Студент понимает взаимоотношение между кровотоком, сосудис­тым сопротивлением и давлением в почках:

1       Определяет такие понятия, как ПК (почечный кровоток), ПП
(почечный плазмоток) и СКФ (скорость клубочковой фильтра­
ции), фильтрационная фракция, и может привести их нор­
мальные значения.

2       Знает формулу, объединяющую кровоток, давление и сопро­
тивление в почке.

3       Описывает количественно относительные показатели сосу­
дистого сопротивления в приносящих и выносящих артерио-
лах.

4       Описывает влияние изменений афферентной и эфферентной
артериол сопротивления на почечный кровоток.

Студент понимает, как образуется клубочковый фильтрат, и те фак­торы, которые определяют скорость его образования:

1       Описывает, как размер молекул и их электрический заряд ока­
зывают влияние на фильтрацию растворенных в плазме ве­
ществ; указывает, как степень связывания с белками низкомо­
лекулярных веществ влияет на их фильтрацию.

2       Приводит формулу для определения скорости клубочковой
фильтрации и указывает ее значение, объясняет, почему «чис­
тое» фильтрационное давление является положительной ве­
личиной; определяет показатель гидравлической проницае­
мости и коэффициент фильтрации (К_г).

3       Указывает, как мезангиальные клетки могут изменить К& дает
обоснование, почему СКф столь относительно велика по отно-

шению к фильтрации через стенку капилляров в других частях организма.

4       Описывает, как артериальное давление, сопротивление в аф­
ферентных и эфферентных артериолах определяет клубочко-
во-капиллярное сопротивление.

5       Указывает влияние обструкции на Р_вс.

6      Описывает, как изменение почечного плазмотока влияет на
среднее Пес-
Студент понимает механизм осуществляемой в норме регуляции
ПКиСКФ:

1       Определяет понятие саморегуляции ПК и СКФ; указывает ус­
ловия, в которых «чистая» саморегуляция может иметь место;
констатирует приспособительную функцию саморегуляции.

2       Описывает миогенный и канальцево-гломерулярный механиз­
мы обратной связи процесса саморегуляции.

3       Указывает, как клубочково-канальцевая обратная связь регу­
лирует СКФ, как стабилизируется величина проксимальной
реабсорбции.

4       Описывает прямое вмешательство на артериолы почек и как
это воздействие влияет на почечный кровоток и скорость клу-
бочковой фильтрации.

5       Определяет рефлексы, которые вызывают активацию симпа­
тических нервов почек; объясняет приспособительное значе­
ние этойхтимуляции.

6       Характеризует влияние ангиотензина II на почечные артерио­
лы и величину гломерулярного К, и как эти эффекты влияют на
почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.

7       Описывает четыре главных механизма регуляции секреции
ренина; указывает точно на тип адренергических рецепторов,
участвующих в прямой реакции симпатической системы.

8       Указывает на приспособительное значение увеличенной сек­
реции ренина, спровоцированной сниженным артериальным
давлением.

О Указывает на влияние нервов почек и ангиотензина II на синтез простагландинов в почках и на те функции, которые регулиру­ются простагландинами.

10 Учитывая влияние"мессенджера или лекарства на афферент­ные и эфферентные артериолы, предсказывает воздействие данного агента на почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.

Почечвый кровоток (ПК) у среднего взрослого человека равен примерно 1.1 л/мин- Таким образом, почки получают 20—25 % от общего сердечного вы­броса (5 л/мин), даже хотя их общий вес составляет менее 1 % от общего веса те­ла. Если нормальная величина гематокрита составляет 0,45, то почечный плазмо-ток (ПП) равен 0,55 х 1,1 л/мин - 605 мл/мин. Как указано в главе 1, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) равняется 125 мл/мин. Таким образом, из

 

605 мл плазмы, поступающих в клубочек по афферентным артериолам, 125/605, т. е. 20 % фильтруется в боуменову капсулу, оставшиеся 480 мл выходят по эфферентным артериолам в перитубулярные капилляры. Это отношение -СКФ/ПК — известно как фильтрационная фракция.

Кровоток, сосудистое сопротивление и давление в почках

Основное уравнение для расчета кровотока через орган следующее:

органный кровоток - АР/7?,

 

(2-1)

где АР — среднее артериальное давление минус венозное давление в данном орга­не, К — общее сосудистое сопротивление в данном органе. Сопротивление опре­деляется по вязкости крови, длине и радиусу кровеносных сосудов органа, по ра­диусу артериол, которые вносят основной вклад в образование кровотока. Радиус определяется степенью сокращения гладкой мускулатуры артериол.

Наличие двух типов артериол и двух типов капилляров — клубочковые и пе­ритубулярные — делает сосудистое русло почек отличным от других органов. В норме сопротивление афферентных и эфферентных артериол примерно равно и совпадает в большинстве случаев с общим почечным сосудистым сопротивле­нием. Поскольку два капиллярных русла разделяются афферентными и эффе­рентными артериолами, гидростатическое давление во втором русле — перитубу-лярных капиллярах — гораздо ниже, чем в первом — клубочках (20 мм рт. ст. против 60 мм рт. ст. у здорового взрослого субъекта не в состоянии стресса). Как мы увидим, высокое гломерулярное давление является решающим фактором для клубочковой фильтрации (см. данную главу), в то время как низкое перитубуляр-ное капиллярное давление в равной степени является решающим фактором для канальцевой реабсорбции жидкости (глава 6).

Следует повторить, что почечный кровоток определяется в основном средним артериальным давлением и степенью сокращения гладкой мускулатуры почечных артериол. Теперь о простом, но очень важном моменте: возникающее изменение артериолярного сопротивления оказывает одинаковый эффект на почечный кро­воток независимо от того, возникает оно в афферентных или эфферентных арте-риолах.

Когда обе величины сопротивления изменяются в одном направлении, что ча­ще всего и происходит, их влияние на почечный кровоток будет аддитивным (по­скольку в данном случае есть две величины сопротивления). Когда они изменя­ются в различных направлениях — величина одного сопротивления увеличивает­ся, а другого — уменьшается, то они оказывают взаимно противоположный эффект на почечный кровоток. В следующем разделе мы увидим, что эта ситуа­ция складывается совершенно иным образом в отношении скорости клубочковой фильтрации.

Будет также подчеркнуто, что корковое вещество в почках получает преиму­щественную долю из почечного объема кровотока (в норме более 90 %). Столь скромная величина кровотока в мозговом веществе (его приспособительная роль для концентрирования мочи будет обсуждена в главе 7) возникает в результате высокого сопротивления, обусловленного уазагесйа. Кровоток в корковом и моз-

42

говом веществе почек подчиняется независимой регуляции, и в данной главе бу­дет описано сосудистое русло только коркового вещества (см. СЬоп и соавт. и Ра1-1опе и соавт. в рекомендуемой литературе для описания кровообращения в мозго­вом веществе и его регуляции).

Как указано в главе 1, гломерулярный фильтрат преимущественно не содер­жит белка, но в то же время содержит большинство неорганических ионов и растворенных низкомолекулярных органических веществ практически в той же концентрации, что и в плазме *. (Соображение для использования терминов «пре­имущественно» и «большинство» в последнем предложении будет коротко обос­новано.)

Путь, по которому фильтруемые вещества преодолевают мембраны почечного тельца, следующий: отверстия (тюры) в слое клеток эндотелия клубочка и капил­ляра, базальная мембрана, щелевидные диафрагмы и щелевидные отверстия меж­ду пальцевидными отростками подоцитов. А какие из перечисленных структур создают главные барьеры на пути фильтрации макромолекул — это очень труд­ный вопрос для ответа², но очевидно, что они оказывают это действие в связи с величиной молекулы и её электрическим зарядом. Сперва рассмотрим значение величины молекулы.

