Глава 7

Регуляция экскреции натрия и воды: поддержание постоянства объема плазмы и ее осмоляристи

Цели

Студент понимает механизм, посредством которого почки регули­руют объем внеклеточной жидкости и осмолярность, если он:

1       Может представить формулу, описывающую зависимость
между фильтрацией, реабсорбцией и экскрецией натрия.

2       Может описать природу и локализацию рецепторов («сенсо­
ров») рефлекторной дуги, участвующей в регуляции обмена
натрия.

3       Может перечислить эфферентные импульсы, участвующие в
регуляции скорости клубочковой фильтрации, и описать, как
изменяются эти импульсы в зависимости от сдвигов в балансе
натрия или объема воды.

4       Может перечислить «первичные факторы», регулирующие ре-
абсорбцию натрия.

5       Может определить клубочково-канальцевое равновесие и его
значение.

6       Может описать образование альдостерона, место его дейст­
вия в почке и его влияние на реабсорбцию натрия.

7       Может перечислить факторы, регулирующие секрецию аль­
достерона, и указать, какой из них является наиболее важным
для регуляции реабсорбции натрия.

8       Может описать, как силы Стерлинга действуют в перитубуляр-
ных капиллярах и в легких на величину интерстициального гид-

 

ростатического давления в почке, а также на реабсорбцию на­трия и воды.

9   Может описать прямое и косвенное воздействие симпатиче­ских нервов почки и ангиотензина II на реабсорбцию натрия.

10              Может перечислить все физиологические эффекты нервов по­
чек (табл. 7—2).

11  Может дать определение прессорного натрийуреза.

12              Может указать происхождение предсердного натрийуретиче-
ского фактора (ПНФ), воздействий, стимулирующих его сек­
рецию, и влияние предсердного натрийуретического фактора
на реабсорбцию натрия и скорость клубочковой фильтрации.

13  Может определить влияние антидиуретического гормона на
реабсорбцию натрия.

14  Может перечислить факторы, которые регулируют экскрецию
натрия (табл. 7—3).

15              Знает различие между первичным и вторичным гиперальдо-
стеронизмрм; описывает гормональные изменения, сопутст­
вующие каждой форме патологии; может охарактеризовать
синдромы нарушения действия альдостерона.

16  Может описать происхождение АДГ и два основных пути реф­
лекторной регуляции его секреций; охарактеризовать неса­
харный диабет; описать влияние АДГ на артериолы.

17  Понимает различие между рефлекторными изменениями, ко­
торые наблюдаются у индивидуумов при изоосмотической по­
тере жидкости, например при диарее и изменениями такого
же характера, вызванными потерей «чистой» воды, т. е. поте­
рей воды с растворенными веществами в противоположность
потере осмотически свободной воды.

18              Может описать механизм, регулирующий жажду.

19  Может описать графически, каким образом экскреция натрия
и воды изменяется при потоотделении, диарее, кровотечении,
рационе, богатом солью, и бессолевой диете.

20              Может перечислить все эффекты ангиотензина II, которые
увеличивают задержку жидкости и повышают артериальное
давление (рис. 7—10).

 

139

В этой главе описаны механизмы, которые определяют основные процессы регу­ляции экскреции натрия и воды в почках и тем самым обеспечивают поддержа­ние относительного постоянства содержания этих веществ в организме. В резуль­тате этого, как мы с вами увидим, объем внеклеточной жидкости и осмолярность жидкостей организма также остаются постоянными.

У здорового человека экскреция натрия с мочой гомеостатически увеличива­ется при наличии в организме избытка натрия и гомеостатически уменьшается при дефиците.натрия в организме.

Эти реакции следуют столь неотвратимо, что общее количество натрия в ор­ганизме колеблется незначительно, несмотря на то, что поступление натрия в ор­ганизм (с пищей и жидкостью) может колебаться в значительных пределах, а так-

же в связи с тем, что происходит постоянная потеря натрия через кожу или же­лудочно-кишечный тракт.

Поскольку натрий свободно фильтруется в почечном тельце и реабсорбирует-ся, но не секретируется в канальцах, то количество эгскретируемого натрия в окончательной моче определяется двумя процессами (клубочковой фильтрацией и канальцевой реабсорбцией):

экскреция* натрия - профильтровавшийся натрий - натрий рёабсорбированный = - СКФ х Р_NA - натрий рёабсорбированный.

Очевидно поэтому возможна регуляция экскреции натрия путем воздействия на три переменных составляющих — Р_Nа, скорость клубочковой фильтрации и реаб-сорбцию натрия.

Концентрация натрия в плазме (РNa,) может существенно меняться при неко­торых патологических состояниях. Эти колебания могут воздействовать на экскре­цию натрия, изменяя количество профильтрованного натрия. Однако при различ­ных физиологических состояниях организма, связанных с нарушением баланса натрия в организме, Р_Na изменяется весьма незначительно (исключение составля­ют кратковременное увеличение Р_Na после приема очень соленой пищи и столь же кратковременное снижение этого показателя после того, как выпито большое ко­личество жидкости с низким содержанием натрия), и поэтому этот показатель можно не учитывать при рассмотрении процесса экскреции натрия. Регуляция этого процесса осуществляется за счет изменения двух других величин — скорос­ти клубочковой фильтрации и реабсорбции натрия. В целом, особенно если речь идет о длительном наблюдении, реабсорбция натрия более важна, чем скорость клубочковой фильтрации. Например, у пациентов с выраженным хроническим снижением клубочковой фильтрации обычно сохраняются нормальные величины экскреции натрия за счет снижения его канальцевой реабсорбции.

Рефлексы, которые регулируют скорость клубочковой фильтрации и реаб-сорбцию натрия при нарушении баланса натрия в организме, начинаются от ре­цепторов двух основных типов: (1) внепочечные барорецепторы (расположенные, например, в каротидных синусах, других артериях, полостях сердца и крупных ве­нозных стволах); и (2) юкстагломерулярный аппарат в почке, в том числе специ­фические внутрипочечные барорецепторы и плотное пятно (таси!а <1епза), кото­рые регулируют секрецию ренина (глава 2). (Читатель, вероятно, удивлен тем, что здесь не упомянуты рецепторы, которые могут следить за концентрацией на­трия в плазме: такие рецепторы существуют в различных областях организма, но их значимость относительно невелика.)

Эфферентные участки этих рефлекторных дуг — симпатические нервы почек и различные гормоны, в том числе система ренин-ангиотензин и гормон надпо­чечников альдостерон. Эфферентные импульсы воздействуют на артериолы по­чек (и мезангиальные клетки клубочков) и канальцы. Теперь у вас должно воз­никнуть ощущение «де]а VII» (уже виденного), поскольку в данной главе мы при­влекли большое количество информации, с которой вы уже познакомились в главе 2 при описании рефлекторной регуляции кровообращения в почках и ско­рости клубочковой фильтрации.

Следует, тем не менее, подчеркнуть, что значительная часть регулирующих воздействий на артериолы почки и канальцы не являются рефлекторными, если рассматривать их с точки зрения опосредования нервного и гормонального влия-

Регуляция экскреции натрия и. воды: поддержание постоянства объема плазмы

ния, оказываемого на почки организмом в целом. И скорость клубочковой фильт­рации, и канальцевая реабсорбция также испытывают воздействие гидростатиче­ского давления (в особенности онкотического давления) и состава крови, которая протекает через почки.

Даже столь краткое описание показывает, что регуляция экскреции натрия в организме в значительной степени зависит от величины давления в сердечно-со­судистой системе, которое оказывает стимулирующее воздействие как на рефлек­сы дуги, так и непосредственно на почки. Для понимания этого необходимо по­нять взаимоотношение между натрием организма, объёмом внеклеточной жид­кости и плазмы, давлением в сердечно-сосудистой системе (схематически это

 

представлено на рис. 7-1). (1) Поскольку натрий является веществом, преимуще­ственно растворенным во внеклеточной жидкости (он эффективно удаляется из клеток посредством активного переноса), то динамика содержания общего натрия в организме сопровождается, как правило, такими же изменениями содержания натрия и во внеклеточной жидкости. Более того, поскольку натрий и связанные с ним анионы составляют около 90 % всех осмотически активных веществ внекле­точной жидкости, то количество натрия во внеклеточной жидкости является главным фактором, определяющим объем внеклеточной жидкости. После сказан­ного становится ясно, почему в начале этой главы отмечено, что регуляция почка­ми содержания общего натрия в организме одновременно означает и регуляцию объема внеклеточной жидкости. Этот материал схематически представлен на рис. 7-1. (2) Так как внеклеточное пространство вмещает объем плазмы и объем интерстициальной жидкости, то объем плазмы в норме меняется так же, как и об­щий натрий организма. (3) Объем плазмы, как основной компонент общего объе­ма крови, является главным фактором, определяющим давление в сердечно-сосу­дистой системе. Таким образом, низкая величина общего натрия в организме обу­словливает низкое давление в сердечно-сосудистой системе, которое, в свою очередь, влияет на барорецепторы, и их действие локализовано в почке, снижая скорость клубочковой фильтрации и увеличивая реабсорбцию натрия; экскреция натрия при этом уменьшается, что способствует сохранению натрия в организме. Увеличение количества общего натрия в организме имеет противоположные следствия.

