содержание   ..  20  21  22  23  24  ..

28. ПАРОКСИЗМАЛЬНАЯ НОЧНАЯ ГЕМОГЛОБИНУРИЯ

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), известная так­же под названием синдрома «Маркиафавы-Микели», является приобретенным клональным расстройством гемопоэтических стволовых клеток.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

• Расстройство появляется вследствие соматической мутации, ко­торая вызывает нарушение синтеза основания гликозилфосфаимдилноситола.

• Развивается снижение содержания отдельных GP1-основных мембранных протеинов, таких как СД59, СД58, СД16, СД14, а также дефицит ацетилхолинэстеразы.

• Отсутствие СД59 (мембранного ингибитора реактивного лизи­са) играет наиболее важную роль в патогенезе заболевания.

• Главным патогенетическим звеном ПНГ является повышенная чувствительность эритроцитов к гемолитическому действию ком­племента.

ЭРИТРОЦИТЫ

• У больных ПНГ обнаружены различные по чувствительности к комплементу эритроциты.

• Выделяют три популяции эритроцитов:

• ПНГ I тип — эритроциты нормально реагируют с комп­лементом

• ПНГ II — этот тип заболевания содержит промежуточ­ную популяцию между эритроцитами I и Ш типов. Чув­ствительность клеток П типа к действию комплемента пре­вышает норму в 3-5 раз.

• ПНГ III — эритроциты в 15-25 раз чувствительнее нор­мальных клеток к действию комплемента

• Эритроциты ПНГ III типа, в свою очередь, подразделяются на две субпопуляции: ПНГ IIIa и ПНГ IIIb, из которых клетки типа ПНГ IIIa являются более чувствительными к комплементу.

• Большинство больных ПНГ (70-80 %) имеют смешанный тип клеток: ПНГ I и ПНГ III; у 7-10 % пациентов обнаруживают клетки типов ПНГ I и ПНГ II; у 3-5 % больных эритроциты принадлежат к типам ПНГ I и ПНГ III; около 10% больных имеют три типа клеток и только в очень редких случаях имеется промежуточная (ПНГ II) популяция эритроцитов.

• Разрушение эритроцитов при ПНГ происходит вследствие ак­тивации как классического, так и альтернативного путей систе­мы комплемента, однако активация альтернативного каскада яв­ляется более важным патогенетическим механизмом.

• Активация альтернативного пути комплемента происходит спонтанно и приводит к прикреплению (опсонизации) компо­нентов комплемента, особенно С3b, на поверхности эритроцита.

• При активации классического и альтернативного путей на эрит­роцитах ПНГII и ПНГIII типов происходит более выраженная, чем в норме, преципитация на поверхности эритроцита С3b-компонента комплемента.

• При последующей активации С3-конвертазы, центрального фер­мента, расщепляющего С3 на активный фрагмент С3b, происхо­дит запуск последовательной активации компонентов компле­мента, образование мембранатакующего комплекса (С5-9), ко­торый осуществляет лизис мембраны эритроцитов.

ЛЕЙКОЦИТЫ

• Нейтрофилы больных ПНГ являются дефицитными по ацетил­холинэстеразе и более чувствительны к литическому действию комплемента, чем нормальные клетки.

• Продолжительность жизни нейтрофилов нормальная, но основ­ные функции (хемотаксис, миграция, фагоцитоз, «респиратор­ный взрыв», бактерицидность) нарушены.

• Нейтропения у больных ПНГ связана как с гипоплазией КМ, так и с перераспределением нейтрофилов в маргинальный пул.

ТРОМБОЦИТЫ

• У многих больных ПНГ имеется дефицит ацетилхолинэстеразы. Только у 50 % больных тромбоциты фиксируют на своей поверх­ности больше, чем в норме, количество С3 при активации комп­лемента.

• Фиксация С3 стимулирует агрегацию тромбоцитов. Этот фено­мен объясняет возникновение тромбоэмболических осложнений у больных ПНГ

.

КЛИНИКА

• При осмотре больного обращает на себя внимание темно-брон­зовый оттенок кожи, за счет сочетания бледности и желтушности. Частыми являются жалобы на слабость, головную боль, боли в животе.