Мембраны почечного тельца не создают никакой помехи передвижению моле­кул с молекулярной массой менее 7000 и являются почти абсолютным препятст­вием по отношению к альбумину плазмы (молекулярная масса около 70 000). (Для упрощения мы используем величины молекулярной массы для характерис­тики величины молекулы; на самом деле такой определяющей величиной являет­ся радиус молекулы.) Препятствие для альбумина плазмы в мембране почечного тельца возникает не 100 %, тем не менее гломерулярный фильтрат действительно содержит предельно малые количества альбумина, около 10 мг/л или меньше. Это только около 0,02 % от концентрации альбумина в плазме, что является ос­нованием для использования фразы «преимущественно не содержит белка» в первом параграфе данного раздела.

Для молекул с массой 7000—70 000 фильтрация прогрессивно уменьшается по мере увеличения размера молекулы. Таким образом, многие пептиды и неболь­шие по размерам белки, в норме находящиеся в плазме, в значительной степени фильтруются. Более того, если определенные небольшие по размеру белки в нор­ме отсутствуют в плазме, но при заболевании вдруг появляются в ней (например, гемоглобин, освобождающийся при разрушении эритроцитов, и миоглобин, осво­бождающийся при разрушении мышечной ткани), то может происходить их фильтрация,в существенных количествах.

Электрический заряд является вторым по значимости фактором, определяю­щим фильтруемость макромолекул. Для любой исходной величины заряда, от­рицательно заряженные макромолекулы фильтруются в меньшей степени, а положительно заряженные макромолекулы — в большей степени, чем электро­нейтральные молекулы. Дело в том, что поверхность всех компонентов фильтра­ционного барьера (клеточная эндотелиальная выстилка, базальная мембрана и

43

поверхностный слой на подоците) содержат фиксированные полианионы, кото­рые отталкивают отрицательно заряженные макромолекулы во время процесса фильтрации.

Поскольку подавляющее число белков плазмы несет почти только отрица­тельные электрические заряды, это препятствие в виде электрического заряда иг­рает очень важную ограничительную роль, увеличивая значимость барьера, кото­рый реагирует только на величину молекулы. (Например, когда электронейтраль­ный декстран с величиной молекулы, близкой к величине молекулы альбумина, назначается экспериментальным животным, то оказывается, что они (молекулы декстрана) фильтруются на 5—10 %, т. е. значительно больше, чем соответствую­щие 0,02 % молекул альбумина). При определенной форме патологии почки, ког­да почечное тельце становится «проницаемым» по отношению к белкам, это про­исходит, поскольку на мембранах исчезает отрицательный заряд.

Следует указать, что отрицательный заряд на фильтрирующих мембранах служит препятствием только по отношению к макромолекулам, но не по отноше­нию к неорганическим ионам или низкомолекулярным органическим растворен­ным веществам.

В конечном итоге следует заметить, что определенные низкомолекулярные растворенные вещества, которые в другой ситуации могут быть профильтрованы полностью, в реальности частично связаны с крупными белками плазмы; та часть молекул, которая будет связана с альбумином, не будет фильтроваться через стенку клубочка.

Концентрация такого вещества в боуменовой капсуле будет равняться не аб­солютной концентрации в плазме, но концентрации в плазме вещества, не связан­ного с белком. Например, 40 % кальция э плазме связано с белком и, таким обра­зом, концентрация кальция в гломерулярном фильтрате составляет 60 % от его концентрации в плазме. (Такие примеры являются основанием для использова­ния слов «большая часть» в первом предложении раздела.)

Скорость движения жидкости при фильтрации в любом участке капиллярно­го русла в организме определяется гидравлической проницаемостью стенки ка­пилляров, площадью их поверхности и результирующим фильтрационным дав­лением (РФД), действующим через стенку капилляров:

скорость фильтрации - гидравлическая проницаемость х площадь поверхности х

х РФД.

Поскольку трудно вычислить площадь поверхности капиллярного русла, то пара­метр, называемый фильтрационный коэффициент (К^), используется для опре­деления результата взаимодействия гидравлической проницаемости и площади поверхности³. Показатель РФД является алгебраической суммой гидростатиче­ского давления и осмотического давления, обусловленного белком — онкотичё-ское давление (или коллоидно-осмотическое) — по обе стороны стенки капилля­ра, Применяя эти расчеты к гломерулярным капиллярам, получим:

44

РФД=            (Рgс+Пвс)                 (Рвс + Пgс)

силы, способствую-      силы, препятствую­
щие фильтрации         щие фильтрации

где   Рg_сс — клубочково-капиллярное гидростатическое давление; Пвс ~~ онкотическое давление жидкости в боуменовой капсуле; Р_ВС — гидростатическое давление в боуменовой капсуле; Пgс ~ онкотическое давление в плазме клубочковых капилляров.

Поскольку белка в боуменовой капсуле практически нет, то величину Пвс можно принять равной нулю и не учитывать в наших расчетах (рис. 2-1). Учитывая ска­занное, уравнение для расчета скорости клубочковой фильтрации можно предста­вить таким образом:

СКФ=                   

 

            Kf

(гидравлическая про-

ницаемость х площадь

поверхности тела)

 

РФД

(Pgc-Pвс~ Пgс)

Величина гидростатического давления в гломерулярных капиллярах и боумено- вой капсуле у человека не поддается прямым методам измерения. В то же время некоторые результаты непрямых исследований дают возможность предположить,

 

 

45

46

что соответствующие показатели у человека, вероятно, сходны с теми, что полу­чены у собаки. Эти величины представлены в табл. 2-1 и на рис. 2-2 вместе с ве­личинами гломерулярно-капиллярногЪ онкотического давления.

Известно, что гидростатическое давление меняется очень незначительно в различных отделах клубочка; это происходит потому, что самая большая величи­на поперечной площади сечения гломерулы создает только весьма незначитель­ное сопротивление движению жидкости.

Очень важно обратить внимание, что онкотическое давление в капиллярах гломерулы меняется совсем немного по длине гломерулы; поскольку фильтрат практически лишен белка, то в ходе фильтрационного процесса осуществляется перенос воды, но не белка из плазмы, тем самым увеличивается концентрация белка и отсюда онкотическое давление в непрофильтровавшейся плазме, остав­шейся в гломерулярных капиллярах⁴. В значительной степени из-за этого суще­ственного увеличения онкотического давления чистое фильтрационное давление снижается существенно по направлению от начала к кошту гломерулярных. ка­пилляров, и средняя величина его примерно равна 17 мм рт. ст.⁵ То, что такой ве­личины давления достаточно, чтобы обеспечить фильтрацию 180 л жидкости в сутки, связано в основном с тем фактом, что гидравлическая проницаемость и, следовательно, К/ в гломерулярных капиллярах на несколько порядков выше, чем во внепочечных капиллярах.

Величина скорости клубочковой фильтрации не является постоянной и мо­жет существенно колебаться при различных физиологических состояниях и при патологии. Если все остальные факторы остаются неизменными, любая динамика величин показателей Щ, Р_со Р_вс и Пес будет также вести к изменению величины , скорости клубочковой фильтрации. В то же время «все другие факторы» также не остаются постоянно неизменными, и поэтому другие одновременно протекаю­щие события могут противодействовать влиянию специфического фактора, кото­рый учитывался в анализе. Фраза «стремится к...» в последующей дискуссии от­ражает этот факт.

В табл. 2-2 представлена суммарная информация о материале^ описанном в оставшейся части данного раздела. По сути данный материал дает повод для ана­лиза в попытке понять, как патология или вазоактивные химические мессендже-ры и лекарства изменяют скорость клубочковой фильтрации.

В этом контексте следует отметить, что главная причина уменьшения скоро­сти клубочковой фильтрации при патологии почек не изменение указанных пара­метров в пределах отдельного нефрона, а гораздо более простая — уменьшение числа функционирующих нефронов.