Регуляция скорости клубочковой фильтрации

в результате изменений содержания натрия

в организме и объема внеклеточной жидкости

В начале необходимо обратить внимание на один важный момент, а именно: изменение скорости клубочковой фильтрации, вызванное незначительным сдви­гом содержания общего натрия в организме и внеклеточного объема, обусловлен­ного, например, приемом хлорида натрия рег оз, обычно малы, а могут и вовсе не иметь места. Однако для того чтобы наглядно представить материал данного раз­дела, мы будем исходить из того, что изменения общего содержания натрия в ор­ганизме и объема внеклеточной жидкости достаточно велики, чтобы вызвать из­менения скорости клубочковой фильтрации.

Рефлекторный контроль скорости клубочковой фильтрации осуществляется в основном при участии симпатических нервов почек и ангиотензина П. (Как опи­сано ниже, антидиуретический гормон и предсердный натрийуретический фактор также могут играть важную физиологическую роль при определенных обстоя­тельствах.) Рефлексы и механизмы, посредством которых уменьшается скорость клубочковой фильтрации, были детально описаны в главе 2. На рис. 2-6 изобра­жены все механизмы, посредством которых повышенная активность симпатиче­ских нервов и ангиотензин II снижают скорость клубочковой фильтрации. На рис. 2-7 показано, как внепочечные барорецепторы рефлекторно активируют нервы, когда объем плазмы снижен, и как увеличиваются секреция ренина и, сле­довательно, концентрация ангиотензина II (рис. 2-8 — 2-10).

 

Воздействия, благодаря которым скорость клубочковой фильтрации снижается при уменьше­нии объема плазмы. Барорецепторы, расположенные вне почек, которые и инициируют рефлекс с участием симпатического нерва, расположены в крупных венах, в стенках камер сердца, а так­же вкаротидных синусах и в дуге аорты. Увеличение онкотического давления артериальной крови (вследствие увеличения концентрации белка плазмы из-за потери жидкости) снижает скорость клубочковой фильтрации в результате увеличения Поо Тонкие механизмы, посредст­вом которыхспазм артериол, вызванный симпатическими нервами и ангиотензином II, уменьша­ет скорость клубочковой фильтрации, суммированы на рис. 2-6. Секреция ренина стимулирует­ся посредством внутрйпочечных барорецепторов (уменьшение растяжения гранулярных клеток) и симпатическиминервами почек. По мере снижения скорости клубочковой фильтрации таси1а йепза тоже будет участвовать в этом процессе (на рисунке не показано).

Рис7-2

На рис. 7-2 изображено, как рефлекторно активируются симпатические нер­вы и ангиотензин II при уменьшении объема плазмы, в данном случае из-за диа­реи, что приводит к незначительному уменьшению скорости клубочковой фильт­рации. Благодаря этим рефлексам количество фильтруемого натрия и, следова­тельно, экскретируемого натрия, снижается, сводя к минимуму потерю натрия организмом.

С другой стороны, активность симпатических нервов почек и секреция ренина рефлекторно снижаются, когда объем плазмы увеличивается при физиологиче­ских условиях. Впрочем, у человека, потребляющего обычный американский ра-

 

цион, в состав которого входит относительно большое количество натрия, диапа­зон колебаний указанных нейроэндокринных факторов обычно столь мал, что их влиянием на скорость клубочковой фильтрации (или на почечный кровоток) можно пренебречь; порой это воздействие вообще отсутствует.

На рис. 7-2 показано нерефлекторное снижение скорости клубочковой фильтрации, вызванное прямым воздействием на почки (1) пониженного артери­ального давления и (2) уменьшенного онкотического давления в артериальной крови. В главе 2 указывалось, что, пока снижение артериального давления оста­ется в пределах ауторегуляции, его непосредственное влияние на скорость клу­бочковой фильтрации очень невелико. При диарее онкотическое давление арте­риальной крови увеличивается очень незначительно, если вообще увеличивается; белок в этом случае частично теряется с содержимым кишечника во время диа­реи, но концентрация белка в плазме увеличивается, т. е. сгущение обусловлено большей потерей жидкости, чем белка. Сходное увеличение концентрации белка в плазме имеет место при потере жидкости, связанной с обильным потоотделени­ем. Соответственно, при приеме соли рег оз будет увеличиваться внеклеточный объем и постепенно снижаться содержание белка в плазме артериальной крови. В итоге уменьшится онкотическое давление артериальной крови и увеличится скорость клубочковой фильтрации *.

Регуляция канальцевой реабсорбции натрия

Что касается скорости клубочковой фильтрации, то к факторам, стимулирую­щим гомеостатический контроль за реабсорбцией натрия в канальцах почек, от­носятся импульсы от симпатических нервов почек, влияние различных гормонов, давление и состав крови, перфузирующей почки (для удобства все эти факторы мы обозначим одним термином «первичные импульсы»). Молекулярные эффек­торы, на которые, в конечном счете, оказывают действие первичные импульсы — это в основном натриевые каналы и переносчики в эпителиальных клетках ка­нальцев. Употребление словосочетания «в конечном счете» в предыдущем пред­ложении мотивировано тем, что последовательность событий, в результате кото­рых первичные импульсы вызывают изменения деятельности клеток канальцев в почках, может быть очень сложной.

1.        Симпатические нервы почек и гормоны воздействуют непосредственно на
канальцы, но они также оказывают на них и косвенное влияние, что описано
в двух предыдущих параграфах.

2.        Каждый из первичных импульсов может стимулировать (или тормозить)
продукцию одного или более паракринных агентов почек (материал сумми­
рован в главе 1, Табл. 1-4), почти все они могут действовать на реабсорбцию
натрия.

3.        Интерстициальное гидростатическое давление в почках, как мы увидим в
ходе дальнейшего изложения, оказывает существенное влияние на реабсорб­
цию натрия, само же это давление подвержено воздействию как первичных
импульсов, так и паракринных агентов.

Имея в виду изложенные выше положения, мы теперь обратимся к рассмот­рению реальных факторов, осуществляющих регуляцию реабсорбции натрия при нарушении баланса натрия в организме.

Клубочково-канальцевый баланс

Как уже указывалось, в процессе регуляции экскреции натрия более важную роль играет его канальцевая реабсорбция, чем скорость клубочковой фильтрации. В пользу этого утверждения говорит то, что изменение скорости клубочковой фильтрации автоматически стимулирует пропорциональное по величине измене­ние реабсорбции натрия в проксимальных канальцах. Этот феномен называется клубочково-канальцевый баланс. (Повторим, что один из механизмов ауторегу-ляции скорости клубочковой фильтрации назван канальиево-клубочковой обрат­ной связью. Термин этот, к сожалению, легко спутать с термином, обозначающим противоположное по характеру явление — клубочково-канальцевый баланс, кото­рое мы описываем.) Если, например, скорость клубочковой фильтрации в экс­перименте снизить на 25 % за счет наложения зажима на почечную артерию, то скорость проксимальной реабсорбции натрия (в ммоль/мин) также снизится примерно на 25 %. Другими словами, при первичном изменении скорости клу­бочковой фильтрации проирнт профильтровавшегося натрия, который реабсор-бируется проксимально, остается достаточно постоянным (около 65 %).

Последнее предложение легко интерпретировать неправильно. Это не означа­ет, что проксимальная реабсорбция всегда составляет 65 % количества про­фильтровавшегося натрия, но означает только, что изменение скорости клубочко­вой фильтрации не влияет рег зе на этот показатель. Насчитывается несколько нейроэндокринных факторов (речь о них пойдет в конце главы), которые в про­ксимальном канальце эффективно стимулируют реабсорбцию натрия (до вели­чин, превышающих 65 %) или тормозят ее (понижая до величины, меньшей 65%).

Механизмы, согласующие интенсивность канальцевой реабсорбции и ско­рость клубочковой фильтрации, локализованы исключительно в почках, т. е. под­держание клубочково-канальцевого баланса не требует' внешнего нервного или гормонального воздействия; наличие же такого внешнего воздействия усложняет понимание сути клубочково-канальцевого баланса, что изложено в предыдущем параграфе. Один из механизмов регуляции клубочково-канальцевого баланса ос­нован на том, что большая часть реабсорбции натрия в проксимальном канальце осуществляется посредством котранспорта с глюкозой, аминокислотами и други­ми веществами; изменение скорости клубочковой фильтрации, конечно же, вызы­вает прямо пропорциональное изменение фильтрационной нагрузки натрия и этих веществ, поэтому и скорость реабсорбции натрия изменяется, так как он ре-абсорбируется посредством котранспорта с ними. Однако нельзя утверждать, что указанная закономерность носит общий характер (о других возможных механиз­мах см. \У11сох с соавт.).

