Цели

Студент должен знать источники, из которых ион водорода возни­кает в организме и каким образом теряется, называть основные бу­ферные системы организма, уметь писать уравнение Непйегзоп— Наззе1Ьа1с11 для СО₂-бикарбонатнойбуферной системы и в общих чертах описать роль почек в регуляции внеклеточного рИ.

Студент должен понимать механизмы экскреции бикарбоната по­чками:

1       Указать три процесса в почке, которые определяют экскрецию
бикарбоната.

2       Рассчитать количество бикарбоната, которое фильтруется
ежедневно.

3       Описать эффект подкисления, возникающий при потере би­
карбоната почками.

4       Описать механизм секреции иона водорода.

5       Описать, каким образом секреция иона водорода вызывает
реабсорбцик? бикарбоната; указать на роль карбоангидразы,
количественно оценить относительный вклад различных сег­
ментов канальца в процесс реабсорбции бикарбоната; опи­
сать клетки собирательной трубки, которые секретируют ионы
водорода.

6       Описать механизм секреции бикарбоната и указать клетки со­
бирательной трубки, осуществляющие этот процесс.

Студент должен знать, как почка добавляет новое количество би­карбоната в кровь, т. е- экскретирует ионы водорода:

 

 

1       Описывает, как секреция иона водорода канальцем может до­
бавить новое количество бикарбоната в кровь, т. е. приводить
к экскреции иона водорода.

2       Указать пределы колебаний рН мочи.

3       Описать основной люминальный небикарбонатный буфер и
скорость его экскреции в норме.

4       Указать, от чего зависит, соединяется ли секретируемый ион
водорода в просвете канальца с профильтровавшимся бикар­
бонатом или с небикарбонатным буфером.

5       Указать, где на протяжении канальца в наибольшей степени
происходит присоединение секретируемых ионов водорода к
небикарбонатным буферам.

6       Описать, как образование МЬЦ из глютамина в проксимальном
канальце, а затем экскреция МНд с мочой вносят вклад в пере­
нос нового количества бикарбоната в кровь.

7       Определить понятие титруемой кислотности.

8       Рассчитать по представленным данным скорость, с которой
почки переносят новое количество бикарбоната в кровь; ука­
зать на репрезентативное число для титруемой кислотности
мочи, ЫНд и бикарбоната в норме, при ацидозе и при алкалозе.

Студент должен знать механизмы гомеостатического регулирова­ния компенсации кислотно-щелочного равновесия почками:

1       Описать регуляцию метаболизма глютамина и экскреции МНЦ
почками.

2       Описать регуляцию канальцевой секреции иона водорода по­
средством Р_срг и внеклеточного рН.

3       Описать влияние алкалоза на секрецию бикарбоната.

4       Перечислить изменения (уменьшение или увеличение) в сек­
реции иона водорода, экскреции МЬЦ, добавлении вновь обра­
зованного бикарбоната почками в кровь, бикарбоната плазмы
при метаболическом ацидозе, метаболическом алкалозе, рес­
пираторном ацидозе и респираторном алкалозе.

Студент должен знать, как различные факторы могут вызвать учас­тие почек в создании или сохранении метаболического алкалоза:

1       Описать влияние альдостерона, сокращения внеклеточного
объема и дефицита хлора на реабсорбцию бикарбоната и спо­
собность почек восстанавливать алкалоз.

2       Указать влияние изолированного увеличения содержания аль­
достерона на секрецию иона водорода.

3       Указать влияние изолированного дефицита калия на секрецию
иона водорода.

4       Описать, как комбинация избытка альдостерона и дефицита
калия ведет к возникновению в организме метаболического
алкалоза.

5       Указать четыре фактора, которые могут привести к метаболи­
ческому алкалозу у пациента, получающего диуретики.

 

 

187

Поступление

1 Образование ионов водорода из СО₂ в капиллярах тканей.

2.      Образование нелетучих кислот в результате метаболизма белка и других органических
молекул.

3.      Поступление в организм ионов водорода из-за потери бикарбоната в результате пато­
логического выведения кишечного содержимого (диарея и пр.).

4.      Поступление ионов водорода вследствие потери бикарбоната с мочой.

Потери

1. Повторное соединение ионов водорода и бикарбоната в капиллярах легких.

2.       Утилизация ионов водорода при метаболизме органических анионов.

3.       Потери ионов водорода при рвоте.

4.       Потери ионов водорода с мочой.

Регуляция баланса ионов водорода в организме может быть рассмотрена исходя из тех же подходов — как соотношение поступления и потери (табл. 9-1). В таб­лице не представлена абсорбция в желудочно-кишечном тракте введенных кислот и оснований.

В норме основной путь появления ионов водорода в организме — это их обра­зование в нем. Огромное количество СО₂ (15 000— 20 000 ммоль) образуется еже­дневно в результате окислительного метаболизма, что ведет к появлению ионов водорода в результате следующих реакций:

СО₂ + Н₂О о Н₂СО₃

 

+ Н⁺.

 

(9-1)

Но этот источник в норме не является истинным фактором поступления ионов водорода в организм, поскольку эти ионы водорода образуются в результате ука­занных реакций при циркуляции крови через ткани, вновь взаимодействуют с во­дой, когда реакция приобретает обратное направление при прохождении крови через легкие. Результирующая задержка СО₂ в то же время, как при гиповенти-ляции, в конечном итоге приводит к увеличению в организме количества ионов водорода. Соответственно результирующая потеря СО₂, как при гипервентиля­ции, влечет за собой результирующее выведение из организма ионов водорода.

В организме также образуются кислоты, как органические, так и неорганиче­ские, из других источников помимо СО₂. Они носят название нелетучих кислот или фиксированных кислот, чтобы отличить их от тех кислот, которые образу­ются из СО₂. Среди этих кислот: серная и фосфорная кислота, образующиеся в про­цессе катаболизма белков и других органических молекул, содержащих серу и фос­фор; органические кислоты, такие как молочная кислота, кетоновые тела и проч. В результате диссоциации всех этих кислот образуются анионы и ионы водорода. Но одновременно, в ходе метаболизма ряда органических анионов, утилизируют­ся ионы водорода и образуется бикарбонат^!. Таким образом, метаболизм «нелету­чих» растворенных веществ одновременно и порождает, и утилизирует ионы во­дорода. В США, где диета богата белками, обычно доминирует образование неле­тучих кислот и у большинства лиц существует итоговая ежедневная продукция от 40 до 80 ммоль ионов водорода. В противоположность этому у лиц, диета ко-

 

 

188

торых преимущественно является вегетарианской, доминирует метаболическая утилизация ионов водорода с образованием эквивалентного количества бикарбо­ната, так как вклад нелетучих метаболитов является одним из результирующим факторов потери ионов водорода из организма.

Третьим потенциальным источником результирующего приобретения или по­тери ионов водорода являются секреты желудочно-кишечного тракта, удаляемые из организма. Рвотные массы содержат ионы водорода в высокой концентрации и, таким образом, являются источником их потери из организма. В противопо­ложность сказанному другие секреты желудочно-кишечного тракта, имеющие щелочную реакцию, содержат бикарбонат в концентрации значительно большей» чем в плазме. Потеря этих жидкостей, например, при диарее, по существу означа­ет для организма приобретение ионов водорода. Это очень важный пункт: ои представлен в уравнении 9-1, где потеря иона бикарбоната организмом фактиче­ски дает тот же результат, что и приобретение иона водорода, потому что потере бикарбоната вызывает сдвиг равновесия реакции вправо с соответствующей про­дукцией ионов водорода. Соответственно приобретение бикарбоната организмом фактически дает тот же результат, что и потеря иона водорода, поскольку равно­весие реакции будет сдвинуто влево.

Моча представляет собой четвертый источник результирующего приобрете­ния или потери ионов водорода организмом. Как и в случае с другими неоргани­ческими ионами, описанными в этой книге, экскреция почками ионов водорода регулируется для достижения устойчивого равновесия и отсюда поддержания от­носительно постоянной концентрации ионов водорода во внеклеточной жидко­сти. Таким образом, почки в норме экскретируют 40—80 ммоль ионов водорода, образующихся при использовании обычной американской диеты. В противопо­ложность этому почки экскретируют необходимое количество бикарбоната у субъекта, у которого во время обмена веществ образуется больше щелочных ва­лентностей, чем ионов водорода. Почки также приспосабливают производимую ими экскрецию ионов водорода и бикарбоната, чтобы компенсировать любую ре­зультирующую задержку или элиминацию СО₂, любое увеличение метаболиче­ской продукции ионов водорода (как, например, при диабетическом кетоацидозе), любые повышенные потери ионов водорода или бикарбоната через желудочно-кишечный тракт. В то же время следует указать, что почки, вместо гомеостатиче-ски регулируемой концентрации ионов водорода во внеклеточной жидкости, са­ми могут создать патологическую концентрацию ионов водорода посредством экскреции или слишком малого или слишком большого количества ионов водо­рода.