Кf. Изменение Кf может быть вызвано патологией клубочков или лекарствами, но этот показатель также контролируется в ходе обычных физиологических про­цессов целой серией химических мессенджеров. Механизм неизвестен, но одна вероятная гипотеза заключается в том, что эти мессенджеры вызывают сокраще­ние гломерулярных мезангиальных клеток, что в результате уменьшает площадь гломерулярной поверхности и Кf. Это уменьшение величины Kf влечет за собой снижение СКФ ⁶.

 

РGС» Клубочково-капиллярное давление отражает взаимодействие почечного артериального давления, сосудистого сопротивления афферентной- артериолы (К_А) и сопротивления эфферентной артериолы (К_Е) (рис. 2-3). Первое (не пока­зано на рис. 2-3) изменение почечного артериального давления будет вызывать уменьшение клубочково-капиллярного давления в одноименном направлении (но по соображениям, описанным позднее в этой главе, данная динамика будет минимальной). Второе (рис. 2-ЗБ) при каждом данном значении почечного арте­риального давления увеличение показателя К_А (благодаря спазму афферентной артериолы) будет сопровождаться снижением клубочково-капиллярного давле-ния, просто вызывая большее падение давления между почечными артериями и гломерулярными капиллярами. Напротив, снижение К_А (в результате расшире­ния афферентной артериолы) будет весТи к росту клубочково-капиллярного дав­ления. Третье (рис. 2-ЗВ) и более сложное для зрительного восприятия — это на- блюдение, что изменение в К_Е также вызывает динамику клубочково-капилляр-

48

 

Почечный кровоток и клубочковая фильтрация

 

 

ного давления, но эти изменения противоположны тем, что вызваны изменением К_А. Таким образом, увеличение К_Е (благодаря сокращению эфферентной артерио-лы) вызывает повышение клубочково-капиллярного давления. Так происходит, по­скольку эфферентная артериола располагается после гломерулы, так что сужение эфферентной артериолы вызывает задержку крови в гломерулярных капиллярах, увеличивая клубочково-капиллярное давление. Аналогично снижение К_Е (в ре­зультате расширения эфферентной артериолы) снижает клубочково-капиллярное давление. Также будет ясно, что когда К_А и К._Е будут изменяться одновременно и однонаправленно (т. е. оба увеличиваться или уменьшаться), то это вызывет про­тивоположное воздействие на клубочково-капиллярное давление (рис. 2-ЗГ). Когда они изменяются в противоположных направлениях, они оказывают адди­тивное воздействие на клубочково-капиллярное давление.

Теперь давайте вспомним факторы, регулирующие почечный кровоток, и по­смотрим, насколько противоположным образом ситуация меняется для данного параметра; для ПК изменение К_А и К_Е в одном направлении вызывает аддитивное воздействие на почечный кровоток, в то время как изменение в противоположных направлениях ведет к обратному эффекту.

РВО Изменение величины давления в боуменовой капсуле обычно имеет очень небольшое физиологическое значение. Главный причиной в патологии повышения гидростатического давления в боуменовой капсуле является обструкция в любом участке канальца или во внешней части мочевой системы (например, в мочеточ­нике). Непроходимость вызывает увеличение внутриканальцевого давления на всем протяжении проксимальнее зоны препятствия, на всем пути обратно к кап­суле Боумена. В результате величина скорости клубочковой фильтрации снижа­ется.

Пес* Онкотическое давление плазмы в начале гломерулярных капилляров яв­ляется, безусловно, просто онкотическим давлением в плазме артериального рус­ла. Соответственно снижение концентрации белка в плазме артериальной крови, как это бывает, например, при патологии печени, будет понижать онкотическое давление в артериальной крови и увеличивать скорость клубочковой фильтра­ции, в то время как увеличение артериального онкотического давления будет сни­жать скорость клубочковой фильтрации.

Теперь вспомним (табл. 2-1 и рис. 2-2), что клубочково-капиллярное онко­тическое давление идентично артериальному онкотическому давлению только в самом начале гломерулярных капилляров; затем этот показатель прогрессивно увеличивается по мере продвижения по гломерулярным капиллярам, в то время как безбелковая жидкость фильтруется из капиллярного русла, оставляя в по­следнем сконцентрированный белок. Это означает, что чистое фильтрационное давление и отсюда фильтрация прогрессивно уменьшаются по мере продвижения вдоль капилляров. Сортветственно все, что вызывает крутой подъем показателя клубочково-капиллярного онкотического давления будет снижать среднее резуль­тирующее фильтрационное давление и тем самым-скорость клубочковой фильт­рации.

Такая ситуация возникает, когда почечный плазмоток (ППТ) -невелик. Не­трудно убедиться, что фильтрация заданного объема жидкости из небольшого об-

 

Почечный кровоток и клубочковая фильтрация

щего объема плазмы, протекающего через гломерулы, будет способствовать боль? шему концентрированию остающегося белка, чем если бы общий объем плазмы был больше. Другими словами, наличие низкого почечного плазмотока, сохране­ние всех остальных факторов в неизменном состоянии будет вызывать более кру­той подъем клубочково-капиллярного онкотического давления, и в конце гломе-рулярных капилляров этот показатель будет достигать финальной величины, существенно большей, чещ в норме⁷. Такое повышение среднего клубочково-ка­пиллярного онкотического давления и вдоль капиллярного русла снижает сред­нее результирующее фильтрационное давление и отсюда скорость клубочковой фильтрации. В противоположность этому высокий почечный плазмоток при всех остальных факторах, остающихся неизменными, будет вызывать менее крутое по­вышение клубочково-капиллярного онкотического давления, и финальный пока­затель в конце капиллярного русла будет ниже нормы, что приведет к увеличе­нию скорости клубочковой фильтрации⁸.

При другом ходе рассуждений следует пользоваться понятием фильтрацион­ной фракции — отношением СКФ/почечный плазмоток. Увеличение клубочко­во-капиллярного онкотического давления по мере продвижения по капиллярно­му руслу прямо пропорционально фильтрационной фракции, т. е. чем большая часть ПТ фильтруется, тем выше рост клубочково-капиллярного онкотическрго давления. Отсюда если вы знаете, что фильтрационная фракция изменилась, то можно быть уверенным, что имеет место большее или меньшее увеличение клу­бочково-капиллярного онкотического давления и что это играет роль в измене­нии скорости клубочковой фильтрации.

Среднее артериальное давление и саморегуляция

Взгляните еще раз на уравнение (2-1). Это уравнение предполагает, что если градиент давления увеличивается на 50 %, то кровоток увеличивается также на 50 %. В почке тем не менее так не происходит, поскольку в почечной циркуляции совершенно отчетливо имеет место феномен саморегуляции: почечный кровоток остается относительно постоянным в ответ на изменение среднего почечного ар­териального давления с диапазоном колебаний примерно от 85 до 200 мм рт. ст. (рис. 2-4).

Например, если в эксперименте изолировать почку и перфузировать ее кро­вью с помощью насоса, то можно продемонстрировать, что увеличение почечного артериального давления на 50 % (допустим, от 100 до 150 мм рт. ст.) ведет к уве­личению почечного кровотока менее чем на 10 %. Как может быть выведено из уравнения (2-1), существует только одно возможное объяснение данного факта: сопротивление в почке должно также возрастать по мере увеличения артериаль­ного давления. Гладкая мускулатура почечных артериол сокращается в большей степени за счет этого, уменьшая радиус артериол и увеличивая артериальное со­противление. Поэтому почечный кровоток остается относительно неизменным, несмотря на увеличение артериального давления.