Следует повторить, что в конечном итоге регуляция клубочково-канальцевого баланса сводится к тому, чтобы нивелировать влияние изменения скорости клу­бочковой фильтрации рег зе, оказывать существенное воздействие на экскрецию натрия. Тем не менее ряд соображений подсказывает, что было бы неверно ут­верждать, что вследствие существования клубочково-канальцевого баланса экс-

креция натрия совсем не реагирует на изменение скорости клубочковой фильтра­ции. Во-первых, даже если бы изменение скорости клубочковой фильтрации и аб­солютная величина реабсорбции натрия пропорционально зависели друг от друга, то абсолютное количество натрия, покидающего проксимальный каналец, все же менялось бы в соответствии с динамикой изменения скорости клубочковой фильтрации. Наглядно это можно видеть в табл. 7-1. В данном примере, несмот­ря на то, что реабсорбция сохраняет фиксированную величину — 66,7 %, абсо­лютное количество натрия, покидающего проксимальный каналец, возрастает при увеличении скорости клубочковой фильтрации и падает при ее уменьшении. Во-вторых, клубочково-канальцевый баланс в реальных условиях не является очень строгим, т. е. изменение скорости клубочковой фильтрации и реабсорбции обыч­но не абсолютно пропорциональны. Поэтому правильным будет заключить, что изменение величины скорости клубочкрвой фильтрации рег $е вызывает измене­ния экскреции натрия, но они нивелируются наличием клубочково-канальцевого баланса.

Клубочково-канальцевый баланс реально является второй линией защиты, предотвращающей ситуацию, при которой изменения почечной гемодинамики рег зе могут вызвать существенные сдвиги экскреции натрия. Первой линией-за­щиты является ауторегуляция скорости клубочковой фильтрации, описанная в главе 2. Ауторегуляция скорости клубочковой фильтрации и клубочково-каналь-цевое равновесие — процессы, которые дают возможность механизмам гомеоста-тического контроля экскреции натрия, относящимся к первичным импульсам, не­зависимо от изменения скорости клубочковой фильтрации влиять на реабсорб-цию натрия в канальцах.

Альдостерон

Единственным наиболее важным регулятором реабсорбции натрия является альдостерон, гормон, продуцируемый корой надпочечников, точнее, частью ко­ры, называемой zonа glomerulosа. (Последний термин больше напоминает, к со­жалению, по звучанию название области почки, чем зону надпочечника.)

Альдостерон стимулирует реабсорбцию натрия в основном в собирательной трубке коры, в ее главных клетках, на которые действует и АДГ². Влияние на клетки конечной части нефрона обеспечивает тонкую регуляцию этого процесса, поскольку к моменту, когда фильтрат достигает системы собирательной трубки,

Регуляция каналыдевой реабсорбции натрия

более 90 % профильтровавшегося натрия уже реабсорбировано в проксимальном канальце, восходящем колене петли Генле и дистальном извитом канальце.

Общее количество реабсорбируемого натрия, зависящего от действия альдо-стерона, составляет примерно 2 % всего профильтрованного натрия. Если учесть, что прочие факторы процесса постоянны, то при полном отсутствии альдостерона человек будет экскретировать эти 2 % профильтрованного натрия, а при макси­мальной концентрации альдостерона в плазме, натрий практически не будет экс-кретироваться. 2 % профильтрованного натрия, на первый взгляд, кажутся вели­чиной незначительной, но на самом деле это количество очень большое, если учесть огромный объем клубочкового фильтрата.

общее количество профильтрованного Ка/сут = СКФ х Р_№ =

= 180 л/сут х 145 ммоль/л = = 26 100 ммоль/сут.

Таким образом, альдостерон регулирует реабсорбцию 0,02 х 26 100 ммоль/сут = = 522 ммоль/сут.

Эта величина соответствует примерно 30 г КаС1 ежедневно, т. е. это больше того, что человек обычно потребляет в сутки с пищей. Вследствие рефлекторнрго изменения концентрации альдостерона в плазме от минимальной до максималь­ной, экскреция натрия может успешно регулировать его приемом рег оз, так что в результате общее количество натрия в организме и объем внеклеточной жидкости остаются постоянными.

(Интересно, что альдостерон также стимулирует транспорт натрия другими эпителиальными клетками организма, а именно клетками протоков потовых и слюнных желез, а также кишечника. В этих сегментах результирующий эффект тот же, что и в почке,— натрий переносится из просвета в кровь. Таким образом, альдостерон является многоцелевым стимулятором задержки натрия в организме.)

Альдостерон выполняет свою функцию после взаимодействия с внутрикле­точными рецепторами, которые стимулирут в ядрах синтез РНК, которая затем становится медиатором трансляции специфических белков. Воздействие этих белков заключается в увеличении активности и/или числа натриевых каналов в люминальной мембране и Ма,К-АТФазных насосов в базолатеральной мембра­не³.

Регуляция секреции альдостерона. Существует прямые стимулы, дейст­вующие на надпочечники и стимулирующие секрецию альдостерона (рис. 7-3): (1) адренокортикотропный гормон (АКТГ), (2) увеличенная концентрация калия в плазме, (3) ангиотензин П. Кроме того, существует гормон, который угнетает секрецию альдостерона. Это — предсердный натрийуретический фактор, о кото­ром речь пойдет позже⁴.

АКТЕ — это гормон, выделяемый передней долей гипофиза, который регули­рует секрецию другого главного гормона надпочечников, кортизола. Нет сомне­ний, что при секреции АКТГ в очень больших количествах, например, вследствие механической травмы, секреция альдостерона тоже увеличивается. Более того, да­же в небольшой концентрации, АКТГ является дополнительным стимулирую­щим фактором для других активаторов секреции альдостерона. Из сказанного следует, что АКТГ имеет важное значение для регуляции секреции альдостерона.

 

Однако при всем том секреция АКТГ не является ключевым моментом в гомео-стазе натрия, т. е. он, как правило, не участвует в рефлекторной деятельности, ко­торая специально «нацелена» на поддержание постоянного уровня натрия в орга­низме.

Влияние концентрации калия в плазме на секрецию альдостерона будет опи­сано в главе 8, когда речь пойдет об обработке калия почкой.

Теперь мы обратимся к третьему импульсу-фактору — ангиотензину II, кото­рый является самым сильным стимулятором секреции •альдостерона в рефлектор­ных дугах, регулирующих содержание натрия в организме. Как описано в главе 1, концентрация в плазме ангиотензина II определяется преимущественно концент­рацией в плазме ренина. Соответственно регуляция секреции альдостерона в нат­рий регулирующих рефлексах зависит от состояния внутрипочечных барорецеп-торов, таси!а йенза, симпатических нервов почек, так как они регулируют секре­цию ренина. (Более подробно этот вопрос освещен в разделе о регуляции секреции ренина в главе 2, рис. 2-8, 2-9 и 2-10.). В итоге, когда объем плазмы уменьшается в результате бессолевой диеты, кровотечения, диареи и т. д., интен­сифицируется секреция ренина, которая, в свою очередь, через ангиотензин II приводит к увеличению секреции альдостерона, стимулирующего реабсорбцию натрия (рис. 7-4). Но когда человек находится на диете, богатой натрием, то сек­реция ренина снижена, а это обусловливает, через уменьшение в плазме ангиотен­зина И, снижение секреции альдостерона.

Для того чтобы не потерять из виду лес, увлекшись рассматриванием отдель­ных деревьев, давайте сформулируем сначала общие положения («лес»), а затем объясним каждое отдельно («деревья»). (1) Первичные изменения величины факторов Старлинга в перитубулярных капиллярах (гидростатическое и онкоти-ческое давление) оказывают влияние на почечное интерстициальное гидростати­ческое давление. (2) В результате вызванного таким воздействием увеличения

 

почечного интерстициального гидростатического давления уменьшается реаб-сорбция натрия и воды (одним словом, реабсорбция жидкости), преимуществен_г но в проксимальном канальце, снижение же почечного интерстициального гидро­статического давления увеличивает реабсорбцию жидкости.

Прокомментируем два эти положения в обратном порядке. Вопрос первый: посредством каких механизмов почечное интерстициалыюе гидростатическое давление оказывает действие на реабсорбцию натрия и воды? Увеличенное ин-терстициальное гидростатическое давление вызывает обратную утечку реабсор-бированной жидкости из интерстициального объема через плотные соединения в каналец. Данное воздействие не изменяет работу клеточных транспортных ме­ханизмов для натрия и воды, но существенно снижает результирующую реаб­сорбцию, обусловленную действием этих механизмов, в особенности в «прони­цаемом» проксимальном канальце. Однако похоже, что увеличение почечного интерстициального гидростатического давления тормозит работу механизма

 

Ь  V •

транспорта натрия рег зе, или за счет прямого воздействия на клетки канальца (возможно, за счет изменения их геометрии), или путем стимуляции освобожде­ния паракринных агентов, которые, в свою очередь, оказывают влияние на клет­ки.