Мысль о том, что регуляция содержания ионов водорода в организме подра­зумевает вовлечение в процесс тех же самых регуляторных механизмов на входе и выходе, как это имеет место с натрием или другими ионами, с легкостью дела­ется маловразумительной после подключения к игре такого феномена, как буфер. Между моментом возникновения и временем элиминации большинство ионов водорода подвергаются воздействию буферных систем внеклеточной и внутри-.клеточной жидкости, т. е. они устраняются иным способом в сравнении с ионами натрия. В норме рН = 7,4 во внеклеточной жидкости соответствует фактически содержанию только 40 ммоль/л ионов водорода. Без участия буферов, которые подключаются на этапе между возникновением ионов водорода и их экскрецией, скорость общей суточной продукции (40—80 ммоль) только нелетучих кислот —

189

соответствующая по количеству миллионов наномолей (1 миллимоль - 1 милли­он наномолей) — вызовет огромные изменения рН. Участие буферов сводит эти изменения концентрации водородных ионов к минимуму. Но участие буферов фактически не выводит ионы водорода из организма или сохраняет их количест­во. В этом заключается функция почек.

Единственным важным внеклеточным буфером является система СО₂—НСОз. Главными внутриклеточными буферами являются фосфаты и белки, включая ге­моглобин. Поскольку все эти буферные системы находятся в равновесии друг с другом, то изменение в одной паре буферов будет связано с изменениями в дру­гой паре. Соответственно даже хотя внутриклеточные буферы выполняют от 50 до 90 % от всей работы по нейтрализации избытка ионов водорода (в зависимос­ти от источника возникновения ионов водорода), акцент, при описании общей ре­гуляции рН в жидкостях организма, делается, по разным причинам, в основном на'системе СО₂—НСОз. Основное соображение заключается в том, что существу­ют весьма тонкие физиологические механизмы для регуляции двух наиболее су­щественных компонентов системы СО₂—НСОз; ^со, регулируется дыхательной системой, а концентрация бикарбоната в плазме — почками. Как становится оче­видно из варианта уравнения Неш1егзоп—Наз5е1Ъа1сЬ, регуляция Рср, и концент­рации бикарбоната является средством регуляции рН:

НСО;

рН - 6,1+1о§     0,03 Р_С02

 

(Величина 0,03 в уравнении введена просто для перевода единиц СО₂ из мм рт. ст. в ммоль/л.)

Следует вновь повторить, что почки участвуют в поддержании постоянства концентрации ионов водорода во внеклеточной жидкости посредством регуляции концентрации бикарбоната в плазме. Они делают это двумя путями: (1) экскре­цией профильтровавшегося и/или секретированного бикарбоната и (2) добавле­нием новых молекул бикарбоната в кровь, протекающую через почки. Почки мо­гут уменьшить концентрацию бикарбоната в плазме посредством экскреции би­карбоната с мочой, или они могут увеличить концентрацию бикарбоната в плазме посредством продукции нового количества бикарбоната и введения его в кровь, протекающую через почки.

Таким образом, в ответ на снижение концентрации ионов водорода в плазме (алкалоз), почки экснретируют значительное количество бикарбоната с мочой, тем самым увеличивая концентрацию ионов водорода в плазме (повторим, что экскреция бикарбоната с мочой оказывает практически тот же эффект на кровь, как и добавление ионов водорода в кровь).

В противоположность этому в ответ на увеличение концентрации ионов водо­рода в плазме (ацидоз) почки не экскретируют бикарбонат с мочой, а вместо это­го добавляют новые порции бикарбоната в кровь, тем самым снижая концентра­цию ионов водорода в плазме. Как мы увидим, прибавка почками новой порции бикарбоната в кровь связана с экскрецией равного количества ионов водорода с мочой. «Почки добавили новую порцию бикарбоната в кровь» и «почки экскре-тироволи ионы водорода» — эти утверждения являются синонимами. Таким об-разом, для компенсации ацидоза почки экскретируют кислую мочу и ощелачива-

ют кровь; в ответ на алкалоз они экскретируют содержащую бикарбонат щелоч­ную мочу и подкисляют кровь.

Теперь давайте взглянем на то, как почки осуществляют эти действия — и эяе-крецию бикарбоната и введение нового количества бикарбоната в кровь.

Экскреция бикарбоната

Экскреция бикарбоната с мочой является результатом фильтрации, реабсорб-ции и секреции бикарбоната:

экскретируемое количество НСОз/сут = к-во НСОз профильтровавшееся + + к-во НСОз секретированное - к-во НСОз реабсорбированное.

Сейчас мы будем игнорировать секрецию бикарбоната и сконцентрируем свое внимание только на фильтрации и реабсорбции.

Фильтрация и реабсорбция бикарбоната

Бикарбонат полностью фильтруется в почечном тельце. Какое его количестве фильтруется в сутки?

количество профильтровавшегося НСО₃/сут

 

СКФ х

180 л/сут х 24 ммоль/л 4320 ммоль/сут.

Экскреция такого количества бикарбоната будет эквивалентна введению более чем 4 л 1 н раствора кислоты в организм! Это существенно потому, что у субъек­тов, получающих среднеамериканскую диету, практически весь профильтровав­шийся бикарбонат реабсорбйруется или в противном случае все жидкости орга­низма приобретут резко кислое значение рН. Таким образом, реабсорбция бикар­боната является важным сохраняющим гомеостаз процессом.

Реабсорбция бикарбоната является активным процессом, но она не соверша­ется в традиционной форме, просто за счет люминальной или базолатеральюй мембраны. Более того, механизм, посредством которого реабсорбйруется бикар­бонат, подразумевает канальцевую секрецию ионов водорода. Давайте сперва по­смотрим на основные процессы секреции ионов водорода и затем применим эту информацию к процессу реабсорбции бикарбоната.

Секреция ионов водорода происходит в основном в проксимальном канальце; толстой восходящей части петли Генле и в системе собирательной трубки. В про­тивоположной ситуации, связанной с натрием, водой и калием, клетки собира­тельной трубки, которые секретируют ион водорода, являются вставочными клет­ками А-типа, а не главными клетками.

Основной процесс, который происходит во всех сегментах канальца, один • тот же (хотя конкретные участвующие переносчики в некоторой степени отлича­ются) и отражен на рис. 9-1 А. Внутри клеток ион водорода и гидроксильный нш образуются из воды. Ион водорода активно секретируется в просвет канальца; в реакции, катализируемой карбоангидразой, гидроксильный ион, оставшийся внутри клетки, соединяется с СО₂ с образованием бикарбоната. Бикарбонат пере­двигается «по градиенту» через базолатеральную мембрану в интерстициальнуш

Экскреция бикарбоната

жидкость и затем в кровь перитубулярных капилляров. Конечный результат та­ков, что на каждый ион водорода, секретируемый в просвет канальца, в кровь пе­ритубулярных капилляров поступает ион бикарбоната.

Хотя путь, представленный на рис. 9-1 А, биохимически является наиболее вероятным, на последующих рисунках мы будем использовать более традицион­ный, изображенный на рис. 9-1 Б. На данной схеме секретируемый ион водорода образуется из Н₂СО₃, и роль карбоангидразы заключается в катализе образования Н₂СО₃ из Н₂О и СО₂. Мы выбрали эту схему, поскольку ее представить проще и она сохраняет привычную роль карбоангидразы, которая лучше знакома сту­денту.

Специальные переносчики необходимы для перемещения через мембрану как иона водорода, так и бикарбоната. Активный перенос иона водорода через люми-нальную мембрану из клетки в просвет канальца осуществляется тремя различ­ными переносчиками люминальной мембраны. (1) Первично активная Н-АТФа-

Два взгляда на канальцевую секрецию иона водорода. В обоих случаях (1) ион водорода обра­зуется в клетке и активно секретируется в просвете канальца; (2) ион бикарбоната образуется в клетке, покидаетклетку Пассивно и переходит в интерстициальную жидкость и отсюда в кровь перитубулярных капилляров; (3) карбоангидраза катализирует основную реакцию. Для простоты на этом обобщенном рисунке (инескольких последующих) показан только один из ти­пов переносчиков иона водорода — Н-АТФаза, а механизм пассивного переноса бикарбоната че­рез базолатеральную мембрану не обозначен (см. текст, рис. 6-1 и 9-2).

________________ Рис.9-1

192

за присутствует во всех секретирующих ион водорода сегментах канальца. (2) Кро--ме того, проксимальный каналец и толстая восходящая часть петли Генле обла­дают большим количеством Ка/Н переносчиков-антипортеров, как описано в гла­ве 6 (см. рис. 6-1); таким образом, большая часть секреции иона водорода этими сегментами является вторично активной и стимулируется реабсорбцией натрия. (3) Вставочные клетки А-типа системы собирательной трубки помимо их пер­вично активной Н-АТФазы обладают первично активными Н,К-АТФазами, ко­торые одновременно переносят ионы водорода в просвет канальца и калий в клет­ку, при этом оба процесса протекают активно (рис. 9-2)². Обратите внимание, что, как описано в главе 8, Н,К-АТФаза люминальной мембраны является меди­атором активной реабсорбции калия этими клетками.

Перемещение бикарбоната через базолатеральную мембрану показано на рис. 9-2³.

На рис. 9-3 показано, как процесс секреции иона водорода, представленный на рис. 9-1, осуществляет реабсорбцию бикарбоната. В просвете канальца секре-тируемый ион водорода соединяется с профильтровавшимся бикарбонатом для образования угольной кислоты. Последняя разлагается до воды и углекислоты, которая диффундирует в клетку (и может быть использована клеткой для друго­го цикла). Общий результат таков, что бикарбонат, фильтруемый из крови в по­чечное тельце, исчезает, но его место в крови занимается бикарбонатом, продуци­руемым внутри клетки, и поэтому не происходит результирующего изменения в концентрации бикарбоната плазмы. Может показаться неверным расценивать данный процесс как «реабсорбцию» бикарбоната, поскольку бикарбонат, который появляется в перитубулярных капиллярах, это не тот бикарбонат, который про­фильтровался. Хотя общий результат по эффекту тот же самый, который был бы. если бы профильтровавшийся бикарбонат реабсорбировался традиционным об­разом, как ион натрия или калия.