Эта общая дискуссия имеет отношение не только к почечному кровотоку, но и к скорости клубочковой фильтрации, которая только слабо реагирует на выра­женные изменения артериального давления. Главный довод в пользу того, что по­чечный кровоток, так же как и скорость клубочковой фильтрации, поддается

 

саморегуляции, заключается в том, что афферентные артериолы являются глав­ной зоной изменений сосудистого сопротивления, связанного с ауторегуляцией. Вот почему капиллярное давление в гломерулах и результирующее фильтрацион­ное давление остаются относительно неизменными. Другими словами, увеличение почечного артериального давления стимулирует сокращение афферентной арте­риолы, тем самым увеличивая перепад давления между артериями и гломеруляр-ными капиллярами и предотвращая передачу увеличенного артериального давле­ния на русло гломерулярных капилляров. Посредством какого механизма увели­чение почечного артериального давления поддерживает усиленный спазм гладкой мускулатуры афферентных артериол? Одна вещь хорошо известна: данный меха­низм является полностью внутрипочечным, если он может работать в условиях изолированной почки, перфузируемой т УЙТО. Два внутрипочечных механизма в настоящее время считаются ответственными за ауторегуляцию: (1) миогенный механизм; и (2) клубочково-канальцевая обратная связь.

Миогенный механизм аналогичен тому, который обнаружен в других (непо­чечных) участках сосудистого русла, поддающихся саморегуляции: сосудистая гладкая мускулатура сокращается в ответ на усиленное растяжение. Соответст­венно, увеличенное внутриартериолярное давление растягивает стенки артерио­лы, т. е. увеличивает ее пассивное напряжение, а ответной реакцией гладкой мус­кулатуры сосудистой стенки является реакция сокращения, в результате чего уве- личивается сосудистое сопротивление.

В сравнении с миогенным механизмом канальцево-клубочковая обратная связь является более сложным процессом, который прежде всего регулирует ско-

52

рость клубочковой фильтрации с изменением в почечном кровотоке в качестве побочного действия. Основной путь регуляции представлен на рис. 2-5. (Как введение к этой дискуссии, читатель при необходимости может ознакомиться с анатомией юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) в главе 1.) Увеличенное арте­риальное давление стимулирует рост как капиллярного давления в гломерулах (Рсс)» так и почечного кровотока. Увеличение Р_сс ведет к возрастанию скорости клубочковой фильтрации и отсюда скорости тока жидкости через проксималь­ный каналец и петлю Генле, включая зону таси!а о!епза — группу клеток дисталь-цого участка толстой восходящей части петли Генле. Как результат увеличения тока жидкости через зону таси!а с1епза (см. ниже и рис. 2-5 по поводу механизма, посредством которого «выявляется» поток жидкости), химический вазоконстрик-тор образуется в ЮГА. Этот вазоконстриктор стимулирует гладкую мускулатуру прилежащих афферентных артериол; в результате чего возрастает сопротивление афферентной артериолы, что вызывает снижение Р_сс и скорости клубочковой фильтрации⁹,. так же как и почечного кровотока, возвращая его к первоначально­му значению. Другими словами, сужение артериол существенно уменьшает диа­пазон колебаний (в сторону увеличения) скорости клубочковой фильтрации и ПКТ, что в противном случае будет вызвано повышением почечного артериаль­ного давления.

Теперь давайте вернемся назад и обсудим более детально некоторые механиз­мы, которые лежат в основе канальцево-клубочковой обратной связи. Первое, ка­ким образом таси!а с!епза «выявляет» изменение скорости тока жидкости. Ответ будет следующий (рис. 2-5). Поскольку толстая восходящая часть петли Генле активно реабсорбирует ионы натрия и хлора, но не воду (это будет детально опи­сано в главе 6), то концентрация этих двух ионов в просвете канальца всегда ни­же, чем соответствующие величины в плазме, и существует прямая взаимосвязь между скоростью тока жидкости внутри просвета и концентрацией ионов — чем быстрее скорость тока жидкости, тем выше концентрация хлорида натрия. Это повышение концентрации в свою очередь стимулирует таси!а о^епза к реабсорб-ции больших количеств натрия и хлора¹⁰, и именно данная повышенная реаб-сорбция каким-то образом увеличивает продукцию фактора, вызывающего вазо-констрикцию и воздействующего на афферентные артериолы.

Какова особенность вазокостриктора в описываемой системе? Аденозин, ко­торый суживает афферентные артериолы, в отличие от его вазодилятирующего эффекта на другие участки сосудистого русла в организме, является наиболее важным медиатором¹¹.

Примеры, используемые для иллюстрации миогенного и канальцево-клубоч-кового механизмов для процесса ауторегуляции, показывают, что увеличение по­чечного артериального давления — начальное событие (первичный толчок). Сни­жение артериального давления (в пределах эффективности ауторегуляции) также нейтрализуется процессом саморегуляции: снижение растяжения гладкой муску­латуры афферентной артериолы гладкой мускулатуры вызывает релаксацию, т. е. меньшее сужение и уменьшение потока жидкости через зону таси!а (1епза вызы­вает меньшую продукцию аденозина в ЮГА (и, возможно, увеличенную продук­цию соответствующего вазодилататора — см. примечание¹¹).

Каковы адаптивные возможности процесса ауторегуляции? Как в любом дру­гом саморегулирующемся органе, данный процесс помогает предотвратить значи­тельные изменения кровотока при колебании артериального давления. Но у него

53

 

(у процесса) есть еще и вторая роль в почке, а именно предотвращение больших колебаний экскреции воды и растворенных веществ, которые в противном случае будут иметь место из-за значительных колебаний скорости клубочковой фильт­рации, если артериальное давление будет изменяться. В этом и заключается адап­тивная роль ауторегуляции скорости клубочковой фильтрации. Напомним, что в норме результирующее фильтрационное давление в гломеруле составляет только около 17 мм рт. ст. Соответственно даже относительно небольшие изменения ар­териального давления, вызывающие существенную динамику величины капил­лярного давления в гломерулах, скорости клубочковой фильтрации и объема экс­креции воды и растворенных веществ, были следствием неэффективной регуля­ции за счет саморегулирующих изменений тонуса афферентной артериолы.

В связи с этим следует отметить, что, хотя мы использовали понятие каналь-цево-клубочковой обратной связи при обсуждении темы механизма ауторегуля­ции, данный процесс обратной связи важен в ситуациях, характеризующихся не изменением артериального давления, но в большей степени при обусловленной болезнью или лекарством блокаде реабсорбции жидкости в проксимальном ка­нальце ¹². В таких условиях результирующее увеличение активности триггеров в mасulа dеnsа, благодаря обычной последовательности событий, реагирующих на поток жидкости, приводит к уменьшению скорости клубочковой фильтрации и тем самым снижает потерю с мочой солей и воды в результате нарушения реаб­сорбции. Обратите внимание, что в этих случаях канальцево-клубочковая обрат­ная связь действительно вызывает снижение скорости клубочковой фильтрации, в то время как в процессе ауторегуляторной реакции данная обратная связь предох­раняет скорость клубочковой фильтрации от существенных колебаний.

Подчеркнув важность процесса ауторегуляции, мы теперь должны отметить три факта. (1) Даже в пределах ауторегуляционной деятельности этот процесс не является совершенным; ПКТ и скорость клубочковой фильтрации действитель­но изменяются при колебаниях почечного артериолярного давления, но гораздо в меньшей степени, чем это могло бы иметь место, если бы процесс ауторегуляции не существовал (рис. 2-4). (2) Ауторегуляция реально отсутствует при среднем артериальном давлении ниже 70 мм рт. ст. и поэтому не может тормозить колеба­ния скорости клубочковой фильтрации и ПКТ ниже этой границы, что является важным моментом для почечной деятельности во время выраженной системной артериальной гипотонии. (3) Несмотря на ауторегуляцию, почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации (в меньшей степени) могут существенно коле­баться, даже когда артериальное давление не выходит за пределы ауторегуляци-онного коридора, за счет воздействия нейроэндокринных факторов — в особен­ности симпатическая нервная система и ангиотензин II — что будет описано в двух последующих разделах.