Вопрос второй: как силы Старлинга в перитубулярных капиллярах воздейст­вуют на почечное интерстициальное гидростатическое давление? Как и для всех прочих капилляров организма, увеличение перитубулярно-капиллярного гидрос­татического давления СРрд) уменьшает силу, способствующую движению интерс-тициальной жидкости в капилляры; эта сила заставляет жидкость накапливаться в интерстициальном пространстве, что увеличивает почечное интерстициальное гидростатическое давление. Уменьшение онкотического давления (Прс) ^в периту­булярных капиллярах приводит к тому же. Таким образом, почечное интерсти­циальное гидростатическое давление пропорционально Р_РС и обратно пропорци­онально прямо Прс⁵-

Данные объяснения подводят нас к вопросу о том, что же вызывает изменения РРС ^и ПРО Ответ на это вопрос был дан в главе 2: Р_РС определяется (1) артери­альным давлением и (2) комбинированным сосудистым сопротивлением аффе­рентной и эфферентной артериол, которое определяет, насколько снижается ар­териальное давление, когда кровь достигает перитубулярных капилляров. ПРС оп­ределяется (1) артериальным онкотическим давлением и (2) фильтрационной фракцией (скорость клубочковой фильтрации/ППТ), которая определяет, на­сколько онкотическое давление увеличится после прохождения крови через клу­бочки.

Телеологически здравый смысл подсказывает, что Р_РС и ПРС воздействуют на почечное интерстициальное гидростатическое давление и тем самым на реабсорб­цию натрия, поскольку эти феномены являются просто логическим продолжени­ем диаграммы потока. Их мы рассматривали ранее при обсуждении гомеостати-ческой регуляции скорости клубочковой фильтрации. Обратите внимание на рис. 7-2. Диаграмма потока, изображенная на нем, инициируется потерей жид­кости и заканчивается тремя изменениями, которые затем приводят к снижению скорости клубочковой фильтрации: усилением спазма афферентной и эфферент­ной артериол (инициированным нервами почки и ангиотензином II), снижением артериального гидростатического давления и увеличением артериального онко­тического давления.

На рис. 7-5 показано, как эти три фактора снижают почечное интерстициаль­ное гидростатическое давление и тем самым увеличивают реабсорбцию натрия. Таким образом, гомеостатическая реакция, вызывающая уменьшение скорости клубочковой фильтрации в ответ на уменьшение количества натрия в организме, обычно усиливает реабсорбцию натрия, «ожидаемое» гомеостатическое явление, возникающее как реакция на уменьшение количества жидкости в организме.

Ту же логику мы применим при рассмотрении ситуации, когда «желаемые» гомеостатические реакции увеличивают скорость клубочковой фильтрации и уменьшают реабсорбцию натрия для того, чтобы удалить избыточное количество натрия из организма. Таким образом, если человек потребляет богатую солью диету или имеется увеличение внеклеточного объема в силу ряда физиологиче­ских причин, то происходит следующее: (1) снижается онкотическое давление плазмы (из-за разэедения белков плазмы); (2) повышается артериальное давле­ние; (3) расширяются сосуды почки в результате снижения активности симпати-

 

ческих нервов почки и снижения уровня ангиотензина II. (Как указывалось вы­ше, данная вазодилатация может быть очень незначительной или вовсе отсутст­вовать, поскольку нервы почки столь слабо влияют на тонус стенки сосудов поч­ки у здорового человека в покое, что этим можно пренебречь.) Затем скорость клубочковой фильтрации незначительно увеличивается, такая же динамика ха­рактерна и для почечного интерстициального гидростатического давления, что вызывает уменьшение реабсорбции жидкости⁶.

Прямые канальцевые эффекты симпатических нервов почек

В предыдущих разделах было детально описано косвенное воздействие сим­патических нервов почек, стимулирующих реабсорбцию натрия путем увеличе­ния секреции ренина (и тем самым повышения содержания в плазме альдостеро-на) или за счет уменьшения почечного интерстициального гидростатического давления. Кроме того, нервы почек (и циркулирующий адреналин) стимулируют

также реабсорбцию натрия посредством прямого воздействия на сами канальце-вые клетки⁷. Таким образом, увеличенная активность симпатических нервов поч­ки, вызванная рефлексами внепочечных барорецепторов (или иными сигналами, например испугом) посредством многих механизмов, представленных суммарно в табл. 7-2, увеличивает реабсорбцию натрия, а также снижает скорость клубочко-вой фильтрации.

Прямые канальцевые эффекты ангиотензина II

Как уже было сказано, ангиотензин II увеличивает реабсорбцию натрия кос­венно посредством стимуляции секреции альдостерона и путем снижения почеч­ного интерстициального гидростатического давления. Кроме того, ангиотензин И, как и нервы почек, воздействует непосредственно на клетки канальцев рег зе, сти­мулируя реабсорбцию натрия⁸.

Прессорный натрийурез

Я уже подчеркивал несколько раз, что артериальное давление крови относит­ся к первичным импульсам, воздействующим непосредственно на почки для регу­ляции реабсорбции натрия; увеличенное артериальное давление тормозит реабсорб­цию натрия, а пониженное артериальное давление стимулирует ее. В данном разделе мы еще раз обратились к этому факту, потому что он важен для понимания регуля­ции артериального давления крови: теперь считается, что эта взаимозависимость

Табл. 7-2

Влияние стимуляции нервов почки *

1. Стимуляция секреции ренина посредством прямого воздействия на ^-рецепторы грану­
лярных клеток.

2.       Стимуляция реабсорбции натрия при прямом влиянии на клетки канальцев (множест­
венные рецепторы); место действия — проксимальный каналец.

3.       Вызывает сужение афферентных и эфферентных артериол (а-адренергические рецеп­
торы).

В результате:

а.  Скорость клубочковой фильтрации снижается, и почечный кровоток замедляется,
причем в гораздо большей степени.

б.  Повышенное почечное (сосудистое) сопротивление снижает Р_РС, и возросшая фильт­
рационная фракция (СКФ/ПК) увеличивает П_то- Эти изменения вызывают снижение
почечного интерстициального гидростатического давления, что стимулирует реаб­
сорбцию натрия преимущественно в проксимальном канальце.

в.   Сниженная скорость клубочковой фильтрации и увеличенная проксимальная реаб-
сорбция натрия (эффекты 2 и 36) приводят к снижению доставки жидкости к плот­
ному пятну, что вызывает увеличение секреции ренина в дополнение к указанному в
п. 1 эффекту.

* Три категории эффектов перечислены в том порядке, в каком они возникают по мере возрастания час­тоты импульсов нервов почек. Обратите внимание, что прямое действие на секрецию ренина и на реабсорб­цию натрия достигается при меньшем уровне стимуляции, по сравнению с инициированием вазоконстрик-ции в почках.

 

                                                                                                          Табл. 7-2

воздействует на объем плазмы и тем самым является наиболее важным длительно действующим регулятором артериального давления крови.

Когда почечное артериальное давление увеличивается даже немного, в почках отмечается выраженное и быстрое увеличение экскреции натрия (и воды) при очень небольшом изменении (или отсутствии такового) скорости клубочковой фильтрации (из-за ауторегуляции скорости клубочковой фильтрации); этот фе­номен назван прессорным натрийурезом. Основные механизмы прессорного на-трийуреза действуют только внутри почек. В предыдущих разделах этой главы были упомянуты три внутрипочечных механизма, которые имеют отношение к повышению артериального давления: (1) торможение процесса освобождения ре­нина с утратой паракринной тонической стимуляции реабсорбции натрия, осу­ществляемой ангиотензином II; (2) усиление воздействия почечных паракринных факторов, которые тормозят реабсорбцию натрия⁹; (3) повышение почечного ин-терстициального гидростатического давления. Последние данные свидетельству­ют о том, что значение имеют все три механизма¹⁰.

Предсердный натрийуретический фактор (ПНФ)

Многие клетки, расположенные в предсердии, секретируют пептидный гор­мон, который называется предсердным натрийуретическим фактором, ПНФ (этот гормон имеет и другие названия, из которых чаще других встречаются: предсердный натрийуретический пептид, атриопептин и аурикулин). ПНФ воз­действует непосредственно на внутреннюю зону мозговых собирательных трубок, ингибируя реабсорбцию натрия¹¹. Кроме того, увеличение продукции этого гор­мона может вызвать торможение реабсорбции натрия в других сегментах каналь­ца посредством косвенно действующих механизмов¹², тормозящих некоторые про­цессы, необходимые для формирования цепочки ренин-ангиотензин-альдостерон (рис. 7-6): ПНФ тормозит секрецию ренина, действует непосредственно на кору надпочечников, тормозя инициированную ангиотензином секрецию альдостеро-на. Наконец, ПНФ при действии на артериолы почек (см. главу 2, табл. 2-3) мо­жет также вызвать увеличение скорости клубочковой фильтрации¹³, а это способ­ствует увеличению экскреции натрия, осуществляемой этим гормоном.