Также важно отметить, что ион водорода, который секретировался в просвет канальца, не экскретировался с мочой. Он включился в состав молекулы воды. Ключевым моментом здесь является то, что любой секретируемый ион водорода»

Модель секреции иона водорода вставочными клетками А-типа в системе собирательной труб­ки. Этот тип клетки обладает на своих люминальных мембранах как Н-АТФазами, так и НД-АТФазами. Движение бикарбоната по градиенту осуществляется посредством С1/НСО₃ антипар­тера(который идентичен группе 3 антипортера в эритроцитах). Обратите внимание, что эв клетка кроме секреции ионов водорода активно реабсорбирует калий, как указано в главе &

 

Общий механизм, посредством которого профильтровавшийся бикарбонат реабсорбируется. При изучении этого рисунка начните с двуокиси углерода и воды в клетках канальца. Не отра­жен на этом рисунке тот факт, что в проксимальном канальце, но не везде, расщепление Н₂СО₃ до СО₂ иН₂О катализируется карбоангидразой, присутствующей в люминальной мембране.

который соединяется с бикарбонатом в просвете канальца для стимуляции реаб-сорбции бикарбоната, не вносит свой вклад в процесс экскреции ионов водорода с мочой.

Посредством секреции ионов водорода в проксимальном канальце реабсорби­руется примерно 80 % профильтровавшегося бикарбоната. В толстой восходящей части петли Генле реабсорбируются прочие 10—15 %, и почти весь оставшийся бикарбонат в норме реабсорбируется в дистальном извитом канальце и системе собирательной трубки.

На протяжении канальца, как показано на рис. 9-1, внутриклеточная кар­боангидраза участвует в реакциях образования ионов водорода и бикарбоната. В проксимальном канальце карбоангидраза также локализована на люминаль-ных мембранах клеток, и эта карбоангидраза катализирует разложение в просвете канальца очень больших количеств угольной кислоты, образующихся в данном канальцевом сегменте⁴.

Необходимо сделать еще одно важное замечание по поводу бикарбоната в про­ксимальном канальце: здесь существует великолепное клубочковонканальцевое равновесие, связанное с реабсорбцией бикарбоната, аналогичное тому, которое описано в главе 7 по отношению к натрию. Когда в организме имеет место увели­чение количества профильтровавшегося бикарбоната, обусловленное повышени­ем скорости клубочковой фильтрации или концентрации бикарбоната в плазме, то в проксимальном канальце автоматически реабсорбируется примерно 80 % (бикарбоната). Таким образом, должен существовать «встроенный» (в структуру проксимального канальца) механизм для увеличения секреции ионов водорода в проксимальном канальце при возрастании нагрузки профильтровавшимся бикар­бонатом⁵. Это не означает, что проксимальная секреция ионов водорода всегда

соответствует нагрузке профильтровавшимся бикарбонатом; ниже будут описали различные импульсы, вмешательство которых нарушает данную взаимосвязь. Иэ-менение нагрузки профильтровавшимся бикарбонатом (при условии, что другие факторы остаются неизменными) оказывает небольшое влияние на экскрецию бикарбоната.

Секреция бикарбоната

Как уже описывалось ранее, вставочные клетки типа А системы собиратель­ной трубки реабсорбируют бикарбонат. В противоположность этому вставочные клетки типа В, которые обнаруживаются только в корковой собирательной труб­ке, секретируют бикарбонат⁶. По существу вставочные клетки типа В являются «Шррес1-агоипс1» вставочными клетками типа А (рис. 9-4): Н-АТФазный насос расположен на базолатералъной мембране, в то время как С1/НСОз-антипортер — на люминалъной мембране. Соответственно бикарбонат переносится «по градиен­ту» в просвет канальца, в то время как ион водорода активно извлекается из клет­ки и поступает в кровь, где он может связаться с бикарбонатным ионом. Таким образом, в результате общего процесса достигается удаление бикарбоната из плазмы крови, экскреция бикарбоната с мочой с результирующим подкислением плазмы и ощелачиванием мочи.

По нескольким причинам мы будем игнорировать в оставшейся части главы секрецию бикарбоната и займемся, для простоты изложения, только реабсорб-цией, везде используя этот термин для обозначения результирующей реабсорб-ции — результата реабсорбции и секреции бикарбоната. Во-первых, в целом длж канальца под результирующей обработкой бикарбоната подразумевается сущест­венная реабсорбция, но никогда не секреция. Во-вторых, экспериментальные дан­ные обычно не подходят для количественной оценки вклада двух однонаправлен­ных движений в наблюдаемые изменения результирующей реабсорбции. В-тре­тьих, у человека, в сравнении с большинством видов животных, в корковой собирательной трубке вставочных клеток типа В очень мало, и поэтому значение секреции бикарбоната может быть минимальным.

Модель секреции бикарбоната вставочными клетками типа В. Сравните этот рисунок с рис. и вы увидите, что клетки типа В в основном — это «ГОррео'-агоипо'» клетки типа А. (Возможна они также имеют предполагаемую Н.К-АТФазу на базолатеральной мембране.) Также обратите внимание, что С1/НСО₃-антипортер в люминальной мембране обеспечивает второй активмА этап (инициируемый движением бикарбоната по градиенту) активной реабсорбции хлора этим клетками, как описано в главе 6.

Рис.9-4

195

На этом мы заканчиваем наше рассмотрение процесса экскреции бикарбоната. Теперь мы обратимся ко второму пути, по которому почки могут регулировать содержание бикарбоната в плазме, а именно вкладу вновь образованного бикар­боната в его содержание в плазме.

Поступление вновь образованных ионов

бикарбоната в кровь (почечная

экскреция ионов водорода)

Помимо способности сохранить весь профильтровавшийся бикарбонат почки также могут добавить новое количество бикарбоната в кровь, так что масса бикар­боната, покидающего почки через почечные вены, превышает то количество веще­ства, которое поступает в почки через почечные артерии. Влияние на организм прибавления нового количества бикарбоната приводит, конечно, к ощелачиванию среды, и это является компенсаторным действием почек при ацидозе.

Существуют два механизма, посредством которых почки добавляют новое ко­личество бикарбоната в организм: (1) секреция ионов водорода, которые вместо того чтобы вызвать реабсорбцию бикарбоната, экскретируются с мочой, соединя­ясь с небикарбонатным буфером, поставляемым процессом фильтрации, (2) ката­болизм глютамина для образования аммония (МН^) с последующей экскрецией

4 с мочой. Теперь мы опишем оба эти механизма.

Секреция ионов водорода и их экскреция с буферами мочи

Мы видели, как секреция ионов водорода стимулирует реабсорбцию бикарбо­ната и как этот процесс предотвращает потерю профильтрованного бикарбоната, но не добавляет нового количества бикарбоната в кровь. Теперь мы увидим, что идентичный процесс секреции ионов водорода может также стимулировать экс­крецию ионов водорода и прибавление нового количества бикарбоната в кровь. Какой достигается результат после секреции ионов водорода — реабсорция би­карбоната или поступление нового количества бикарбоната в кровь, зависит ис­ключительно от судьбы данного иона в просвете канальца.

В случае реабсорбции бикарбоната, как мы видели, секретированный ион во­дорода соединяется с профильтровавшимся бикарбонатом и затем входит в со­став молекулы воды. В противоположность этому, в случае добавления нового ко­личества бикарбоната в кровь, секретированный ион водорода соединяется с не-бикарбонатными буферами в просвете канальца (или гораздо в меньшей степени остается в свободном состоянии в растворе) и экскретируется. В норме наиболее важным из этих профильтровавшихся буферов является фосфат, более точно НР0₄²-

На рис. 9-5 показана последовательность событий, которую влечет за собой экскреция ионов водорода, воздействуя на фосфат, и добавление нового количе­ства бикарбоната в кровь. Процесс секреции ионов водорода в данной последова­тельности является тем: же самым, что был описан нами ранее (рис, 9-1), но об­щий результирующий эффект иной просто потому, что секретированный ион взаимодействует с профильтровавшимся фосфатом в большей степени, чем с про­фильтровавшимся бикарбонатом. Поэтому бикарбонат, образовавшийся в ка-

Взаимодействие секретированного иона водорода с профильтровавшимся фосфатом. Обратит внимание, что количество вновь образованного бикарбоната, поступающее в кровь, является дополнительным количеством. В противоположность этому на рис. 9-3 показано, что результи­рующегодобавления бикарбоната в кровь не происходит, если секретированный ион водорода используется в ходе реабсорбции бикарбоната.

Рис.9-5

нальцевой клетке и поступающий в плазму, представляет собой результирующую прибавку бикарбоната в кровь, а не просто замену профильтровавшегося бикар­боната. Таким образом, когда секретированный ион водорода соединяется в про­свете канальца с профильтровавшимися буферами помимо бикарбоната, то об­щий результат заключается не только в сохранении бикарбоната, но скорее в до­бавлении в кровь нового количества бикарбоната, что увеличивает концентрацию бикарбоната в крови и ощелачивает ее.