Из-за последнего указанного фактора мы создаем условия искусственного эксперимента по проблемам упомянутой выше дискуссии по ауторегуляции, ког­да почечное артериальное давление изменялось без динамики системного артери­ального давления в организме (аналогичный случай может быть у человека с об­струкцией почечной артерии). Такие эксперментальные условия необходимы для демонстрации «чистой» ауторегуляции, поскольку, когда системное артериальное давление снижается во всем интактном организме, нейроэндокринные рефлексы вовлекаются в игру, что маскирует наличие ауторегуляции.

Почечная симпатическая иннервация

Афферентные и эфферентные артериолы богато снабжены симпатическими нервами, окончания которых выделяют норадреналин. Данный нейротрансмит-тер оказывает свое действие и в афферентной, и в эфферентной артериолах через а-адренергические рецепторы для того, чтобы вызвать сужение обоих участков русла артериол (рис. 2-6). Сосудистое сопротивление поэтому увеличивается в обоих участках русла, вызывая снижение почечного кровотока, что пропорцио­нально увеличению общего сосудистого сопротивления. Циркулирующий адре­налин также вызывает вазоконстрикцию в почке при участии а-адренергических рецепторов¹³. У покоящегося (вне стресса) исследуемого субъекта активность симпатических нервов в почках слишком мала, чтобы оказывать влияние на по­чечную гемодинамику, но рефлекторное увеличение выброса симпатического ме­диатора вызовет спазм артериол в почках и снижение ПКТ.

56

Какое воздействие оказывает возросшая активность симпатической нервной системы на скорость клубочковой фильтрации (рис. 2-6)? Для ответа на данный вопрос нам необходимо обратиться к подходу, представленному в табл. 2-2.

(1)   Неясно, влияет ли симпатическая иннервация почек на показатель К/.

(2)   Нервы противодействуют изменению величины Р_сс (как на рис. 2-ЗГ); суже­
ние афферентных артериол снижает Р_Со ^в т° время как сужение эфферентных
артериол оказывает противоположный эффект. В приведенном случае будет не­
большое итоговое увеличение Р_сс, и поэтому возрастает скорость клубочковой
фильтрации. (3) Почечные нервы оказывают существенное влияние на Р_вс.
(4) Из-за уменьшения почечного кровотока и почечного плазмотока, вызванного
влиянием нервов, отмечается крутой рост величины Р_сс вдоль гломерулярных ка­
пилляров, в результате чего уменьшается скорость клубочковой фильтрации.

Здесь мы отчетливо наблюдаем противодействующие эффекты на скорость клубочковой фильтрации. Рост Пес ^в целом тот же или немного больше, чем уве­личение Р_со так что в итоге результирующее фильтрационное давление остается неизменным или немного уменьшается. Поэтому скорость клубочковой фильтра­ции не претерпевает изменений или несколько снижается, но не в такой степени, как ПКТ (рис. 2-6). Такое воздействие имеет место, когда активность симпати­ческой иннервации почек лишь несколько увеличена. По мере ее дальнейшей ак­тивизации падение скорости клубочковой фильтрации становится более выра­женным, но в то же время этот показатель уменьшается гораздо в меньшей степе­ни, чем ПКТ. Поскольку увеличенная активность почечной иннервации вызывает снижение показателей почечного кровотока, а почечного плазмотока в большей степени, чем скорости клубочковой фильтрации, то это ведет к увеличению фильтрационной фракции. Мы используем данный факт, который поможет вам не забывать, что почечные нервы вызывают существенный рост величины Пес вдоль клубочка, когда в главе 7 мы будем обсуждать реабсорбцию жидкости.

В конечном итоге следует отметить, что в данном разделе мы касались только непосредственного воздействия симпатической иннервации и циркулирующего адреналина на почечные артериолы. Как мы увидим далее, симпатические нервы стимулируют секрецию ренина и увеличение концентрации ангиотензина II, ко­торый также вызывает сужение почечных артериол, в значительной степени сход­ное с непосредственным действием нервов. Другими словами, в дополнение к их непосредственному воздействию на артериолы симпатические нервы косвенно вызывают сужение почечных артериол при участии ангиотензина II.

Рефлексы с участием почечных симпатических нервов

Одним из основных рефлексов, в которых участвуют почечные симпатические нервы, является классический артериальный барорецепторный рефлекс. Как по­казано на рис. 2-7, в ситуации с кровотечением снижение артериального давле­ния в зоне барорецепторов каротидного синуса и дуги аорты способствует повы­шению симпатической нервной активности в почках. Каково приспособительное значение этих рефлексов? С одной стороны, это просто деталь системы общей быстрой гомеостатической регуляции артериального давления. Почечная вазо-констрикция вносит свой вклад в общее периферическое сосудистое сопротивле­ние (ОПСС), что позволяет быстро восстановить артериальное давление в орга­низме до нормы (рис. 2-7). Но есть еще второй, менее очевидный путь, по кото-

 

рому почечная вазоконстрикция помогает увеличивать артериальное давление: путем уменьшения экскреции натрия и воды, сохраняя большее количество жид­кости в организме. Почечная вазоконстрикция влечет за собой уменьшение ин­тенсивности экскреции соли и воды как за счет снижения скорости клубочковой фильтрации (и фильтруемой нагрузки этих веществ), так и, как мы увидим в гла­ве 7, путем увеличения канальцевой реабсорбции данных веществ.

Такой же вариант вазоконстрикции, опосредованной симпатической нервной системой, может быть инициирован рефлекторно барорецепторами в венах и по­лостях сердца. Действительно, исходный сигнал от этих барорецепторов, возмож­но, обладает большим рефлекторным симпатическим эффектом на кровообраще­ние в почках, чем сигнал от артериальных барорецепторов. Сигнал от перифери­ческих хеморецепторов (реагирующих на гипоксию или снижение рН плазмы) или от высших мозговых центров (например, во время интенсивной физической нагрузки или при эмоциональном стрессе) также может инициировать выброс симпатического медиатора в почках.

 

Ангиотензин II

Вторым важным регулятором кровообращения в почках является ренин-ангио-тензиновая система. (На этом этапе студенту необходимо освежить в памяти ос­новные вопросы биохимии данной гормональной системы, что приведено в главе 1.) Ангиотензин II, который функционирует в почках и как гормон, и как пара-кринный фактор, является весьма мощным вазоконстриктором; он действует как на афферентные, так и на эфферентные артериолы, увеличивая почечное сосудис­тое сопротивление и снижая почечный кровоток¹⁴.

Несколько слов по поводу скорости клубочковой фильтрации. Влияние ангио-тензина II на факторы, определяющие величину результирующего фильтрацион­ного давления, качественно сходно с тем воздействием, которое оказывают сим­патические нервы (рис. 2-6): комбинированная афферентная и эфферентная ва-зоконстрикция вызывает рост Р_со в то время как снижение почечного плазмотока влечет за собой увеличение среднего Псо Но, кроме того, ангиотензин II снижает Кр преимущественно путем воздействия на мезангиальные клетки гломерул. Деп-рессорное действие сниженного К/ и повышенного Пес ^на скорость клубочковой фильтрации равняется или превышает по силе эффект увеличенного РСО повы­шающего скорость клубочковой фильтрации, и поэтому скорость клубочковой фильтрации остается неизменной или снижается, но только на небольшую вели­чину. Опять-таки, подобно влиянию почечных симпатических нервов, более вы­сокие концентрации ангиотензина II вызывают большее падение скорости клу­бочковой фильтрации, но все же не столь большое, как снижение почечного плаз­мотока. Поэтому фильтрационная фракция всегда возрастает.