Главным стимулом увеличения секреции ПНФ является растяжение предсер­дия, что наблюдается при увеличении объема плазмы. Это, возможно, является стимулом для увеличения секреции ПНФ, которая отмечается у субъектов, нахо­дящихся на диете с потреблением большого количества соли (рис. 7-6). Хотя большинство экспертов считают, что ПНФ играет физиологическую роль в регу­ляции экскреции натрия в данной и других ситуациях, при которых наблюдается увеличение объема плазмы, однако в настоящее время оценить количественно его вклад в данный процесс не представляется возможным¹⁴.

Антидиуретический гормон

Основная функция АДГ заключается в увеличении проницаемости стенок корковых и мозговых отделов собирательных трубок для воды, что уменьшает экскрецию воды из организма. Помимо данного эффекта АДГ также увеличивает реабсорбцию натрия в корковой собирательной трубке, где на те же сегменты воз­действует альдостерон¹⁵. Это особенно заметно при повышенном уровне альдо-

 

 

 

 

 

стерона в плазме, так как в этом случае наблюдается синергичный эффект АДГ и стероидного гормона. Это имеет телеологическое значение, поскольку, как мы увидим далее, секреция АДГ, как и альдостерона, стимулируется уменьшением объема плазмы.

Другие гормоны

Предсердный натрийуретический фактор — не единственное вещество, кото­рому приписывают физиологическую роль натрийуретического гормона. В эк­страктах гипоталамуса содержится низкомолекулярная субстанция, которая мо­жет тормозить деятельность Ыа,К-АТФазы в канальцах почек (и в других тка­нях); это же вещество присутствует в крови субъектов, когда у них наблюдается

увеличение объема плазмы. Действительно ли он участвует в регуляции экскре­ции натрия в физиологических условиях, остается неясным.

Много хорошо изученных гормонов способны оказывать действие на реаб-сорбцию натрия. Кортизол, эстроген(ы), гормон роста, гормон щитовидной желе­зы и инсулин — все они увеличивают реабсорбцию натрия, а глюкагон, прогесте­рон и гормон паращитовидной железы уменьшают ее. Когда уровень любого из этих гормонов повышен (как, например, уровень эстрогена во время беременно­сти), то это оказывает существенное влияние на реабсорбцию натрия и, следова­тельно, на его экскрецию. Однако секреция перечисленных гормонов не регули­руется нервной системой, специфическими гомеостатическими рефлексами, на-* правленными на поддержание баланса натрия, и это отличает их от гормонов» о которых шла речь в предыдущих разделах книги¹⁶.

Регуляция экскреции натрия осуществляется двумя переменными параметра­ми почечной деятельности: скоростью клубочковой фильтрации и скоростью ре-абсорбции натрия (табл. 7-3). Эти переменные величины регулируются преиму-. щественно ренин-ангиотензин-альдостероновой гормональной системой, симпа­тическими нервами почек, воздействием артериального давления крови на почки, а также предсердным натрийуретическим фактором. Почечное интерстициальное гидростатическое давление и несколько почечных паракриных факторов играют важную роль медиаторов некоторых из перечисленных воздействующих факто­ров.

Такая многофакторная система чрезвычайно адаптивна. Так, например, не­смотря на то что симпатические нервы почек оказывают влияние на скорость клубочковой фильтрации, секрецию ренина, почечное интерстициальное гидро­статическое давление и клетки канальцев, трансплантированная и, следовательно, лишенная нервных связей почка успешно поддерживает гомеостаз натрия путем вовлечения в процесс других известных (а, возможно, и неизвестных) факторов, не имеющих отношения к нервной системе. Из всех перечисленных импульсов лишь отсутствие альдостерона создает опасность серьезного нарушения регуля­ции обмена натрия.

В норме работа механизмов регуляции экскреции натрия столь точна, что со­держание этого катиона отклоняется от равновесия лишь на несколько процен­тов, даже если имеет место существенная разница⁴ в питании или потеря натрия, связанная с потоотделением, рвотой, диареей, кровотечением или ожогами.

Патологическая задержка натрия

При некоторых заболеваниях баланс натрия нарушается в результате утраты почками нормальной способности экскретировать натрий. Экскреция натрия мо­жет практически упасть до нуля и оставаться на этом уровне, несмотря на про­должающийся прием натрия рег оз. В результате этого происходит задержка в ор­ганизме значительных количеств натрия и воды, что ведет к патологическому увеличению объема внеклеточной жидкости и образованию отеков. Такая ситуа-

 

 

Табл. 7-3

Факторые влияющие на экскрецию натрия в ответ на колебания объёма плазмы

Фильтрация натрия

Скорость клубочковой фильтрации

Концентрация натрия в плазме (значение фактора невелико, за исключением случа­ев существенных расстройств)

Реабсорбция натрия в канальцах

Скорость клубочковой фильтрации (клубочково-канальцевое равновесие)

Альдостерон

Перитубулярные капиллярные о^акторы, действующие через почечное интерстици-

альное гидростатическое давление (ПИГД)

Нервы почек (непосредственное воздействие на канальцы и косвенное воздействие

через ангиотензин II и ПИГД)

Ангиотензин II (прямое воздействие на канальцы и косвенное воздействие через

ПИГД)

Артериальное давление крови (прессорный натрийурез)

Предсердный натрийуретический фактор

Антидиуретический гормон

(йпоталамический натрийуретический фактор

Табл. 7-3

ция складывается, например, при застойной сердечной недостаточности. У па­циента с неэффективно работающим сердцем (т. е. сердцем, сократительная спо­собность крторого недостаточна для поддержания сердечного выброса, необхо­димого для удовлетворения метаболических потребностей организма) обычно наблюдается снижение скорости клубочковой фильтрации и увеличение актив­ности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и симпатических нервов по­чек. Кроме того, почти всегда отмечается увеличение фильтрационной фракции почек, т. е. складывается ситуация, которая влечет за собой снижение почечного интерстициального давления. В конечном счете все это приводит к почти полной реабсорбции натрия. (Существует по крайней мере один фактор, препятствую­щий такого рода реабсорбции,— предсердный натрийуретический фактор, кон­центрация в плазме которого увеличивается в результате растяжения полости предсердия из-за застойной сердечной недостаточности.)

Почему эти задерживающие натрий рефлексы продолжают действовать, не­смотря на то, что у пациента с сердечной недостаточностью имеет место положи­тельный и прогрессивно нарастающий баланс натрия? Ответить на этот вопрос можно, обратясь к уже пройденному материалу. Дело в том, что объем жидкости рег зе не мониторируется непосредственно. У здорового человека отмечается со­гласованность в изменениях содержания общего натрия организма, объема вне­клеточной жидкости, объема плазмы, с одной стороны, и разными видами давле­ния, существующими в сердечно-сосудистой системе, с другой. Иначе говоря, рефлекс, инициированный изменением давления в сердечно-сосудистой системе, нарушает гомеостатическое регулирование содержания натрия в организме и объема внеклеточной жидкости. При сердечной недостаточности, напротив, суще­ствует разрыв между двумя указанными группами переменных величин; в част-

157

ности, у больных отмечается сердечный выброс меньше нормального и, следова­тельно, пониженное артериальное давление при любом объеме плазмы и объеме внеклеточной жидкости. Барорецепторы артериальной системы снижают рефлек­торную импульсацию из-за уменьшения величины среднего и пульсового артери­ального давления¹⁷, и этот фактор инициирует рефлексы, задерживающие нат­рий, как .это должно происходить у здорового человека, чей сердечный выброс снижен в результате кровотечения или тяжелой диареи.

Тенденция к задержке натрия в организме наблюдается, например, при цирро­зе печени и нефротическом синдроме. При этих заболеваниях также наблюдается постоянная активность рефлексов, задерживающих натрий (снижение скорости клубочковой фильтрации, увеличение продукции альдостерона и т. д.), которая вызывает прогрессивное увеличение объема внеклеточной жидкости и такие же отеки, как при застойной сердечной недостаточности. Все патологические ситуа­ции, сопровождающиеся образованием отеков, иногда называют заболеваниями с симптоматикой вторичного пшеральдостеронизма, поскольку при них отмечает­ся увеличение секреции альдостерона, являющееся вторичным по отношению к увеличенной продукции ангиотензина II, что как раз и обусловлено измененной рефлекторной активностью.