На рис. 9-5 также показан другой важный момент, а именно, что вклад со сто­роны почек нового количества бикарбоната в кровь сопровождается экскрецией с мочой эквивалентного количества ионов водорода в соединении с буфером. В дан­ном случае, в отличие от реабсорбции бикарбоната, секретированный ион водоро­да остается в канальцевой жидкости, связанный здесь буфером, и выделяется с мочой. Сказанное подкрепляет концепцию, что когда почки добавляют новое ко­личество бикарбоната в кровь, то в действительности они экскретируют ионы во­дорода из организма, тем самым подщелачивая его внутреннюю среду. Следует подчеркнуть, что клубочковая фильтрация ионов водорода не создает существен­ного вклада в экскрецию ионов водорода, поскольку концентрация свободного иона водорода при рН - 7,4, рН гломерулярного фильтрата составляет величину менее 10~⁷ М. Даже умножая эту величину на 180 л/сут, мы получим результат менее 0,1 ммоль профильтровавшегося количества (иона водорода) в сутки.

Для понимания потенциального вклада различных профильтровавшихся бу­феров необходимо учесть, что существует минимальная величина рН мочи (щж-мерно 4,4) которая может быть достигнута в организме. (Главное соображение -аг

Поступление вновь образованных ионов бикарбоната в кровь

 

ково, что активность переносчиков ионов водорода тормозится при столь низком значении рН ⁷.)

Фосфаты и органические кислоты в роли буферов. Следует повторить, что профильтровавшийся фосфат в норме является наиболее важным небикарбо-натным буфером мочи. Взаимосвязь между одновалентным и двухвалентным фосфатом является следующей:

НРОГ + Н⁺ « Н₂РО₄-.

Эта буферная пара представляет собой великолепную буферную систему для мо­чи, поскольку ее рК равен 6,8. Если ее изобразить в рамках уравнения Непс1ег-5оп— На$8е1Ьа1сЬ, то:

рН - 6,8 + 1оg HPO₄/H₂PO₄

При нормальной величине рН плазмы и поэтому клубочкового фильтрата урав­нение имеет вид:

7,4 = 6,8 + 1оg НРО₄-/Н₂РO₄.

Решая уравнение, мы находим, что в плазме содержится в четыре раза больше двухвалентного фосфата (НРС>4~)> чем одновалентного (Н₂РО4~) и данный НРО^" может участвовать в образовании буферного раствора с секретированными иона-Ый водорода. К моменту, когда достигается минимальное значение внутиканаль-цевого рН - 4,4, практически все количество НРО?' переводится в Н₂РО1. Какое количество НРО1" фильтруется в норме в сутки? ⁸

Общее колическтво профильтровавшегося

фосфата в сутки =180 л/сут х 1 ммоль/л = = 180 ммоль/сут.

Профильтровавшийся HPO₄=80 % х 180 ммоль/сут = = 144 ммоль/сут.

Не все количество профильтровавшегося НРО^" имеет буферный эффект, по­скольку около 75 % профильтровавшегося фосфата реабсорбируется. Количество нереабсорбированного ИРО^", способного оказать буферный эффект, равняется: 0,25 х 144 ммоль/сут = 36 ммоль/сут. Таким образом, реабсорбция фосфата су­щественно сокращает количество НРО^", которое остается в канальце и способно оказывать буферный эффект⁹. Поэтому при компенсации ацидоза почками вто­рой механизм почечной продукции нового количества бикарбоната — метаболизм глютамина — несет на себе все тяготы компенсаторного процесса.

При определенных обстоятельствах различные органические буферы могут появиться в большом количестве в канальцевой жидкости и играть роль важных буферных факторов. Примером может быть пациент с нерегулируемым сахарнымдиабетом. В результате недостатка инсулина у такого больного может развиться весьма выраженный ацидоз, поскольку у него в организме образуется в значи­тельном количестве ацетоуксусная и р-гидроксимасляная кислоты, которые поч­ти полностью диссоциируют с образованием анионов (р-гидроксибутират и аце-тоацетат) и ионов водорода. Эти анионы фильтруются в почечном тельце, но реабсорбируются только частично, поскольку они находятся в организме в значи-

198

тельном количестве, превышая соответствующие величины Т_т в почках. Они мо­гут оказать буферное действие на часть ионов водорода, которые секретировалиеь в канальцах. В то же время их воздействие ограничивается низким значением рК — примерно 4,5. Это означает, что примерно половина этих анионов будет подвергаться титрованию секретируемыми ионами водорода, перед тем как будет достигнут минимальный уровень рН мочи, равный 4,4, т. е. в действительности только половина их количества может быть использована в качестве буфера.

Качественное описание взаимодействия реабсорбции бикарбонатт и экскреции ионов водорода с небикарбонатными буферами. Повто­рим еще раз, что судьба ионов водорода, секретируемых в канальце, в основном может быть двоякой: (1) он может соединиться с профильтровавшимся бикар­бонатом, и в этом случае процесс заканчивается реабсорбцией бикарбонат! (рис. 9-3); или (2) он может соединиться с профильтровавшимися небикарбо­натными буферами, такими как фосфат (рис. 9-5). В первом случае этот процесс предотвращает потери бикарбоната почками из организма. Этот процесс сам по себе не может оказать ощелачивающий эффект в организме, но может предотвра­тить развитие ацидоза, вызванного утратой бикарбонатов. В противоположность этому второй процесс вносит новое количество бикарбоната в организм и одно­временно происходит экскреция ионов водорода и тем самым подщелачивание внутренней среды организма.

От чего зависит, будут ли секретированные ионы водорода в просвете каналь­ца соединяться с бикарбонатом или с фосфатом и органическими буферами? Это зависит от величины рК реакции каждой буферной пары и от концентрации каж­дого имеющегося буфера. Для упрогцения материала можно предположить, что в сравнении с бикарбонатом титруется относительно небольшое количество неби-карбонатного буфера, т. е. он не соединяется с ионом водорода, пока большая часть бикарбоната не будет реабсорбирована. Это правильно в основном, по­скольку концентрация бикарбоната в клубочковом фильтрате намного выше, чем концентрация других буферов. Когда большая часть профильтровавшегося би­карбоната будет реабсорбирована, секретированные ионы водорода соединяются с другими буферами.

Данные рассуждения также объясняют вклад различных канальцевых сегмен­тов в указанные процессы (табл. 9-2). Проксимальный каналец секретирует очень большое количество ионов водорода, и почти все они участвуют в стимуля­ции реабсорбции бикарбоната, как указывалось ранее, 80 % профильтровавшего­ся бикарбоната реабсорбируется в проксимальном канальце. Поскольку большая часть секретируемых ионов водорода используется для реабсорбции бикарбоната, рН канальцевой жидкости снижается меньше чем на 1 ед рН, и только небольшое количество ионов водорода соединяется с фосфатами и органическими буферами.

Сходным образом большая часть ионов водорода, секретированных в толстой восходящей части петли Генле, также участвует в процессе реабсорбции бикарбо­ната. В противоположность этому, поскольку только небольшая часть профильт­ровавшегося бикарбоната (5—10 %) остается к началу дистального извитого ка­нальца, ионы водорода, секретируемые в данном канальце и в системе собира­тельных трубок, могут способствовать реабсорбции бикарбоната и затем снизить уровень рН до величины, необходимой для титрования небикарбонатных буфе-

199

Табл. 9-2

Проксимальный каналец

Реабсорбирует большую часть профильтровавшегося бикарбоната (в норме около

80%)*.

Образует и секретирует аммоний.

Толстая восходящая часть петли Генле

Реабсорбирует вторую по величине фракцию профильтровавшегося бикарбоната (в норме около 10—15%)*.

Дистальный извитой каналец и система собирательной трубки

Реабсорбция практически всего оставшегося профильтровавшегося бикарбоната, так же как и любого секретированного бикарбоната (вставочные клетки типа А)*. Образование титруемых кислот (вставочные клетки типа А) *. Секреция бикарбоната (вставочные клеткитипа В).

Указывает на процесс, возникающий в результате секреции водородных ионов.

                                                                                                                      Табл. 9-2

ров мочи. В то же время, если значительному количеству бикарбоната удается из­бежать реабсорбции в проксимальном канальце и в петле, то большинство ионов водорода, секретируемых в этих, более дистальных сегментах, также будет расхо­доваться скорее на реабсорбцию бикарбоната, чем на титрование буферов мочи. Тот факт, что существенное снижение рН и почти полное изъятие бикарбона­та из просвета канальца происходит только в дистальных отделах канальца, свя­зано с другой особенностью данных сегментов: поскольку расположенный в них эпителий является «плотным», то отмечается незначительная парацеллюлярная «утечка» ионов водорода из просвета канальца в интерстициальное пространство или бикарбоната из интерстициального пространства в просвет канальца, несмот­ря на очень большой концентрационный градиент, облегчающий эту «утечку». Например, при рН - 4,4 в канальцевой жидкости имеет место 1000-кратная раз­ница концентрации для иона водорода между интерстициальной жидкостью в почке и содержимым канальца.

