально увеличить INR значение и этот эффект варфарина может продолжать усиливаться посредством подавления его основного пути метаболизма (изоферментов системы цитохрома Р450,2С9). Экскреция представляет собой другой вариант взаимодействия и наблюдается в ситуации, когда один препарат нарушает экскрецию другого. Например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) ингибируют синтез простагландинов, которые ответственны за нормальную функцию почек. Если НПВС (исключая сулиндак) используются совместно с литием, то в этом случае отмечается возрастание уровня лития в крови на 30% или выше. Принимая во внимание узкое терапевтическое окно лития, подобное последствие может привести к проявлению литиевой токсичности. К препаратам, влияющим на экскрецию лития подобным образом, относятся ингибиторы АПФ и тиазидные диуретики. Механизмы взаимодействия лекарственных препаратов
Всасывание Распределение Усиление эффекта или антагонистические взаимодействия между препаратами
Метаболизм
(включая способность препаратов Побочные эффекты, обычные для
препаратов Экскреция
На результаты лечения могут влиять возраст, пол, расовая принадлежность и коморбид-ные соматические состояния. Возраст играет важную роль при выборе препарата и его дозы.
Глава 53. Понимание межлекарственных взаимодействий 345
При назначении психотропных препаратов важно учитывать также скорость метаболизма. На I фазу печеночного метаболизма влияет генетический полиморфизм изоферментов. Например, в некоторых расовых группах повышена вероятность того, что препарат, в метаболизме которого участвует изофермент системы цитохром Р450 2D6, будет метаболизироваться плохо. Обнаружено, что у 5—10% представителей кавказского региона, а также у 1—3% представителей азиатского региона и афроамериканцев имеет место генетический полиморфизм данного изофермента. Клинически это означает, что при назначении индивиду препаратов (субстратов), метаболизм которых связан с этим ферментом, у него может развиться повышение уровня данных препаратов с соответствующими клиническими последствиями (повышение терапевтических или побочных эффектов и токсичности). Метаболизм определенных нейролептиков (например, фенотиазинов, клозапина и рисперидона) в различной степени связан с цитохромом Р450 2D6. Другой тип значимых взаимодействий, связанных с системой цитохрома Р450, наблюдается в случае кодеина, «препарата», который становится активным анальгетиком после метаболизации изоферментом Р450 2D6. Если изофермент 2D6 ингиби-рован, например, пароксетином, кодеин не будет оказывать анальгетического действия. Наконец, коморбидные соматические заболевания значительно влияют на ответ пациента на препарат. У пациента с нарушенной функцией почек литий выводится менее эффективно, чем у пациента без почечных нарушений. В данном случае у пораженного индивида будет значительно выше риск развития литиевой токсичности. Сходным образом у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (например, циррозом) более вероятно развитие токсичности на многие препараты, так как большинству из них для нормального выведения из организма необходима нормальная функция печени. 5. Назовите два важных метаболических взаимодействия, которые необходимо учитывать при оценке терапии пациента? Существует два механизма взаимодействия, являющихся ключевыми для определения, будут ли препараты взаимодействовать между собой. Индукция представляет собой склонность определенных субстанций повышать выработку изоферментов в печени. Например, фенитоин (метаболизм которого зависит от цитохрома Р450, 1А2, 2С9, ЗА4), карбамазепин (зависящий от 2С9, ЗА4) и фенобарбитал (зависящий от 1А2, 2В6, 2С9, 2С19 и ЗА4) являются фермент-индуцирующими противоэпилептическими средствами. Данные препараты увеличивают продукцию в печени определенных подгрупп изоферментов. Такая индукция ферментов достигает своего максимума, когда препарат-индуктор сам достигает устойчивого состояния (это зависит от периода полураспада каждого индуктора); кроме того, для выработки новых ферментов необходимо достаточное время. Например, при приеме карбамазепина для появления эффекта индукции требуется, по меньшей мере, две недели. К прочим препаратам, вызывающим индукцию ферментов, относится кофеин (1А2), омепразол (1А2), никотин (1А2), рифампин (2С9, 2С19, ЗА4), ритонавир (1А2, ЗА4) и фенобарбитал (1А2, 2С9, ЗА4). Коль скоро ферментов вырабатывается больше, они эффективнее метаболизируют субстрат, что приводит к снижению его уровня, по сравнению с периодом, предшествующим индукции. Следовательно, для поддержания терапевтического эффекта приходится увеличивать дозу препарата. Противоположный эффект отмечается в случае отмены препарата-ин- 346 -