Одно время существовало мнение, что повышенный уровень альдоетерона сам по себе вызывает прогрессирующее накопление натрия в организме. Но теперь известно, что повышения уровня альдостерона недостаточно, чтобы вызвать за­держку этого катиона в организме, необходимо, чтобы одновременно действовали и другие факторы, вызывающие уменьшение экскреции натрия. Для лучшего по­нимания проблемы нужно сравнить судьбу натрия в почках при первичном гипер-альдостеронизме и болезнях, связанных со вторичным гиперальдостеронизмом. Первичный альдостеронизм характеризуется постоянной гиперсекрецией альдос­терона, обусловленной первичной патологией надпочечников (это обычно аль-достерон-продуцирующая опухоль). Из-за увеличенной продукции альдостерона задержка натрия имеет место уже исходно, но через несколько дней организму удается «ускользнуть» от этого эффекта альдостерона, т. е. вернуться к нормаль­ному уровню экскреции натрия, несмотря на постоянно присутствующее увели­ченное количество альдостерона. Однако и после восстановления нормального уровня экскреции натрия некоторое дополнительное количество натрия все же задерживается в организме. Далее происходит следующее: первоначальная за­держка натрия вызывает увеличение объема внеклеточной жидкости и количест­ва общего натрия в организме, которые стимулируют реакции организма, направ­ленные на выведение натрия: (1) в большинстве случаев увеличение скорости клубочковой фильтрации, (2) разнообразные факторы — снижение активности симпатических нервов, уменьшение концентрации ангиотензина II, уменьшение артериального давления крови, увеличение почечного интерстициального давле­ния, гидростатического давления, предсердного натрийуретического фактора, действие которых направлено на снижение реабсорбции натрия. В результате указанных реакций восстанавливается реабсорбция натрия, стимулированная альдостероном, и, как следствие, экскреция натрия становится нормальной.

Иначе говоря, постоянная прогрессирующая задержка натрия не может быть вызвана одним или даже несколькими патологическими факторами, влияющими на экскрецию натрия, поскольку противоположно направленные отклонения в функционировании других факторов восстановят нормальную экскрецию натрия.

158                 Регуляция экскреции натрия и воды: поддержание постоянства объема плазмы

Экскреция натрия будет близка к.нулю, только если множество первоначально действующих факторов препятствуют экскреции натрия, как, например, при уменьшении содержания общего натрия в организме, или если нарушается согла­сованность их действий, как при патологии с сопутствующим вторичным альдо-стеронизмом. При патологии с вторичным альдостеронизмом организму не уда­ется нейтрализовать воздействие постоянно повышенного уровня альдостерона. Лекарства, именуемые диуретиками, применяются при застойной сердечной недостаточности или при иных видах патологии для увеличения экскреции на­трия и воды путем блокирования реабсорбции натрия. Таблица, в которой сумми­рованы эти механизмы, представлена в Приложении Б, где дан обзор не только механизмов реабсорбции натрия, но и наглядно представлены взаимодействия почечных механизмов обработки натрия, калия и иона водорода.

Регуляция экскреции воды

Экскреция воды, как и экскреция натрия, определяется разницей между объ­емом фильтрующейся воды (скорость клубочковой фильтрации) и объемом реаб-сорбируемой воды. Соответственно барорецепторы, с которых начинаются реф­лексы, регулирующие скорость клубочковой фильтрации (о них уже шла речь в данной главе), оказывают на экскрецию воды такое же влияние, как и на экскре­цию натрия. Главным фактбром, регулирующим экскрецию воды, является не скорость клубочковой фильтрации, а реабсорбция воды. Мы уже знаем, что эта скорость определяется АДГ, который усиливает проницаемость собирательных трубок для воды, увеличивая тем самым реабсорбцию воды, и, следовательно, снижая экскрецию воды. Из сказанного же следует, что общее количество воды организма регулируется {юфлексами, которые влияют на секрецию данного гор­мона.

АДГ — это пептид, продуцируемый определенной группой нейронов в гипота­ламусе, тела этих клеток расположены в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах, а их аксоны достигают заднего гипофиза, из которого АДГ и освобождает­ся, поступая в кровь. Наиболее важные импульсы поступают к данным нейронам от барорецепторов сердечно-сосудистой системы и осморецепторов.

Роль рецепторов в регуляции секреции АДГ

Мы видели, что уменьшение объема внеклеточной жидкости вследствие диа­реи или кровотечения вызывает рефлекторное увеличение секреции альдостеро­на. Теперь мы знаем также, что это вызывает увеличение секреции АДГ. Медиа­тором рефлекса выступает нервный импульс, поступающий к секретирующим АДГ нейронам от барорецепторов, расположенных в стенках вен, артерий и камер сердца¹⁸.

Снижение различных показателей давления в сердечно-сосудистой системе уменьшает интенсивность импульсов, поступающих от барорецепторов. Через афферентные нейроны от барорецепторов и по восходящим путям к гипоталаму­су это ослабление импульсации барорецепторов стимулирует секрецию АДГ. Им­пульсы барорецепторов под воздействием повышенного давления в сердечно-со­судистой системе меняют свою направленность, что вызывает торможение секре­ции АДГ. Эти рефлексы барорецепторов способствуют адаптации организма

Регуляция экскреции воды

 

159

путем восстановления объема внеклеточной жидкости и, следовательно, артери­ального давления крови (рис. 7-7).

Существует еще одно адаптивное значение данного рефлекса: значительное снижение объема плазмы вызывает через барорецепторы в сердечно-сосудистой системе столь высокую концентрацию АДГ — гораздо большую, чем требуется для получения максимального антидиуреза, что гормон способен вызвать сосудо­суживающий эффект в гладкой мускулатуре. В результате увеличивается общее периферическое сопротивление сосудов, способствующее подъему артериального давления крови, несмотря на небольшое восстановление объема жидкостей ор­ганизма. Артериолы почек и мезангиальные клетки также принимают участие в сосудосуживающей реакции, поэтому высокая концентрация АДГ в плазме, неза­висимо от его воздействия на водную проницаемость стенки канальца, может вы­звать задержку как натрия, так и воды посредством уменьшения скорости клу-бочковой фильтрации.

Интересно, что существует несколько вариантов взаимодействия между АДГ, который в основном регулирует реабсорбцию воды, и ренин-ангиотензин-альдо-

160

 

Регуляция экскреции натрия и воды: поддержание постоянстёа объема плазмы

стероновой системы, которая прежде всего регулирует реабсорбцию натрия. В ко­личественном отношении это взаимодействие, возможно, не имеет большого зна­чения, но оно повышает уровень интеграции между двумя указанными регулиру­ющими системами, которые реагируют однонаправленно при изменении объема плазмы. Во-первых, как мы видели в разделе, посвященном регуляции баланса натрия, АДГ усиливает способность альдостерона стимулировать реабсорбцию натрия в корковых собирательных трубках. Во-вторых, ангиотензин II стимули­рует секрецию АДГ^1Э.

Учитывая все вышеизложенное, мы можем предположить, что уровень АДГ будет повышен при таких заболеваниях, как застойная сердечная недостаточ­ность, при которой отмечается вторичный гиперальдостеронизм с отеками. Наи­более вероятной причиной этого будет снижение интенсивности первичных им­пульсов от барорецепторов в артериях.

Роль осморецепторов в регуляции секреции АДГ

Мы видели, как изменение объема внеклеточной жидкости порождает одно­временно рефлекторные реакции, связанные с экскрецией и натрия, и воды. Это адаптивное явление, поскольку обстоятельства, вызвавшие изменение внеклеточ­ного объема, очень часто связаны с потерей или избыточным количеством натрия и воды в организме примерно в пропорциональных количествах. В противопо­ложность этому изменение объема общей воды организма при отсутствии измене­ний в количестве общего натрия компенсируется посредством изменений экскре­ции воды, но не экскреции натрия. При потере воды или ее поступлении в орга­низм в количествах, непропорциональных утрате и приобретению организмом натрия, наибольшие отклонения наблюдаются в осмолярности жидкостей орга­низма. Это ключевой момент, поскольку при условии чрезмерной потери или по­ступления воды в организм рецепторами, которые инициируют секрецию АДГ, являются осморецепторы в гипоталамусе, отвечающие за изменение осмолярно­сти²⁰. Клетки гипоталамуса, которые секретируют АДГ, получают нервный им­пульс от осморецепторов. Благодаря этим связям увеличение осмолярности вы­зывает повышение продукции этими клетками АДГ.'Соответственно уменьшение осмолярности тормозит секрецию АДГ (рис. 7-8).

Рассмотрим следующую ситуацию: человек выпивает за короткий промежу­ток времени 1 л пресной воды без сахара, содержащей незначительное количество натрия или других растворенных веществ. Избыток воды снижает осмолярность жидкостей организма, что рефлекторно тормозит секрецию АДГ через гипотала-мические осморецепторы. В результате водная проницаемость собирательных трубок существенно снижается, очень мало воды реабсорбируется из этих сегмен­тов (или реабсорбция совсем прекращается) и экскретируется большой объем очень разбавленной (гипоосмотичной) мочи. Таким образом, из организма удаля­ется избыточная вода.