Катаболизм глютамина и экскреция иона NН4

Клетки проксимального канальца (и, в гораздо меньшей степени, других ка-нальцевых сегментов) извлекают глютамин как из клубочкового фильтрата, так и из крови перитубулярных капилляров и гидролизуют их до иона глютамата и МЩ Затем большая часть глютамата метаболизируется до а-кетоглютарата, с ос­вобождением еще одного иона МН^. Последующий метаболизм а-кетоглютарата или до глюкозы или до СО₂ и воды дает две молекулы бикарбоната. Таким обра­зом, общая продукция >Ш1 из глютамина и бикарбоната может быть записана следующим образом:

1 глютамин => 2Шд + 2НСОз-

200

 

Регуляция почкой баланса ионов водорода

4 активно секретируется ов просвет канальца и экскретируется, в то время как
бикарбонат переносится в перитубулярные капилляры и организм приобретает
новое количество бикарбоната (рис. 9-6).                                                     ^

Очень важно, что КЕЦ, образующийся из глютамина, экскретируется в боль­шей степени, чем поступает в кровь, поскольку бикарбонат, перешедший в кровь, представляет собой добавление бикарбоната в организм. Если МН4 поступает в кровь вместе с бикарбонатом, то два вещества быстро входят в состав мочевины или глютамина в печени в связи с исчезновением бикарбоната из крови¹⁰.

Сравнение рис. 9-5 и 9-6 показывает, что общий результат — вклад нового бикарбоната почек в кровь — тот же самый, независимо от того, достигается ли это секрецией иона Н⁺ и его экскрецией с буферами (рис. 9-5) или посредством метаболизма глютамина с экскрецией КН^ (рис. 9-6). Поэтому удобно рассмат­ривать последнюю ситуацию как наличие процесса экскреции Н⁺ в форме Н*„ «связанного» с КН₃, так же как первая ситуация означает, что Н⁺ связан с фосфа­том или другими небикарбонатными буферами. В таком духе мы можем в обоиж случаях количественно уравнять термины «экскреция Н⁺» и «почечный вклад но­вого бикарбоната».

Повторим еще раз, что КН^ образовавшийся в клетках проксимального ка­нальца, должен быть экскретирован, если одновременно образовавшийся и пере­несенный в кровь бикарбонат остается здесь и составляет новый бикарбонат. Фактически большая часть образовавшегося МНд действительно секретируется в просвет канальца (оставшаяся часть вместо этого поступает в кровь и поэтому растрачивается) и большая часть из этого секретированного КНд в конечном ито­ге экскретируется. Было бы просто сказать, что этот проксимально секретирован-ный КНд будет просто двигаться по всему канальцу и экскретироваться. В дейст­вительности, тем не менее, канальцевая обработка КНд далее проксимального ка­нальца фактически представляет собой очень сложную последовательность транспортных событий¹¹. Единственно важным для нас является то, что большие часть КНд, образовавшегося в проксимальном канальце, подлежит экскреции н

Образование и секреция аммония клетками проксимального канальца. 1лютамин переносится (на этом общем рисунке механизм не детализирован) в клетки через люминальную и базолатв-ральную мембраны и метаболизируется с образованием аммония и бикарбоната. Аммоний ак­тивносекретируется в просвет канальца (через №,МН4-антипорт), а бикарбонат переносится но градиенту через базолатеральную мембрану.

Рис.9-6

201

что фактическая доля экскретируемого вещества находится под физиологиче-ским контролем.

Количественная оценка участия почки в компенсации кислотно-основного состояния

Теперь мы можем количественно оценить вклад почек в поддержание кислот­но-основного состояния. Говоря другими словами, мы можем рассчитать резуль-тирующую добавку бикарбоната в организм при участии почек или извлечение бикарбоната из организма. Такой расчет, повторим это еще раз, идентичен оценке результирующей экскреции почками ионов водорода («кислоты»). Такой расчет осуществляется в ходе ответа на три вопроса:

1.        Какое количество бикарбоната экскретируется с мочой? Здесь идет речь о
потере бикарбоната из организма. Расчет производится просто путем умно­
жения скорости "мочеотделения на концентрацию бикарбоната в моче.

2.        Какое количество вновь добавляемого бикарбоната поступает в плазму по­
средством секреции ионов водорода, которые соединяются в просвете ка­
нальца с небикарбонатными буферами мочи? Это можно рассчитать путем
титрования мочи с КаОН до рН - 7,4, величины рН плазмы, из которой об­
разуется клубочковый фильтрат. Следует рассмотреть начальные этапы, ко­
торые происходят в просвете канальца, когда канальцевая жидкость титру­
ется секретируемыми ионами водорода. Таким образом, количество мил-
лиэквивалентов гидроокиси натрия, которое необходимо для достижения
величины рН = 7,4, должно равняться количеству миллиэквивалентов ионов
водорода, доставленных в канальцевую жидкость для соединения с фосфата­
ми и органическими буферами. Эта величина известна под названием тит­
руемая кислотность. Следует подчеркнуть, что расчет титруемой кислот­
ности не учитывает ионы водорода, содержащиеся в КН^. Дело в том, что рК
реакции аммиак-аммоний так велик (9,2), что титрование щелочью до вели­
чины рН - 7,4 не отнимет иона водорода от N64.

3.        Какое количество нового бикарбоната поступает в ходе метаболизма глюта-
мина при экскреции КН}? Это можно рассчитать при оценке экскреции МНд
с мочрй (скорость мочеотделения х концентрация КН} в моче), поскольку
на каждый экскретируемый ион КН^ новый ион бикарбоната поступает в
кровь.

Таким образом, данные, необходимые для количественной оценки участия почки в компенсации кислотно-основного состояния, следующие: 1. Количество экскретируемых титруемых кислот.

2., Плюс экскретируемый NH4.

3. Минус экскретируемый НСОз (т. е. потеря НСОз из организма из-за непол­ной реабсорбции и/или НСОз секреции).

Итого = результирующее добавление НСОз или выведение НСОз из организма (отрицательная величина будет означать потерю, положительная величина —

прибавку).

!|

 

Обратите внимание, что не существует термина для обозначения свободного иона водорода в моче, потому что даже при минимальном значении рН мочи, равном 4,4, количество свободных ионов водорода невелико.

Типичные данные о составе мочи, касающиеся бикарбоната, поступающего в кровь при участии почек в трех возможных состояниях кислотно-основного рав­новесия, приведены в табл. 9-3. Обратите внимание, что при ацидозе, как отме­чалось рацее, увеличены образование и экскреция МЬЦ, что выражено в большем степени, чем увеличение образования титруемых кислот.

Также следует подчеркнуть, что данные, касающиеся алкалоза, типичны длж «чистого» алкалоза, т. е. алкалоза, не осложненного другой формой патологии об­мена электролитов. Как мы увидим в последующих разделах, расстройства обме­на электролитов часто осложняют картину алкалоза, так что в результате ожидае­мые расчеты в реальности не оправдываются.

Роль почки в компенсации нарушений кислотно-основного гомеостаза

Пример, представленный в табл. 9-3 — это то, как можно предположительно оценить компенсаторную деятельность почек при нарушении кислотно-основно­го состояния. Теперь нам нужно описать механизмы регуляции, которые лежат в основе данного примера (табл. 9-4). Что действительно вызывает увеличение экскреции бикарбоната в ответ на алкалоз и ее уменьшение до нуля при ацидозе? Что вызывает экскрецию титруемых кислот и МНд, чтобы продемонстрировать прямо противоположную ситуацию?

Регуляция метаболизма глютамина в почке и экскреции NH₄

Существует несколько механизмов, регулирующих в интересах гомеостаза об­разование и канальцевый транспорт ионов КН^. Во-первых, метаболизм глютами-на в почке — это объект физиологической регуляции при участии рН внеклеточ­ной жидкости. Снижение рН во внеклеточной жидкости стимулирует окисление глютамина в проксимальном канальце почки, в то время как увеличение рН ока­зывает прямо противоположный эффект¹². Таким образом, ацидоз посредством стимуляции окисления глютамина в почке подталкивает этот орган к образова­нию большого дополнительного количества нового бикарбоната в кровь, тем са­мым компенсируя ацидоз. Эта реакция на рН возрастает в течение первых дней существования в организме ацидоза и позволяет активироваться механизму глю-тамин-МЕЦ, способствовать образованию нового бикарбоната в почках, что проти­востоит ацидозу. Соответственно, наоборот, алкалоз тормозит метаболизм глюта­мина, что ведет к минимальному образованию бикарбоната.

Помимо этой формы регуляции образования МЩ посредством изменения рН один или больше комплексных транспортных процессов, которые ведут к экскре­ции образовавшегося МКЦ, также испытывают адаптирующее воздействие рН вне­клеточной жидкости¹³. Таким образом, ацидоз воздействует на транспорт МЩ для увеличения экскреции, в то время как алкалоз оказывает противоположный эффект.

203

Итак, ацидоз увеличивает синтез и экскрецию МН} в почке, в то время как; ал­калоз оказывает обратное действие. Этим объясняется широкий диапазон изме­нений экскреции КЩ, о чем шла речь в предыдущем разделе.

Регуляция канальцевой секреции ионов водорода

Поскольку канальцевая секреция ионов водорода необходима и для реабсорб-ции бикарбоната, и для образования нового бикарбоната, что связано с продук­цией титруемых кислот, то скорость секреции ионов водорода является важной величиной. Существует много импульсов, которые стимулируют или тормозят секрецию Н⁺, в том числе изменения Р_Ссу Р^> объем, ионный состав плазмы, а также симпатические нервы почек и ряд гормонов. Влияние этих факторов в це­лом направлено на изменение активности и/или числа мембранных переносчиков ионов водорода и бикарбоната в одном или в нескольких сегментах канальца, где секретируются ионы водорода. Например, некоторые импульсы вызывают увели­чение числа и/или активности Н-АТФазных переносчиков люминальной мемб­раны. Ограниченные объемом этой книги, мы можем описать только наиболее важные стимулы, касающиеся данных механизмов. Заинтересованный писатель может, как обычно, для дальнейшей информации ознакомиться с рекомендуемой литературой.