Как описано в главе 1, содержание ангиотензина II в плазме и локально в поч­ках увеличивается, когда стимулируется продукция большего количества ренина в почке. Соответственно изменение кровотока в почке, обусловленное ангиотен-зином, может быть обнаружено в том случае, если секреция ренина будет сущест­венно повышена.

Регуляция секреции ренина

Секреция ренина регулируется четырьмя основными типами сигналов, кото­рые тесно взаимосвязаны: (1) от внутрипочечных барорецепторов, (2) от таси1а йепза, (3) р-адренергическим механизмом, опосредованным почечной симпатиче­ской иннервацией и адреналином, и (4) ангиотензином П. Существует еще много других импульсов, которые способны изменять продукцию ренина, но в большин­стве физиологических ситуаций они имеют меньшее значение¹⁵. (Одним из таких сигналов служит угнетение, обусловленное гормоном, называемым предсердным натрийуретическим фактором,— см. главу 7.)

Внутрипочечные барорецепторы. Секретирующие ренин гранулярные клетки юкстагломерулярного аппарата сами непосредственно действуют как внутрипочечные барорецепторы, осуществляющие мониторирование давления или сосудистого объема в афферентных артериолах и изменяющие секрецию ре­нина обратно пропорционально динамике этих показателей. Соответственно, в тог случае если артериальное давление снижается, освобождение ренина будет стимулироваться внутрипочечными барорецептрами (рис. 2-8). В противопо-

ложной ситуации повышенное артериальное давление будет тормозить освобож­дение ренина.

Маси1а dеnsа. Ранее в этой главе мы описывали, как mасulа dеnsа вовлекается в канальцево-клубочковую обратную связь. Теперь мы опишем другую функцию mасulа dеnsа — регуляцию секреции ренина.

Суть обсуждаемой канальцево-клубочковой обратной связи состоит в увели­чении притока жидкости к зоне mасulа dеnsа, это сопровождается ростом кон­центрации натрия и хлора в просвете канальца в области mасulа dеnsа и увеличе­нием реабсорбции хлорида натрия клетками mасulа dеnsа. Отметим, что увели­ченная реабсорбция каким-то образом генерирует сигнал для роста продукции сосудосуживающего вещества — аденозина, который является медиатором ка­нальцево-клубочковой обратной связи. Оказывается, что аналогичный сигнал, увеличение реабсорбции клетками mасulа dеnsа, вызывает торможение продук­ции ренина; механизм, с помощью которого это происходит, до сих пор не ясен¹⁶. Противоположным образом, когда скорость потока жидкости и концентрация на­трия и хлора в mасulа dеnsа невелики, то секреция ренина стимулируется.

Таким образом, механизм, связанный с mасulа dеnsа, вызывает увеличение секреции ренина, когда имеет место снижение скорости клубочковой фильтрации и/или увеличение реабсорбции жидкости в проксимальном канальце, поскольку эти два события вызывают уменьшение потока жидкости в области mасulа dеnsа. Когда снижение артериального давления является причиной снижения скорости

 

клубочковой фильтрации (помните, что ауторегуляция не предотвращает полно­стью изменения скорости клубочковой фильтрации, стимулированные динами­кой артериального давления), mасulа dеnsа и внутрипочечные барорецепторы «выступают содружественно», т. е. оба эти фактора стимулируют секрецию рени­на (рис. 2-8). Противоположная этой ситуация наблюдается, когда артериальное давление увеличивается, внутрипочечные барорецепторы и mасulа dеnsа получа­ют сигнал, снижающий секрецию ренина.

Почечные симпатические нервы. Симпатические нервы имеют оконча­ния в непосредственной близости от гранулярных клеток, и они оказывают непо­средственный стимулирующий эффект на секрецию ренина путем активации р_гадренергических рецепторов гранулярных клеток (рис. 2-9). Это основной ме­ханизм, посредством которого повышение активности почечных нервов стимули­рует секрецию ренина. В противоположной ситуации снижение симпатической нервной активности ведет к уменьшению секреции ренина.

Кроме того, есть еще косвенный путь, по которому почечные нервы могут сти­мулировать освобождение ренина, что зависит от уменьшения потока жидкости в зоне mасulа dеnsа. Как описано ранее в этой главе, повышенная активность почеч­ных нервов может уменьшить величину скорости клубочковой фильтрации, и мы увидим в главе 7, что она (повышенная активность) может также увеличить реаб­сорбцию жидкости в проксимальных канальцах. Результирующий эффект будет сводиться к снижению потока жидкости к зоне mасulа dеnsа, что будет стимули­ровать секрецию ренина (рис. 2-9)¹⁷.

Таким образом, во многих ситуациях» когда отмечается повышение рефлек­торной активности почечных симпатических нервов (см. предыдущий раздел), секреция ренина обычно также увеличена. На рис. 2-10 суммированы интегриро­ванные ответные реакции двух внутрипочечных рецепторных механизмов и по­чечных нервов на кровотечение.

Ангиотензин П. Ангиотензин II оказывает прямое тормозящее действие на секрецию ренина гранулярными клетками. Это пример отрицательной обратной связи, когда гормон ингибирует секрецию его собственного стимулирующего фактора, аналогично торможению секреции АКТГ кортизолом или ингибирова-нию ТТГ тироксином. По этому механизму ангиотензин II оказывает тормозящее действие на свою собственную продукцию.

Приспособительное значение увеличенной продукции ренина. Посколь­ку я представил регуляцию секреции ренина в контексте контроля почечной ге­модинамики, то у читателя легко может возникнуть (неправильное) впечатление, что основной функцией ренин-ангиотензиновой системы является регуляция этого участка циркуляторного русла. Фактически у ангиотензина II имеются дру­гие, более важные функции. Во-первых, ангиотензин IIсуживает не только по­чечные артериолы, но и артериолы в большинстве органов и тканей; соответст­венно увеличенная концентрация ангиотензина II в плазме будет увеличивать общее периферическое сосудистое сопротивление и повышать артериальное дав­ление крови. Во-вторых, за счет нескольких прямых и косвенных механизмов, ко-

Почечный кровоток и клубочковая фильтрация

торые будут описаны в главе 7, ангиотензин II вызывает увеличение канальцевой реабсорбции натрия, что (вместе с небольшим снижением скорости клубочковой фильтрации, осуществляемым ангиотензином II) вызывает задержку натрия в ор­ганизме. Таким образом, адаптивная значимость увеличенной продукции ренина и, следовательно, увеличенной концентрации ангиотензина II в плазме заключа­ется в реакции на кровотечение или другие ситуации, для которых характерно сниженное артериальное давление. Оказывается, приспособительная роль ангио­тензина II та же, что была описана ранее для повышенной активности почечных симпатических нервов: (1) увеличенная секреция ренина повышает перифериче­ское сосудистое сопротивление, в результате чего возрастает артериальное давле­ние крови; и (2) это помогает задерживать натрий в организме.

Мы вернемся к указанным феноменам в главе 7, когда будем описывать меха­низмы, которые регулируют общее содержание натрия в организме.

Некоторые из тех простагландинов, которые образуются в почках, а именно РСЕ₂ и РС1₂, являются вазодилататорами. В нормальном состоянии вне стресса они образуются в концетрациях слишком низких, чтобы оказывать воздействие на почечные артериолы. В противоположность этому, повышенная активность почечных нервов или увеличенная продукция ангиотензина II стимулирует поч­ки, в ответ последние синтезируют и продуцируют за пределы собственно своей ткани значительные количества данных простагландинов-вазодилататоров, кото­рые затем выполняют локальные функции в афферентных и эфферентных арте-риолах (а также воздействуют на гломерулярные мезангиальные клетки). В ко­нечном счете многочисленные сосудосуживающие стимулы норадреналина и ан­гиотензина II нейтрализуются сосудорасширяющим действием простагландинов, и в результате почечное сосудистое сопротивление изменяется существенно меньше, чем это происходит при других обстоятельствах (рис. 2-11)¹⁸. Приспо­собительная значимость таких нейтрализующих вводных импульсов заключается в удержании баланса между, с одной стороны, потребностями увеличенного об-

63

щего периферического сосудистого сопротивления в поддержании системного ар­териального давления (в «пользу» сердца и мозга), а с другой стороны, вероят­ностью возникновения повреждения почки, если почечная вазоконстрикция ока­жется слишком выраженной¹⁹.