При другой крайней ситуации, когда возникает дефицит воды, допустим, при невозможности поступления ее в организм, осмолярность жидкостей организма увеличивается, рефлекторно стимулируется секреция АДГ, возрастает водная проницаемость собирательных трубок, реабсорбция воды при этом максимальна, экскретируется очень неболыцой объем весьма концентрированной (гиперосмо-тичной) мочи. В результате экскретируется относительно меньше профильтро-

 

вавшейся воды, чем растворенных веществ (что эквивалентно поступлению чис­той воды в организм), и осмолярность жидкостей организма восстанавливается до нормальной.

Теперь мы обрисовали два основных афферентных пути регуляции деятель­ности гипоталамических клеток, секретирующих АДГ; один, начинающийся от барорецепторов, другой — от осморецепторов. Указанные клетки гипоталамуса интегрируют в одно целое указанные пути, а интенсивность деятельности этих клеток определяется общим количеством информации, переданной через соответ­ствующие синапсы. Из сказанного следует, что одновременное увеличение объе­ма плазмы, и снижение осмолярности жидкости организма вызывает серьезное торможение секреции АДГ. И, соответственно, одновременное снижение объема плазмы и увеличение осмолярности является сильнейшим стимулятором секре­ции АДГ. Но что происходит, когда импульсы со стороны осморецепторов проти­воречат импульсам со стороны барорецепторов, например, если объем плазмы и осмолярность снижаются? Обычно из-за большей чувствительности осморецеп­торов они оказывают доминирующее влияние, когда изменения осмолярности и объема плазмы колеблются от небольших до средних по величине. В то же время очень значительное изменение объема плазмы будет доминировать над снижени-

6   Зак.600

 

ем показателя осмолярности жидкостей организма при воздействии на се^срецию АДГ; при этом вода задерживается в большей степени, чем растворенные вещест­ва, и жидкости организма становятся гипоосмотичными (по тем же причинам со­держание натрия в плазме снижается).

Здесь еще необходимо добавить, что секретирующие АДГ клетки получают синаптические входы от многих других отделов головного мозга. Из этого следу­ет, что секреция АДГ и, конечно же, мочеотделение могут изменяться под воздей­ствием боли, страха и множества других факторов, включая лекарственные веще­ства, а также алкоголь, который ингибирует освобождение в кровь АДГ. Эта до­полнительная информация, усложняющая картину, не должна затемнить вывод о том, что секреция АДГ определяется в конечном итоге уровнем осмолярности жидкостей организма и объемом плазмы.

Заболевание, которое называется несахарный диабет, отличается от сахарно­го диабета тем, что возникает вследствие нарушения функционирования системы секреции АДГ. Несахарный диабет характеризуется наличием постоянного вод­ного диуреза (до 25 л/сут). Большинство больных несахарным диабетом утрачи­вают способность продуцировать АДГ вследствие повреждения гипоталамуса²¹. Таким образом, водная проницаемость собирательной трубки в данном случае яв­ляется низкой и не изменяется при увеличении осмолярности и объема внекле­точной жидкости. Другие заболевания вызываются чрезмерно высокой секрецией АДГ. Легко угадать, что у пациентов с патологией такого рода отмечается сниже­ние осмолярности плазмы (и концентрации натрия) вследствие избыточной реаб-сорбции осмотически свободной воды.

На этом мы завершаем описание регуляции почечной экскреции натрия и во­ды. На рис. 7-9 суммированы основные факторы, которые участвуют в регуля­ции данных процессов при реакции организма на обильное потоотделение. Пот является гипоосмотичной жидкостью, содержащей преимущественно воду, нат­рий и хлор, поэтому потоотделение вызывает и снижение объема внеклеточной жидкости, и увеличение осмолярности жидкостей организма. Задержка почкой натрия и воды помогает компенсировать потери, происходящие при потоотделе­нии.

Жажда и потребность в соли

Теперь мы перейдем к рассмотрению другого компонента водного равновесия, регуляции приема рег оз соли и воды. Следует подчеркнуть, что значительный не­достаток соли и воды может быть только частично компенсирован посредством сохранения этих веществ, причем прием их рег оз является конечным компенса­торным механизмом.

Центры, которые опосредуют чувство голода, расположены в гипоталамусе (очень близко к зоне, где продуцируется АДГ). Субъективное ощущение жажды, которое заставляет человека принимать рег оз воду, вызывается как снижением объема плазмы, так и увеличением осмолярности жидкостей организма. Адаптив­ное значение обоих факторов очевидно. Обратите внимание на то, что упомяну­тые факторы идентичны тем переменным величинам, которые стимулируют про­дукцию АДГ, а рецепторы — осморецепторы и барорецепторы сердечно-сосуди­стой системы, которые инициируют регулирующие продукцию АДГ рефлексы,

 

расположены в той же самой зоне, что и центры, отвечающие за жажду. Ощуще­ние жажды воздействует на экскрецию значительно слабее, чем секреция АДГ.

Существуют и другие пути регуляции жажды. Например, сухость во рту и горле вызывает выраженную жажду, которая облегчается при смачивании этих участков слизистой оболочки. Животные, например верблюд (у человека это не­сколько иначе), при выраженной дегидратации начинают быстро пить, потребляя ровно столько жидкости, сколько необходимо для возмещения потери воды, а за­тем прекращают пить. Удивительно то, что, когда они останавливаются, вода еще не успевает абсорбироваться из желудочно-кишечного тракта в кровь. В желудоч­но-кишечном тракте есть определенный механизм, позволяющий измерить объем принятой рег оз воды, но природа его неразгадана.

Ангиотензин II — другой стимулятор жажды, воздействующий непосредст­венно на мозг; этот гормон стимулирует жажду при снижении объема внеклеточ­ной жидкости.

 

Потребность в соли — аналог чувства жажды — является также чрезвычайно важным компонентом гомеостаза натрия у большинства млекопитающих. Оче­видно, что солевой аппетит у млекопитающих является врожденным и складыва­ется из двух крмпонентов: (1) гедонистической и (2) регуляторной потребности. Иначе говоря, (1) животные любят есть соль и потребляют ее при любой возмож­ности, независимо от того, есть ли у них в данный момент дефицит соли или нет, и (2) их тяга к добыванию соли существенно увеличивается при наличии у них в организме дефицита данного вещества.

Значимость этих данных о животных для человека неясна. Желание потреб­лять соль есть у человека, если у него отмечается выраженный ее недостаток, но такая потребность в соли для ежедневного гомеостаза натрия у здорового челове­ка, вероятно, невелика. С другой стороны, у человека существует гедонистическая потребность в соли, что проявляется почти всеобщим потреблением значитель­ных количеств натрия, поскольку этот продукт недорог и доступен. Среднее по­требление соли американцами составляет 10—15 г/сут, и это притом, что человек может существовать совершенно нормально при потреблении 0,5 г/сут. Есть до­казательства, хотя и противоречивые, что значительное потребление соли может быть фактором патогенеза артериальной гипертонии у предрасположенных к это­му субъектов.

Выводы о физиологических эффектах ангиотензина II

В данной главе и главе 2 мы описали различные физиологические эффекты, вызванные ангиотензином II, и сейчас мы подытожим эту информацию. Ангио-тензин II вызывает разнообразные эффекты в различных частях организма, кото­рые направлены в конечном счете на задержку соли и подъем артериального дав­ления. На рис. 7-2 суммарно указаны эти реакции, кроме того, отмечен факт, ра­нее не упоминавшийся: ангиотензин II способствует активации симпатической нервной системы (например, посредством увеличения количества норадреналина, освобождаемого в момент потенциала действия). Очень важно понять, что секре­ция ренина увеличивается вследствие физиологической стимуляции — такой как истощение запасов натрия в организме. Все реакции, показанные на рис. 7-10, направлены на минимизацию водного истощения и снижение показателей арте­риального давления крови ниже нормы. В противоположность этому, когда соот­ветствующее увеличение секреции ренина возникает в результате болезни (как, например, при стенозе а. гепаНз), эти реакции будут направлены на подъем арте­риального давления до показателей, превышающих норму.

Вопросы для изучения: 41—56.