Перед описанием этих стимулов давайте проанализируем, что «должно» произойти (и действительно происходит), чтобы имела место «ожидаемая» по­чечная компенсация (посмотрите еще раз на три колонки цифр, приведенные в табл. 9-3).

Когда кислотно-основное равновесие в норме, то канальцы должны секрети-ровать достаточное количество водородных ионов, чтобы происходила полная ре-абсорбция всего профильтровавшегося бикарбоната. Достаточное их количество должно оставаться (в организме), для образования титруемых кислот, тем самым внося новый бикарбонат в кровь (повторим, что пищевые продукты в нашем ра­ционе обычно служат источником определенного количества ионов водорода, ко-

Табл. 9-3

Участие почек в выделении нового бикарбоната в кровь при различных состояниях кислотно-основного равновесия

204

 

Регуляция почкой баланса ионов водород* ••

торые должны быть компенсированы новым бикарбонатом, образующимся в поч­ках). При алкалозе канальцевая секреция должна быть весьма незначительной, чтобы происходила полная реабсорбция профильтрованного бикарбоната, а би­карбонат мог быть выведен с мочой. Титруемые кислоты не образуются вовсе, по­скольку нет дополнительного количества секретируемых ионов водорода, способ­ных соединяться с небикарбонатными буферами и новый бикарбонат в кровь не поступает. Во время ацидоза канальцевая секреция ионов водорода должна быть достаточно выраженной для реабсорбции всего профильтровавшегося бикарбона­та и должно оставаться достаточное количество ионов водорода для образования увеличенного количества титруемых кислот, тем самым внося больше нового би­карбоната в кровь (повторим еще раз, что этот процесс ограничен доступностью буферов).

Каковы же тогда основные гомеостатические стимулы, которые оказывают воздействие на секрецию ионов водорода в канальцах? Это величина артериаль­ного РСО, ^и рН артериальной крови (табл. 9-4). Эти импульсы воздействуют не­посредственно на почки, в процесс не вовлечены нервы и гормоны.

Увеличение артериального Р_С02, как отмечается при дыхательном ацидозе, вы­зывает повышение секреции ионов водорода. Снижение артериального Р_С02, как имеет место при дыхательном алкалозе, вызывает снижение секреции. Это воз­действие осуществляется не благодаря молекулам СО₂ рег зе, а вследствие влия­ния измененного артериального Рср, ^на величину внутриклеточного рН в тканях почек. Таким образом, поскольку канальцевые мембраны легко проницаемы для СО₂, то'увеличение артериального Рср, вызывает эквивалентное увеличение РССЬ в клетках канальцев. Это, в свою очередь, вызывает по закону действующих масс увеличение концентрации ионов водорода внутри клеток, и именно это измене­ние, благодаря последовательности внутриклеточных событий, ведет к увеличе­нию секреции ионов водорода¹⁴. Так, возможно, происходит в большинстве, если не во всех, канальцевых сегментах, где секретируются ионы водорода.

Второй сигнал, который гомеостатически воздействует на секрецию ионов во­дорода,— это изменение величины рН внутри клеток независимо от Р_СОг. Смысл процесса заключается в том, что уменьшение внеклеточного рН воздействует не­посредственно на клетки канальцев, по крайней мер'е частично за счет изменения величины внутриклеточного рН, чтобы стимулировать секрецию ионов водорода.

Табл.9-4

Гомеостатическия регуляция процессов, которые определяют участие почек в компенсации расстройств кислотно-основного равновесия

1. Метаболизм глютамина и экскреция МН; увеличиваются при ацидозе и уменьшаются
при алкалозе. Источник первичного стимула неизвестен.

2.       Канальцевая секреция ионов водорода:

а.  Возрастает при увеличении Р^ в крови при респираторном ацидозе и снижается
при уменьшении Р^ крови при респираторном алкалозе.