В конечном итоге, если мы вернемся еще раз к нашему примеру с артериаль­ной гипотонией в результате кровотечения, то мы увидим, что три основных фак­тора уменьшают почечный кровоток (и в меньшей степени скорость клубочковой фильтрации) — снижение артериального давления крови рег зе, симпатическая иннервация почек и ангиотензин П. Одновременно два фактора сводят к миниму­му данное уменьшение почечного кровотока — саморегуляция и простагландины-вазодилататоры, чье освобождение стимулируется почечными нервами и ангиотен-зином П. Результирующий эффект обычно заключается в некотором увеличении почечного сосудистого сопротивления, ведущего к незначительному снижению почечного кровотока (и еще в меньшей степени к снижению скорости клубочко­вой фильтрации).

Другие факторы

Я рассказал только о некоторых факторах, которые в настоящее время счита­ются наиболее важными в рефлекторной регуляции почечного кровотока и ско­рости клубочковой фильтрации. Почечное сосудистое русло, однако, чувстви­тельно ко многим другим химическим мессенджерам. Действительно, почечные артериолы обладают рецепторами для более чем 25 вазрактивных нейротрансмит-теров, гормонов и паракринных факторов, и, кроме того, существует более 20 ва-зоактивных в_еществ, синтезируемых в клетках только почечных телец!

Важность всех этих потенциальных мессенджеров, имеющих отношение к по­чечному кровообращению, во многих случаях все еще остается неясной. Некото­рые из них (например, продуцируемый эндотелием релаксирующий фактор) поч­ти обязательно вовлечены в нормальную физиологическую систему регуляции. Другие, в частности интраренальные паракринцые агенты, которые вызывают ва-зоконстрикцию, может оказаться, играют незначительную физиологическую роль, но очень важны в процессе возникновения почечной патологии. Прочие мо­гут не иметь никакого значения вообще. Их название и общее описание функций некоторых из этих мессенджеров даны для справки в табл. 2-3 (для дополнитель­ной информации по данному вопросу см. список литературы) вместе с хорюшо известными нейроэндокринными мессенджерами, описанными в данной главе. Вы, без сомнения, столкнетесь в будущем со множеством вазоактивных лекарств.

Для обобщения позвольте мне указать еще раз, что если вы знаете эффекты мессенджеров (или лекарств), действующих на артериолы почек, то сможете оп­ределить, как эти мессенджеры воздействуют на почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.

1. Большинство вазоактивных агентов обычно оказывают одинаковое действие (вазоконстрикторный или вазодилататорный) на артериолы, хотя один эф­фект может быть выражен в большей степени, чем другой. Как мы видим на примере ангиотензина II и норадреналина, вазоконстрикторное действие бу­дет снижать почечный кровоток. Они могут также уменьшать скорость клу­бочковой фильтрации, но в меньшей степени.

 

 

 

обще изменяется), что будет зависеть от степени выраженности того или другош эффекта (т. е. от того, изменяется ли общее сосудистое сопротивле­ние). В противоположность этому скорость клубочковой фильтрации меня­ется существенно, поскольку воздействие на две зоны артериол в обоих слу­чаях вызывает изменение Р_сс в том же самом направлении. Таким образом, например, вы будете иметь возможность узнать из информации, представ-

    ленной в табл. 2-3, что предсердный натрийуретический фактор оказывает относительно небольшой эффект на почечный кровоток, но вызывает суще­ственное увеличение скорости клубочковой фильтрации.

4. Наконец, если известно, что К/ изменен, то вы можете ввести данный факт в свой анализ: снижение К/ будет способствовать уменьшению скорости клу­бочковой фильтрации, но не окажет влияние на почечный кровоток.

Вопросы для изучения: 5—16.

Примечания

¹ Фактически по двум причинам, обусловленным наличием белка в плазме, но не в гло-мерулярном фильтрате, концентрации полностью профильтровавшихся растворенных ве­ществ в ультрафильтрате в боуменовой капсуле не являются той же самой, что и в плаз­ме. (1) В воде, конечно, растворены неорганические вещества, а не белки, но из-за наличия белков в плазме вода плазмы занимает только 95 % от общего ее объема. (2) Благодаря присутствию белков в жидкости создаются условия для действия равновесия Доннана, и этот фактор влияет на концентрацию ионов. Оба указанных эффекта невелики, и для про­стоты их можно не учитывать.

О

2Весьма вероятно, что роль эндотелиальных клеток, базальных мембран и щелевидных диафрагм определяется величиной электрического заряда макромолекул, участвующих в процессе фильтрации (см. В\УОГКШ и Вгеппег в списке рекомендуемой литературы).

о

3Процесс фильтрации, который происходит в почечном тельце, часто называют ультра-фильтрацией, чтобы подчеркнуть тот факт, что через мембрану не проходят белки. Соот­ветственно К/ часто называют коэффициентом ультрафильтрации.

⁴ Исходя из физико-химических соображений, мы не будем обсуждать тот факт, что вза­имоотношения между онкотическим давлением и концентрацией белка в плазме не явля­ются линейными. Онкотическое давление увеличивается не пропорционально, а в боль­шей степени, чем растет концентрация белка в плазме при концентрациях белка больших,чем имеющиеся в нормальной плазме крови.

⁵ Следует отметить, что у некоторых видов экспериментальных животных в гломерулахкапиллярное гидростатическое давление в норме ниже, чем у собаки. Поэтому результи­рующее фильтрационное давление также ниже и даже может достичь нулевой величины в некоторых точках вдоль гломерулярного капилляра этот феномен известен под названи­ем равновесного фильтрационного давления. Такая ситуация также может отмечаться у че­ловека, когда в гломерулах капиллярное давление достигает необычайно низкой отметки,как, например, после тяжелого кровотечения. Почему важно равновесное фильтрационное давление, объяснено в комментариях 6—8 (см. Вчуогкт и Вгеппег; МаоМох, Оееп и Вгеппег в рекомендуемой литературе).

⁶ Основное уравнение, касающееся Кf и скорости клубочковой фильтрации, предполага­ет, что любое снижение ^определенно вызывает прямо пропорциональное снижение ско­рости клубочковой фильтрации. В то же время такое предсказание не относится к скоро­сти клубочковой фильтрации при условии, когда равновесное фильтрационное давление
в капиллярах гломерул (см. предыдущий комментарий) устанавливается задолго до конца

 

этих капилляров. При этом условии фильтрация, хотя и сниженная пропорционально Кf в каждой точке вдоль длинника капилляра, будет сохраняться за пределами того локуса в капилляре, где первоначально наступает равновесие фильтрационного давления. В связи с этим общий объем жидкости, фильтруемой вдоль всего капилляра, может незначительно меняться или оставаться неизменным. Поскольку, как указано в комментарии 5, равнове­сие фильтрационного давления, возможно, обычно не наблюдается у человека, поэтому следует учитывать изменение К₅ (см. ОАУОГКШ и Вгеппег; МасЫох, Оееп и Вгеппег в реко­мендуемой литературе).

Действительно, когда почечный плазмоток весьма невелик, Пgс может стать достаточ­но высоким до конца капилляра, выравниваясь с гидростатическим давлением через ка­пиллярную стенку, в той точке, где фильтрация прекращается.