В противоположность индукции может отмечаться ингибиция, являющаяся конкурентной по своей природе. Она возникает в результате того, что один субстрат обладает большим сродством с печеночным изоферментом, чем другой. Например, эритромицин является мощным ингибитором изофермента ЗА4. Если вместе с эритромицином назначается цизап-рид, метаболизм цизаприда будет сильно нарушен, что повысит вероятность развития кар-диотоксичности цизаприда, например «пляски точек». Таким образом, токсичность некоторых препаратов может значительно возрасти при сопутствующем назначении препаратов, ингибирующих изоферменты цитохрома Р450. Ингибиция может быть быстрой, но она является дозозависимой. Чем выше доза ингибитора, тем более вероятно взаимодействие с другими субстратами (препаратами). Полный эффект может быть достигнут после приема одной дозы, но он не проявится до тех пор, пока ингибитор не достигнет устойчивого уровня в крови. 6. Расскажите о значении терапевтического индекса. Терапевтический индекс (окно) обозначает диапазон сывороточных концентраций препарата, в котором вероятность желательных клинических эффектов относительно высока, а риск развития неприемлемых побочных эффектов (токсичности) сравнительно невелик. Широкий терапевтический индекс является предпочтительным. Не для всех психотропных препаратов точно установлен определенный терапевтический индекс. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) — флуоксетин, сертралин — обладают широким терапевтическим индексом; следовательно, развитие тяжелой токсичности маловероятно. Трициклические антидепрессанты (например, нортрипти-лин, имипрамин) и карбонат лития обладают узким терапевтическим индексом; следовательно, при работе с ними во избежание токсичности необходимо соблюдать большую осторожность (например, проводить мониторинг уровня препарата в крови). Четко установлено, что для развития клинического ответа необходим уровень лития в 0,5—1,2 мЭк/л. Данный узкий диапазон легко может быть превышен вследствие дегидратации, возраста или сопутствующих препаратов, что приводит к потенциально опасной токсичности. 7. Каковы частые взаимодействия психотропных препаратов? Взаимодействия, включающие систему цитохрома Р450, сегодня подвергаются пристальному вниманию вследствие быстро накапливающихся данных относительно того, каким образом действуют данные метаболические системы и возможности межлекарственных взаимодействий в рамках этих систем. Например, сегодня мы знаем, что некоторые СИОЗС (например, флуоксетин, пароксетин) являются мощными ингибиторами системы цитохрома Р450 (2D6 и/или ЗА4). Вследствие этого, при совместном использовании препаратов, метабол изирующихся ферментными системами (например, цизаприд, нортриптилин, некоторые нейролептики), может наблюдаться выраженная токсичность. При сложных схемах лечения, с назначением нескольких препаратов, целесообразно проконсультироваться с клиническим фармакологом. Это позволяет учесть относительный риск, связанный с выбором различных препаратов или побочными эффектами. Сохраняющиеся побочные эффекты могут послужить причиной межлекарственного взаимодействия с вновь назначенным препаратом. Для обеспечения безопасного и эффективного фармакологического лечения необходимо обучение пациентов и членов семьи возможным рискам (включая риск, связанный с приемом безрецептурных и нетрадиционных препаратов), а также консультации с другими специалистами. Приведенная ниже таблица неполна, но в ней приводятся рекомендации по оценке потенциальных межлекарственных взаимодействий (см. с. 347—348). Потенциальные лекарственные взаимодействия
Субстрат, выделенный курсивом, — главный путь метаболизма. Жирный шрифт — препарат является мощным ингибитором. * — риск удлинения сегмента QT.
В качестве основного правила при изменении терапии целесообразно добавлять лишь один препарат. Хотя на практике это сделать тяжело, учитывая множество вариаций у каждого конкретного пациента, подобный подход позволяет психиатру наблюдать, какой из препаратов эффективен и, в то же время, создает минимальный шанс развития межлекарственных взаимодействий. Подобным образом за один раз рекомендуется изменять дозу лишь одного из препаратов. Если пациент получает максимальную дозу препарата на протяжении достаточного времени, а улучшение при этом не наступает, рассмотрите возможность межлекарственных взаимодействий, осложняющих ситуацию. Если планируется добавить препарат для купирования побочных эффектов, всегда спрашивайте себя, не следует ли сначала снизить дозу или отменить другой препарат. Учитывайте возможность развития бессонницы при приеме антидепрессантов. Если пациент, проходящий лечение от депрессии, жалуется на бессонницу, прежде чем назначать ему снотворное средство, оцените возможные причины ее появления, связанные с приемом препаратов. Причина может быть настолько простой как изменение времени приема препарата. Например, флуоксетин, бупропион и венлафаксин не следует назначать перед сном во избежание риска активации и бессонницы. Избегание добавления другого препарата, в свою очередь, снижает вероятность межлекарственных взаимодействий. ЛИТЕРАТУРА 1. Anderson G: A mechanistic approach to antiepileptic drug interactions. Ann Pharmacother 32:554—563, 1998. 2. Evans WE, Schentag JJ, Jusko WJ: Applied Pharmacokinetics, 3rd ed. Vancouver, Washington Applied Therapeutics, Inc., 1992. 3. Jefferson J: Drug interactions - Friend or foe? J Clin Psychiatry 59(suppl 4):37-47, 1998. 4. Michalets EL: Update: Clinically significant cytochrome P-450 drug interactions. Pharmacotherapy 18(1):83—112, 1998. 5. Shen W: The metabolism of psychoactive drugs: A review of enzymatic biotransformations and inhibition. Biol Psychiatry 41:814-826, 1997. 6. Winans E, Cohen L: Assessing the clinical significance of drug interactions in psychiatry. Psychiatric Ann 28(7):399-405, 1998.
содержание .. 50 51 52 53
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