б.  Возрастает независимо от изменений Р_СОг в результате местных эффектов на ка­
нальцы из-за снижения рН внеклеточной жидкости; противоположная зависимость
наблюдается при увеличении рН внеклеточной жидкости.

~~~                                                                                                            "                                   Табл.9-4

205

Повышенная величина внеклеточного рН оказывает противоположный эффект. Как и в случае с Рщ данное влияние распространяется, возможно, на большинст­во, если не на все, сегменты канальцев, где секретируются ионы водорода.

Регуляция секреции бикарбоната

Я указывал ранее, что ц целом не буду обращать внимание на секрецию бикар­боната, которая, как вы помните, может осуществляться во вставочных клетках типа В системы собирательных трубок. Мало известно о регуляции данного про­цесса, но об одном факте имеет смысл вспомнить: алкалоз оказывает непосредст­венное стимулирующее воздействие на секрецию бикарбоната, каким образом передается сигнал — неизвестно.

Теперь разрешите приложить данные, которые представлены в данном разде­ле, к специфическим формам расстройств кислотно-основного равновесия.

Специальные формы расстройств кислотно-основного равновесия

Участие почки в компенсации дыхательного ацидоза и алкалоза.

Для справки мы опять напишем основное уравнение [СО₂ в большей степени, чем Н₂СО₃ может использоваться во втором уравнении (с соответствующими измене­ниями в К), поскольку их концентрация находится всегда в прямой пропорцио­нальной зависимости друг от друга].

НО

 

СО₂ Н⁺ =

 

Н₂СО₃ <^> Н⁺

При легочной недостаточности или гиповентиляции двуокись углерода накапли­вается и возникающее в результате увеличение артериального РСО, вызывает, по закону действующих масс, образование большего количества Н⁺, в конечном ито­ге с образованием дыхательного ацидоза. Из второго уравнения должно быть яс­но, что величина рН может быть восстановлена до нормы, если количество бикар­боната возрастет в такой же степени, что и Р_Со,¹⁵.

Это является «обязанностью» почек — увеличивать содержание бикарбоната посредством введения его в кровь. Происходят следующие процессы: (1) образо­вание и экскреция МНд, стимулируемые ацидозом, и (2) увеличение и Р_С02 и вне­клеточного рН, стимулирующие секрецию ионов водорода в канальцах почек так, что весь профильтровавшийся бикарбонат реабсорбируется и большие количест­ва секретированных ионов водорода остаются для образования титруемых кис­лот. Почечная компенсация обычно не бывает совершенной, т. е. когда достигает­ся новое устойчивое состояние, то уровень бикарбоната в плазме не увеличивает­ся в такой же степени, как и Р_С02. Соответственно рН крови не возвращается полностью к нормальному значению.

Последовательность событий в ответ на дыхательный алкалоз, увеличение величины рН в плазме в результате потери СО₂ является прямо противополож­ным состоянием. Дыхательный алкалоз является следствием гипервентиляции, при которой человек удаляет из организма двуокись углерода быстрее, чем она образуется, в результате чего происходит снижение артериального Р_СО!! и увели­чивается значение рН. Снижение Р_СО!г и увеличение внеклеточного рН уменьшает

206

секрецию ионов водорода в канальцах, так что реабсорбция бикарбоната не завер­шается. Кроме того, стимулируется секреция бикарбоната. Бикарбонат поэтому теряется из организма, и эта потеря ведет к уменьшению уровня бикарбоната • плазме и возвращению величины рН плазмы к норме. В моче не содержится тит­руемых кислот (моча при этом щелочная) и находится мало КНд (или совсем нет), поскольку алкалоз тормозит образование и экскрецию

 

 

 

Участие почки в компенсации метаболического ацидоза и алкалоза.

Любое расстройство кислотно-основного равновесия, не вызванное первичным нарушением РСО,, называется метаболическим алкалозом или метаболическим ацидозом.

Первичной причиной метаболического ацидоза является или добавление в ор­ганизм (при приеме пищи, в/в инфузии или при продукции) увеличенного коли­чества любой кислоты, кроме угольной, или, в противоположность сказанному, потеря из организма бикарбоната (как при диарее). Анализ уравнений показыва­ет, что как потеря бикарбоната, так и введение в организм ионов водорода снижа­ют уровень рН плазмы и концентрацию бикарбоната в ней. Компенсация почка­ми заключается в увеличении концентрации бикарбоната в плазме до первона­чальной, нормальной величины, тем самым возвращая рН к норме. Делая это, почки должны реабсорбировать весь профильтровавшийся бикарбонат и внести новое количество бикарбоната за счет его увеличенного образования и путем экс­креции КН4 и титруемых кислот. Этот как раз то, что и делают почки в норме, и пробы мочи, экскретируемой при дыхательном ацидозе и метаболическом ацидо­зе, в этом отношении неотличимы друг от друга.

Увеличенная продукция и экскреция МН^, стимулируемые ацидозом, предска­зуемы исходя из данных, представленных в предыдущих разделах книги, но пол­ная реабсорбция бикарбоната и образование увеличенного количества титруемых кислот требуют более обстоятельного обсуждения, поскольку два основных сиг­нала, направленные на секрецию ионов водорода, описанные в предыдущем раз­деле книги — Рср, и внеклеточный рН, противоположно направлены. Конкретно, рН внеклеточной жидкости снижен (что будет стимулировать секрецию ионов водорода), но Р_СОг также снижено (что будет его тормозить). Причина снижения Рср, при метаболическом ацидозе в том, что когда рН артериальной крови снижа­ется при метаболическом ацидозе, то легочная вентиляция рефлекторно стимули­руется. Это, конечно, является дыхательной компенсацией ацидоза, и в результа­те уменьшается величина артериального РСО,. Следовательно, поскольку рН • клетках канальцев почек быстро изменяется при отклонении Р_со^ то рН в клетках канальцев почек, похоже, будет увеличиваться на ранних этапах развития метабо­лического ацидоза, несмотря на снижение внеклеточного рН ¹⁶.

Как же почки могут полностью справиться посредством своей компенсатор­ной функции со снижением Рщ, противостоящим увеличению секреции ионов водорода? Этот очевидный парадокс разрешается, когда мы вспомним, что при метаболическом ацидозе уровень бикарбоната в плазме ниже, чем в норме. Поэ­тому количество профильтровавшегося бикарбоната (скорость клубочковош фильтрации х РНСО_Л) снижено пропорционально уменьшению содержания бикар­боната в плазме и «требуется», чтобы меньше ионов водорода было секретирова-но для полной реабсорбции профильтровавшегося бикарбоната. Соответственна если сигнал, стимулирующий секрецию иона водорода, не меняется или даже

 

 

 

снижается из-за малой величины Р_С02, то все равно в организме будет достаточное количество ионов водорода (после того как бикарбонат будет полностью реабсор-бирован) для образования титруемых кислот, тем самым внося новый бикарбонат в плазму. Например, сравните данные для больного с метаболическим ацидозом с соответствующими цифрами, характерными для здорового человека.

При метаболическом алкалозе ситуация полностью противоположная. Не­смотря на нормальную или даже усиленную информацию, стимулирующую сек­рецию ионов водорода вторично по отношению к рефлекторно повышенному уровню Р_СО(г, количество профильтровавшегося бикарбоната столь велико, что большая масса бикарбоната избегает реабсорбции. Также усиленная секреция би­карбоната происходит при метаболическом алкалозе. В целом, тогда бикарбонат теряется с мочой, содержание бикарбоната в плазме уменьшается и рН снижается до нормальной величины. В моче также содержится мало или совсем нет КН^, по­скольку образование и экскреция КНд тормозятся алкалозом.

Факторы, стимулирующие почки вызывать или поддерживать метаболический алкалоз

В предыдущих разделах описаны механизмы, посредством которых регулиру­ется образование КН^ и секреция ионов водорода для достижения кислотно-ос­новного гомеостаза. Теперь мы опишем, каким образом факторы, не указанные в списке тех, что поддерживают постоянство рН, могут также влиять на данные процессы. Другими словами, как и в случае с калием, баланс ионов водорода обес­печивается собственными путями регуляции, но это также связано с другими вза­имодействующими факторами. Наиболее важными из них являются уменьшение объема внеклеточной жидкости, уменьшение запаса хлора и комбинация избытка альдостерона и дефицита калия. Ключевым событием во всех этих ситуациях яв­ляется повышенная секреция ионов водорода (и иногда также >Щ[), что приво­дит к одному из двух основных результатов: (1) почки могут способствовать раз­витию метаболического алкалоза, или (2) почки не могут компенсировать уже су­ществующий метаболический алкалоз.

 

Наличие сниженного объема внеклеточной жидкости в организме из-за дефи­цита соли вмешивается в способность почек компенсировать метаболический ал­калоз. При метаболическом алкалозе в плазме увеличено содержание бикарбона­та или из-за добавочного поступления бикарбоната в организм, или вследствие потерь из организма ионов водорода. В норме почечная компенсация должна сво­диться к созданию такого уровня секреции ионов водорода, в результате чего пол­ная реабсорбция бикарбоната сменяется частичной и поэтому избыток бикарбо­ната может быть экскретирован. Но наличие в организме уменьшенного объема внеклеточной жидкости не только стимулирует реабсорбцию натрия, но и стиму­лирует секрецию ионов водорода.

Существует несколько механизмов, посредством которых осуществляется упомянутая стимуляция. Во-первых, следует учитывать не отмечавшуюся ранее способность альдостерона, чья продукция увеличена при уменьшении объема внеклеточной жидкости, стимулировать секрецию ионов водорода¹⁷. Это дейст­вие, в основном осуществляемое вставочными клетками типа А, отличается от стимуляции альдостероном реабсорбции натрия и секреции калия в главных клетках (табл. 9-5)¹⁸. Во-вторых, могут также играть роль другие, еще не уста­новленные факторы¹⁹.

Какими бы ни были механизмы, общий результат таков, что весь профильтро­вавшийся бикарбонат реабсорбируется, в итоге повышенное содержание бикарбо­ната в плазме, связанное с существовавшим метаболическим алкалозом, делается устойчивым и рН плазмы остается неизменным. Моча, вместо того чтобы быть щелочной, как это должно быть, когда почки с успехом осуществляют компенса­цию метаболического ацидоза, остается кислой.

Влияние дефицита хлора

Мы обсуждали в предыдущем разделе ситуацию с уменьшением объема вне­клеточной жидкости, не делая различий между потерями натрий и хлора, посколь­ку потери каждого их этих ионов приводят к уменьшению объема внеклеточной жидкости. Теперь, тем не менее, мы должны подчеркнуть, что специфический де­фицит хлора, независимый от (и дополнительно к) уменьшения объема внекле­точной жидкости, помогает поддерживать метаболический алкалоз посредством стимуляции рекреции ионов водорода и/или торможения секреции бикарбона­та²⁰. В результате экскреция бикарбоната практически равна нулю и метаболиче­ский алкалоз остается некомпенсированным. Этот феномен имеет существенное клиническое значение, поскольку многие ситуации (например, рвота) связаны

Табл. 9-5

Основное действие альдостерона на почки

1. Стимуляция реабсорбции натрия (главные клетки)

2.   .Стимуляция секреции калия (главные клетки)

3.   Стимуляция секреции ионов водорода (вставочные клетки, тип А)

Табл.9-5

209

как с метаболическим алкалозом и дефицитом хлора, так и с уменьшением объе­ма внеклеточной жидкости.

Влияние избытка альдостерона и дефицита калия

Как отмечалось ранее, альдостерон стимулирует секрецию ионов водорода, хо­тя этот эффект относительно невелик. Дефицит калия рег зе также слабо стиму­лирует секрецию ионов водорода фнальцами и образование МНд²¹'²². Теперь мы переходим к важнейшему моменту. Сочетание дефицита калия даже средней сте­пени выраженности и высокий уровень альдостерона существенно стимулиру­ют секрецию ионов водорода (образование КН;[ также существенно возрастает). В результате канальцы почек не только реабсорбируют весь профильтровавший­ся бикарбонат, но и вносят в организм несоответственно большие количества но­вого бикарбоната, :гем самым вызывая развитие метаболического алкалоза. Обра­тите внимание, что вначале нарушения кислотно-основного равновесия может не быть: алкалоз может возникнуть только из-за деятельности почки. Конечно, если алкалоз уже имеет место вследствие каких-то иных причин, то при сочетании вы­сокого уровня альдостерона/дефицита калия будет затруднено осуществление почками их компенсаторных функций, что сделает алкалоз более выраженным.