Таким образом, изменения в Пgс означают автоматическую связь между почечным плазмотоком и скоростью клубочковой фильтрации, увеличение или уменьшение почеч­ного плазмотока влечет за собой изменение в соответствующем направлении и скорости клубочковой фильтрации. У таких видов животных, у которых равновесие фильтрацион­ного давления в норме имеет место в какой-либо точке вдоль гломерулярных капилляров (см. выше, комментарий 5), эта связь представляется очень тесной. Дело в том, что крутой подъем в Пgc возникающий при уменьшении почечного плазмотока, заставляет Пgс срав­няться с разницей гидростатического давления через гломерулярные капилляры в более ранней точке, чем обычно вдоль капилляров. Соответственно, фильтрация прекращается в этом месте капилляра. Обратите внимание, что у этих видов животных конечное значе­ние Пес ^в конце гломерулярных капилляров всегда равно гидростатическому давлению и поэтому «снижается» этим последним фактором. У человека связь между почечным плаз­мотоком и скоростью клубочковой фильтрации менее тесная (см. рекомендуемую литера­туру в коментарии 5).

⁹  Уменьшение Р_сс может быть не единственным фактором снижнения скорости клубоч­ковой фильтрации. Некоторые данные позволяют предполагать, что вазоконстриктор, ос­вобождающийся в ЮГА, действует не только на афферентные артериолы, но и на гломе­рулярные мезангиальные клетки. Как указано ранее, сокращение этих мезангиальных кле­ток может приводить к уменьшению площади поверхности гломерулы и тем самым уменьшить фильтрационный коэффициент (X/).

¹⁰  Критическое значение, определяющее активность котранспортера, который реабсорбирует натрий и хлор в mасulа dеnsа (такого же самого, что и в толстой восходящей части петли, см. главу 6), имеет концентрация иона хлора в просвете канальца. Так происходит потому, что натриевые сайты котранспортера полностью насыщены при очень низких
концентрациях натрия внутри канальца, в то время как сайты для ионов хлора на котранспортере демонстрируют способность к увеличению насыщения во всем диапазоне физи­ологических значений концентраций ионов хлора внутри канальца.

¹¹  Не совсем ясно, какие клетки ЮГА (или, вероятно, даже клетки толстой восходящейчасти петли Генле) секретируют аденозин. Ангиотензин II и некоторые простагландинымогут играть пермессивную роль в системе канальцево-клубочковой обратной связи, но,безусловно, они не являются первичными медиаторами данного процесса. Недавние ис­следования также позволяют предполагать, что важную роль в качестве вазодилататора также может играть фактор релаксации эндотелиального происхождения (ФРЭП), окись азота; в этом случае ЮГА будет непрерывно продуцировать этот фактор со скоростью, об­
ратно пропорциональной скорости движения жидкости в зоне mасulа dеnsа (см. ЗсЬпег-тапп, Вп^ёз; ^скзоп).

¹²  Логически вы можете сделать вывод, что лекарства, которые блокируют реабсорбциюжидкости в петле Генле, будут также инициировать механизм канальцево-клубочковойобратной связи подобно тому, что имеет место при блокаде проксимального канальца.В то же время действующие на петлю Генле лекарства блокируют реабсорбцию натрия и

67

хлора в mасulа dеnsа и тем самым фактически устраняют сигнал механизма обратной свя­зи (см. ЗсЬпегтапп, В裏з в рекомендуемой литературе).

13

Существует также несколько р-адренергических рецепторов на гладкой мышце артери-ол почки, но их так мало, в сравнении с а-адренергическими рецепторами, что адреналин вызывает в почках только вазоконстрикцию.

Действие на эфферентные артериолы существенно большее, чем на афферентные. В са­мом деле существует реальный вопрос, действительно ли ангиотензин II оказывает эф­фект вообще на афферентные артериолы, но в настоящее время имеющиеся данные позво­ляют заключить, что этот гормон в норме действительно обладает некоторым эффектом на афферентные сосуды (см. Кауаг, 51е1п).

В эту группу включено увеличение в плазме концентрации АДГ, калия и кальция (все вещества, которые могут ингибировать выход ренина). В противоположность сказанному увеличение в плазме концентрации иона водорода стимулирует выхрд ренина. Физиоло­гическая значимость всех этих сигналов главным образом состоит в том, что они позволя­ют дополнительно образовать петли механизма обратной связи для интеграции обмена на­трия с обменом воды и других ионов. Предсердный натрийуретический фактор также тор­мозит освобождение ренина, значение этого механизма обсуждается в главе 8.

Многие паракринные агенты в почках имеют важное значение для выделения ренина. В частности, некоторые простагландины, продуцируемые в почках, а именно РСЕ₂ и РС1₂, могут стимулировать секрецию ренина и эти простагландины функционируют как медиа­торы или модуляторы ряда других сигналов. В настоящее время опыт показывает,, что р-адренергический контроль секреции ренина независим от влияния проста гландинов, но простагландины функционируют как важные медиаторы в механизме деятельности таси-1а йепза, а возможно, и во внугрипочечном барорецепторном механизме (см. ЗсЬпегтапп, Вп^ёз). Другой почечный паракринный агент, который играет по крайней мере некоторую роль в деятельности таси!а йепза,— это аденозин, который может тормозить освобожде­ние ренина (см. комментарий 16). Имеются и другие почечные паракринные агенты, ко­торые могут влиять на освобождение ренина, это брадикинин, поступающий из эндотелия релаксирующий фактор, трансформирующий р-фактор роста и эндотелии.

Значительное количество поступающих в почку импульсов, которые влияют на осво­бождение ренина, воздействуют на гранулярные клетки при участии целого ряда механиз­мов трансдукции сигнала, посылающих информационный сигнал через просвет канальца. (1) Они действуют на концентрацию кальция в цитозоле, но в данном аспекте грануляр­ные клетки являются необычными секреторными клетками — секреция ренина обычно пропорциональна цитозольной концентрации кальция; (2) они воздействуют на уровне цАМФ, освобождение ренина прямо коррелирует с содержанием в цитозоле цАМФ (см. ЗсЬпегтапп, В裏8).

¹⁶ Аденозин является вазоконстриктором, который играет роль медиатора в большинстве или во всех ответах канальцево-клубочкового механизма обратной связи, он также извес­тен как ингибитор освобождения ренина. Похоже поэтому, что данное вещество одновре­менно вызывает вазоконстрикцию При участии канальцево-клубочкового механизма об­ратной связи и тормозит секрецию ренина: В то же время последние исследования указы­вают, что аденозин не является единственным медиатором, вызывающим в таси!а йепза торможение освобождения ренина, и что другие вещества также должны быть вовлечены в данный процесс (см. ЗсЬпегтапп, В裏з; ^с!с5оп).

В данном разделе описано, как почечные симпатические нервы стимулируют секрецию ренина. Фактически также существует обратная причинная взаимосвязь, в соответствии с которой ангиртензин II увеличивает освобождение норадреналина из терминальных
участков почечных симпатических нервов. Заметим, что два взаимодействующих меха­низма образуют систему положительной обратной связи.                                                          ,

¹⁸   Если совместить информацию из этого раздела с данными о действии простагландинов(комментарий 15), то получится, что существует механизм потенциальной положитель­ной обратной связи между простагландинами и ренин-ангиотензиновой системой: Т осво­
бождение ренина -> Т [ренин] -> Т [ангиотензин II] -» освобождение простагландинов ->Т [простагландин] -» Т освобождение ренина -» и т. д. Даже если такой механизм поло­жительной обратной связи существует, фактически установить, работает ли он постоянно,мы не можем.

¹⁹   Секреция простагландинов, дающих эффект вазодилятации, также стимулируется не­сколькими внутрипочечными агентами, обладающими свойствами паракринных вазокон-стрикторов, таких как, например, эндотелии (см. следующий раздел в тексте); соответст­венно простагландины могут сыграть роль фактора, тормозящего действие данных вазо-констрикторов.