Примечания

1 В примерах, приводимых в данном разделе, изменение величины онкотического давле­ния плазмы артериальной крови происходит в направлении восстановления солевого ба­ланса посредством уменьшения или увеличения скорости клубочковой фильтрации и сле­довательно, экскреции соли. В случае с кровотечением, между тем, этого не происходит;

 

 

кровотечение рег зе не изменяет за короткий отрезок времени концентрацию белка в плаз­ме крови, поскольку компоненты крови теряются пропорционально. В то же время вслед за кровопотерей происходит результирующее движение интерстициальной жидкости в со­судистое пространство. Этот переход безбелковой жидкости снижает концентрацию бел­ка в плазме, и это сниженное онкотическое давление в плазме будет увеличивать скорость клубочковой фильтрации. Таким образом, различным факторам, снижающим скорость клубочковой фильтрации при кровотечении — повышенной активности симпатических нервов, увеличению содержания ангиотензина II и пониженному артериальному давле­нию крови, фактически противопоставляется снижение онкотического давления в плазме артериальной крови. Данное соображение является напоминанием о том, что изменение скорости клубочковой фильтрации на любую данную ситуацию определяется алгебраиче­ской суммой многих сил.

² Возможно, альдостерон также стимулирует реабсорбцию натрия в толстой восходящей части петли Генле (см. Рипс1ег в списке литературы).

п

3 Поскольку увеличение реабсорбции натрия, обусловленное альдостероном, требует оп­ределенного периода времени (по крайней мере, 45 мин) для синтеза белка, то уменьше­ние величины экскреции натрия, которое происходит в течение нескольких минут (напри­мер, почти мгновенно при переходе в вертикальное положение), обусловлено именно уве­личением продукции альдостерона.

4 Другой непосредственно воздействующий импульс, который тормозит секрецию аль­достерона,— это увеличение осмолярности плазмы. У человека этот фактор имеет, скорее всего, относительно небольшое значение, поскольку осмолярность в целом изменяется не­значительно, несмотря на существенные изменения объема внеклеточной жидкости. Пере­мещение воды в клетки и из клеток организма поддерживает осмолярность (и, конечно же, концентрацию натрия) в относительно стабильном состоянии (см. ЗсЬпеЫег — о воз­можном физиологическом значении взаимосвязи между осмолярностью и альдостеро­ном).

 5 В центре дискуссии о факторах, определяющих почечное интерстициальное гидроста­тическое давление в целом, находится обсуждение эффекта факторов, действующих в пе-ритубулярных капиллярах. Конечно, есть и другой фактор, оказывающий воздействие на
почечное интерстициальное гидростатическое давление,— скорость перемещения реабсор-бированной жидкости из просвета канальца в интерстициальное пространство. Первич­ные изменения скорости реабсорбции на данном этапе приводят к изменениям в почечном
интерстициальном гидростатическом давлении, что, в свою очередь, порождает локальные обратные изменения скорости реабсорбции. Поскольку эта цепочка событий является
всегда вторичной по отношению к первичным изменениям в скорости реабсорбции, то мы проигнорируем данный факт. Реально в данном случае нас интересует следующее: каким образом первичные изменения почечного интерстициального гидростатического давления
влекут за собой вторичные изменения скорости реабсорбции, и поэтому мы обращаем внимание только на факторы, действующие в перитубулярных капиллярах и определяю­щие почечное интерстициальное гидростатическое давление.

⁶ В данном разделе подчеркивается, что вазодилататоры, действующие на почки, могут уменьшить реабсорбцию натрия посредством увеличения почечного интерстициального гидростатического давления. Другой механизм, с помощью которого вазоактивные факто­ры могут влиять на реабсорбцию натрия, предполагает изменение кровотока в мозговом
веществе. Этот механизм в главе не обсуждался. Просто за основу было взято предполо­жение, что увеличение кровотока в мозговом веществе уменьшает реабсорбцию натрия в восходящей части петли Генле (см. Кпох, Сгапёег).

7 Данный фактор-стимулятор действует в основном в проксимальном канальце. Рецеп­торы в данном сегменте относятся к агадренергическим. Однако последние исследования

Примечания

показали, что и другие отделы канальца, и другие типы рецепторов также подвержены воздействию указанного фактора (см. Сагу),

⁸ Как и в случае с симпатическими нервами, проксимальный каналец является зоной не­посредственного воздействия, которая преимущественно имеет отношение к Ка/Н анти­порту, но в процесс могут быть вовлечены и другие сегменты. Их можно перепутать в том случае, если ангиотензин II присутствует в очень больших («фармакологических») коли­чествах и воздействует непосредственно на каналец, в большей степени тормозя реабсорб-цию натрия, чем стимулируя ее.

9Наиболее действенными натрийуретическими паракринными факторами являются РСЕ₂ и окись азота (см. Кпох, Сгап§ег).

10Как указывается в комментарии 6, другим возможным механизмом является увеличе­ние кровотока в мозговом веществе почки.

11Предсердный натрийуретический фактор также воздействует непосредственно на со­бирательную трубку коры, ингибируя реабсорбцию натрия. Вторичным мессенджером прямого воздействия на каналец является сСМР (ц-гуанозинмонофосфат), частично эф­фект обусловлен торможением деятельности натриевых каналов люминальной мембраны.

 

12Предсердный натрийуретический фактор также воздействует на почки, ингибируя ре-абсорбцию натрия в проксимальном канальце, но в данном случае влияние на каналец должно быть вторичным по отношению к другим его внутрипочечным эффектам, по­скольку не существует рецепторов для этого гормона в клетках проксимального канальца. Предполагают, что есть по крайней мере три механизма, обусловливающие это снижение реабсорбции: (1) предсердный натрийуретический фактор стимулирует секрецию допами-на в клетках проксимального канальца, после чего допамин действует на клетки, тормозя происходящую в них реабсорбцию натрия; (2) как указано в тексте, предсердный натрий­уретический фактор также тормозит секрецию ренина, что приводит к образованию мень­шего количества ангиотензина II в почке; поскольку ангиотензин II стимулирует реаб­сорбцию натрия в проксимальном канальце, уменьшение содержания ангиотензина II в почке, вызванное предсердным натрийуретическим фактором, также будет способствовать уменьшению проксимальной реабсорбции натрия; (3) вследствие действия на артериолы почек гормон увеличивает почечное интерстициальное гидростатическое давление, что также уменьшает реабсорбцию натрия в проксимальном канальце и в других сегментах.

А О                                                                                                                                                                        _#

13Предсердный натрийуретический фактор увеличивает в клубочке /С/, возможно, в ре­зультате дилатации мезангиальных клеток клубочка.

14Некоторые специалисты считают, что предсердный натрийуретический фактор вовсе не является физиологическим регулятором экскреции натрия (см. Соей в рекомендуемой литературе). Другие исследователи (см. ту же статью) пишут о том, что сами почки про­дуцируют пептид, который носит название уродилатин, который может быть идентифи­цирован с прогормоном предсердного натрийуретического фактора (126-аминокислот), в связи с чем была высказана гипотеза, что этот пептид функционирует как внутрипочеч-ный натрийуретический фактор.

15У животных некоторых видов, но не у человека, АДГ также стимулирует реабсорбцию натрия в толстой восходящей части петли Генле (см. Сге§ег, глава 6).

 

16Гормон паращитовидной железы может быть исключением из данного правила. Хотя его секреция регулируется -преимущественно концентрацией кальция в плазме, его содер­жание также увеличивается в процессе возрастания объема плазмы, и в данной ситуации он может способствовать реабсорбции натрия в проксимальном канальце (см. ЗеЫш, С1е-ЫзсЬ).

¹⁷ Кроме того, барорецепторы крупных вен и камер сердца оказываются патологически измененными (или адаптированными) к растяжению в данных локусах, и это вызывает

 

снижение рефлекторной импульсации, несмотря на значительную степень растяжения данных зон.

¹⁸ У всех животных, за исключением приматов, барорецепторы в левом предсердии явля­ются основными волюморецепторами, регулирующими секрецию АДГ, но как обстоит де­ло у человека, в настоящее время остается неясным (см. КоЬег&оп).

19Существует в то же время иной, дискуссионный, взгляд на вопрос, является ли кон­центрация ангиотензина II в плазме достаточно высокой в физиологических условиях, чтобы стимулировать секрецию АДГ (см. КоЬегЬзоп).

 20Существуют также осморецепторы, расположенные в печени и, возможно, в других ор­ганах. Механизм, посредством которого осморецепторы в гипоталамусе регистрируют из­менение осмолярности, неизвестен. По некоторым данным, эти рецепторы на самом деле более чувствительны к натрию, чем к изменению осмолярности. Конечный результат тот же самый, поскольку натрий в норме является главным фактором, определяющим осмо-лярность жидкости в организме. Представляет интерес тот факт, что рецепторы не реаги­руют на изменение содержания мочевины или глюкозы в плазме; соответственно увеличе­ние содержания в организме этих веществ при уремии и сахарном диабете не влечет за со­бой роста секреции АДГ (см. КоЬегйоп).

21

Главное исключение представляет собой заболевание, известное под названием нефро-генный несахарный диабет. При этом заболевании патология заключается не в отсутствии возможности секретировать АДГ, а в неспособности почек реагировать на этот гормон. Причина этого явления кроется в генетически обусловленном отсутствии рецепторов, ре­агирующих на АДГ, в клетках собирательных трубок.