Данный феномен важен, поскольку комбинация значительно повышенного уровня альдостерона и дефицита калия отмечается при самых разнообразных клинических ситуациях. Одной весьма часто встречающейся ситуацией, когда имеют место оба эти патологических состояния, является интенсивное использо­вание диуретиков (рис. 9-7). Такая комбинация в дальнейшем порождает мета­болический алкалоз. Обратите внимание, что пациент в нашем примере находит­ся в тройной опасности: как описано в предыдущем разделе, уменьшение объема внеклеточной жидкости рег зе через многие механизмы стимулирует реабсорб-цию бикарбоната. Это способствует поддержанию алкалоза в том случае, если он был порожден комбинацией высокого уровня альдостерона и дефицита калия. Действительно, если применение диуретиков также привело к возникновению де­фицита хлора в дополнение к уменьшению объема внеклеточной жидкости, то па­циент будет находиться в опасности с четырех сторон, поскольку дефицит хлора, как описано выше, вызывает избыточную секрецию ионов водорода.

Вопросы для изучения: 61, 63—68.

Примечания

¹ Другим источником больших количеств бикарбоната является катаболизм белка до д и НСОз". МН^ сколько-нибудь значительно не диссоциирует с образованием ионов во­дорода, поскольку рК реакции МН^ <=> КН₃ + Н* очень велик (9,2), соответственно при ка­таболизме белка в результате образуется НСО^. В то же время практически весь ЫН^ и НСО₃, образующиеся в ходе метаболизма белка, в сочетании с образованием мочевины в печени приводят к тому, что НСОз исчезает. Другими словами, образование мочевины разрушает оЩелачивающий эффект белкового катаболизма. (Мы еще вернемся к данной теме в разделе текста, касающемся аммония.). Это объяснение, каким образом катаболизм белка не приводит в качестве результирующего эффекта к образованию бикарбоната, раз­деляется, тем не менее, не всеми. Действительно, некоторые возражают, что регуляция синтеза мочевины является главным регулирующим фактором в кислотно-основном рав-

210

 

Регуляция почкой баланса ионов водорода

Путь, по которому чрезмерное использование диуретиков ведет к развитию метаболического алкалоза. На рисунке не показано, что образование и экскреция МН} также увеличиваются при наличии высокого уровня альдостерона и дефицита калия. Обратите внимание, что уменьшение объемавнеклеточной жидкости под влиянием альдостерона, как и неизвестных еще неальдос-тероновых механизмов, помогает сохранению алкалоза в организме. Если диуретики вызвали и дефицит хлора в организме, то это также внесет свой вклад в сохранение метаболического ал­калоза (непоказано на рисунке).

новесии. Эти исследователи доходят до того, что считают, что почки играют незначитель­ную роль (или вообще не играют никакой роли) в регуляции кислотно-основного равно­весия (если они правы, то вы можете просто пропустить оставшуюся часть этой главы). (Для выяснения деталей этой увлекательной контрверсии см. \^а1зег в списке литературы.)

2Конечный участок собирательной трубки внутренней мозговой зоны в данном случае представляется необычным, поскольку не содержит вставочных клеток, а только клетки, называемые клетками внутренней моховой собирательной трубки. Механизм, по которо­му данный сегмент секретирует ионы водорода, неясен.

3Котранспортер Ма/НСО₃ является очень интересным переносчиком, поскольку энер­гия для движения иона бикарбоната по градиенту через базолатеральную мембрану обес­печивает перенос против градиента натрия. Таким образом, это другой путь, помимо На,К-АТФазы, активного переноса натрия через базолатеральную мембрану. Его значе­ние, тем не менее, очень мало, и если вы проследите последовательность событий доста­точно далеко в обратном направлении (рис. 6-1), то увидите, что доступность бикарбона­та для котранспорта в конечном итоге в любом случае зависит от Ма,К-АТФазы.

⁴ Хотя и с некоторыми оговорками, но все же ясно, что существует мало (или вообще нет) активной карбоангидразы в люминальной мембране в некоторых сегментах канальца, расположенных после проксимального участка. Поэтому распад Н₂СО₃ до Н₂О и СО₂ в просвете данных сегментов происходит относительно медленно. Поэтому значительная часть образующегося СО₂ появляется после того, как моча покидает каналец и поступает в нижние отделы мочевых путей. Здесь отношение поверхность/объем уже менее благо­приятно для диффузии СО₂ из просвета канальца. Соответственно по этой причине (и с учетом других, не упомянутых здесь причин) Р_С02в моче может быть гораздо выше, чем величина РСО, ^в артериальной крови в определенных обстоятельствах (см. ВиЬозе, ,|г).

5Механизм не до конца известен (см. Натт, А1регп).

/*

6Похоже, что вставочные клетки обладают некоторой пластичностью, т. е. клетки типа А и В могут претерпевать некий метаморфоз, сближающий их свойства. Физиологическое значение такой возможности неизвестно (см.

7Для объяснения данного феномена см.

о

8Величина 1 ммоль/л в уравнении является количественной характеристикой концент­рации фосфатов в клубочковом фильтрате, это несколько ниже, чем его концентрация в плазме, поскольку небольшая фракция фосфата плазмы связана с белком и поэтому не фильтруется.

9Это имеет адаптивное значение, поскольку наличие низкой величины рН плазмы (аци­доз) частично тормозит реабсорбцию фосфата и поэтому увеличивает в просвете количе­ство фосфата, доступного для соединения с буфером. (См. Натт, А1регп.)

    ¹⁰Разрешите указать на интуитивное, но неправильное альтернативное объяснение. Вы можете думать, что если ЫН} поступает в кровь вместе с бикарбонатом, то МН^ будет не­посредственно отдавать протон бикарбонату с образованием МН₃, СО₂ и Н₂О, но этого не может произойти в сколько-нибудь значительных количествах. Почему? Поскольку рК реакции КН^ <=> КН₃ + Н⁺ так велик (9,2), то ЫН₄ практически не отдает протоны при фи­зиологических значениях рН, т. е. при таких значениях рН МН 4 практически не является кислотой. Чтобы подчеркнуть эти моменты, позвольте объяснить, почему назначение КН₄С1 вызывает ацидоз. Как описано в тексте, ЫЕЦ, который появляется при диссоциации NН₄С1, не приводит к образованию Н⁺ и NН₃ в сколько-нибудь значительной степени. Бо­лее того, NН₄ включается в состав мочевины и/или глютамина, и эти реакции утилизиру­ют бикарбонат из плазмы. Вот это исчезновение бикарбоната и вызывает ацидоз.

¹¹   Данные события, включающие перемещение и NН₃ и >NH₄, подразумевают процесс реабсорбции из толстой восходящей части петли Генле в интерстициальное пространство,противоточное умножение концентраций в мозговой зоне и, наконец, секрецию в собира­
тельные трубки и здесь «захват» (см. Натт, А1регп; Кперрег с соавт.).

¹²  Ацидоз также вызывает существенное увеличение синтеза глютамина в печени, поэто­му поступление в почки дополнительного количества глютамина является необходимым условием для увеличения в них метаболизма глютамина.

13

 

См. Кперрег с соавт.

¹⁴ По крайней мере один из механизмов заключается в том, что уменьшение рН внутри клеток стимулирует включение Н-АТФазных насосов на люминальной мембране клеток.

212

Существует, конечно, автоматическое увеличение по закону, действующ их масс кон­центрации бикарбоната просто как результат реакции, сдвинутой вправо за счет увеличен­ного значения Рссу но увеличение концентрации бикарбоната не столь велико в процент­ном отношении, как рост величины Р_С02. Если мы во втором уравнении переместим члены из одной части в другую, то сможем увидеть, что только изменение массы не приведет ж пропорциональному увеличению бикарбоната и двуокиси углерода при увеличении Р^

(Н⁺)(НСОз) = К(С0₂).

При такой записи уравнения видно, что увеличение содержания двуокиси углерода вызы­вает пропорциональное увеличение образования (Н⁺)(НСОз). Поскольку увеличивается концентрация ионов водорода, то концентрация бикарбоната не может возрастать также как двуокись углерода. Тогда количество (Н⁺)(НСО§) увеличивается более чем пропор­ционально. Вставьте какие-либо конкретные цифры и убедитесь самостоятельно, что это верно.

1А

У пациентов с хроническим метаболическим ацидозом похоже, что величина внутри­клеточного рН возвращается к норме или практически снижается, несмотря на продол­жающееся уменьшение Р_С02, возможно, из-за нарушения переноса ионов водорода через базолатеральную мембрану.

¹⁷  Альдостерон стимулирует Н-АТФазу в люминальной мембране (и, возможно, также Н,К-АТФазу). Последние данные свидетельствуют, что указанный гормон может также стимулировать секрецию ионов водорода в толстой восходящей части петли Генле (см. Натт, А1регп).

¹⁸  Похоже, что данное действие альдостерона является частью истинной гомеостатической регулирующей системы для управления величиной рН во внеклеточной жидкости.
Во многих экспериментах было показано, что ацидоз (метаболический или дыхательный) стимулирует секрецию ренина, результирующее увеличение содержания ангиотензина II будет стимулировать секрецию альдостерона, и этот гормон посредством своего стимули­
рующего воздействия на секрецию иона водорода будет способствовать устранению аци­ доза. Также похоже, что ацидоз стимулирует секрецию альдостерона путем прямого воз­действия на кору надпочечников. В конечном итоге, если вы взглянете на следующий ком­ментарий, то вы увидите, что ангиотензин II и нервы почек посредством своего прямого
воздействия на канальцы могут оказать дальнейший эффект на адаптивную реакцию наацидоз независимо от их роли в увеличении содержания альдостерона в плазме.

Например, нервы почек и ангиотензин II также стимулируют секрецию ионов водоро­да преимущественно в проксимальном канальце. Медиатором в этом процессе выступает стимуляция Ка/Н антипорта в этом сегменте канальца. Возможно существование меха­низма, посредством которого нервы почек и ангиотензин II стимулируют проксимальную реабсорбцию натрия, как описано в главе 7. Антипорт Ка/Н может испытывать воздейст­вие многих гормонов и паракринных агентов помимо ангиотензина II. Сюда относятся: гормон паращитовидной железы и допамин, они оба тормозят его, катехоламины и инсу­лин, которые стимулируют его. Физиологическое значение данных влияний в настоящее время неизвестно (см. А^реЛ, Кес1ог; Со^ал, (^иап).

, Многие механизмы, вероятно, участвуют в данной реакции, которая распространяется на несколько сегментов канальца. Одни включают секрецию бикарбоната вставочными клетками типа В: повторим, что секреция бикарбоната использует антипорт ^/бикарбо­нат в люминальной мембране данных клеток для перемещения бикарбоната из клетки в просвет канальца, данный переносчик чувствителен к концентрации хлора в канальцевой жидкости, и поэтому при дефиците хлора он тормозится за счет низкой концентрации хлора в канальцевой жидкости. Это влечет за собой меньшую секрецию бикарбоната и, от­сюда, его меньшую экскрецию, чем это обычно отмечается при алкалозе.

²¹ Многие механизмы вовлечены в процесс. По одному из них дефицит кааатттяявит канальцев почек вызывает уменьщение в них рН (из-за рещшрокных отношеяввЪявцф рН клетки и содержанием калия, что описано в главе 8), и это снижение стимужцрпнв-рецию ионов водорода. Кроме того, дефицит калия стимулирует Н,К-АТФаэу ш сжвше собирательной трубки.

00

Одно соображение в пользу неспособности дефицита калия рег зе вызвать сущрашт-ное увеличение секреции ионов водорода заключается в том, что дефицит калп'шршшш секрецию альдостерона (как описано в главе 8). Соответственно стимулирующий аффшж альдостерона, тонически воздействующего на секрецию ионов водорода, утрат •ашуг-рата уравновешивает стимулирующий эффект, оказываемый дефицитом калия.