• Дисфагия: многие больные предъявляют жалобы на затруднен­ное глотание. Этот симптом обычно больше выражен утром и уменьшается в течение дня.

• Гемолиз различной интенсивности, который провоцируется инфекцией, хирургическим вмешательством и другими причи­нами.

• Симптомы дефицита железа.

• Кровотечения появляются вторично и связаны с тромбоцито­пенией.

• Тромбозы (венозные и артериальные) являются постоянной на­ходкой.

• У больных ПНГ часто развивается синдром Бадда-Киари, ха­рактеризующийся рвотой, болями в животе, асцитом различной степени, печеночной недостаточностью, варикозными кровоте­чениями.

• Спленомегалия и умеренное увеличение размеров печени.

• Легочная гипертензия развивается вторично по отношению к тромбозу в системе легочной микроциркуляции.

• Беременность у больных ПНГ сочетается с абортами и веноз­ными тромбоэмболиями.

• Почечная патология характеризуется нарушением клубочковой фильтрации, гипостенурией, гипертензией, ОПН и ХПН. Ост­рая почечная недостаточность развивается при гемоглобинурических кризах.

• Инфекции связаны с нейтропенией и нарушением функции ней­трофилов.

ЛАБОРАТОРНАЯ КАРТИНА

• Анемия у большинства больных ПНГ тяжелая с уровнем Hb менее 60 г/л. Ретикулоцитоз.

• Наблюдается макроцитоз, но размеры эритроцитов могут колебаться в широких пределах. В мазках крови шистоцитоз, нормобластоз, полихроматофилия. Могут встречаться микроциты и гипохромные эритроциты вследствие дефицита железа.

• Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная, ПАТ отри­цателен.

• Лейкопения, нейтропения, лимфоцитоз. Характерно снижение уров­ня тромбоцитов на 20 % ниже нормы.

• Костный мозг: нормобластная гиперплазия, иногда появляется мегалобластоидность эритроидных предшественников. Количество ме­гакариоцитов снижено. Часто наблюдается гипоплазия КМ.

• Плазма: может быть бронзового цвета, вследствие увеличения кон­центрации билирубина, Hb, метгемоглобина.

• Моча: обычно темная утром, осветляется в течение дня. Гематурия, протеинурия, увеличение концентрации свободного Hb.

• Постоянной и диагностически важной находкой является гемосидеринурия.

СПЕЦИАЛЬНЫЕ СЕРОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ

• Диагностика ПНГ базируется на специальных тестах, которые определяют повышенную чувствительность эритроцитов к ли­зису небольшими количествами комплемента.

• Проба Хема. Выраженный гемолиз эритроцитов в сыво­ротке в кислой среде (рН 6,4-6,5) при температуре 37°С яв­ляется классическим и характерным тестом для ПНГ.

• Тромбиновый тест (проба Кросби) является менее специфичным, чем проба Хема. Принцип метода заключается в повышении гемолиза при добавлении бычьего тромбина в кислую плазменно-эритроцитарную взвесь.

• Сахарозная проба: комплемент активируется как класси­ческим, так и альтернативным путями при добавлении 1 части цитратной или оксалатной крови к 9 частям реаген­та (10 мл сахарозы и 90 мл воды). После инкубации в тече­ние 30 минут супернатант исследуется на степень гемоли­за.

• Тепловая проба: 2-3 мл крови добавляют в стеклянную пробирку, инкубируют при 37°С в течение 1-3 часов. Сгусток удаляют, после центрифугирования. В случае гемоли­за, сыворотка становится ярко-красной.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

• Проводится с:

• Симптоматическим внутрисосудистым гемолизом вслед­ствие неустановленных причин при наличии гемоглоби­нурии.

• Панцитопенией с ретикулоцитозом.

• Постоянным трудно объяснимым дефицитом железа, осо­бенно в сочетании с гемолизом.

• Возвратными тромботическими осложнениями, особенно внутрибрюшной локализации.

• Состояниями, сопровождающимися возвратными болями в животе, спине при наличии гемолиза.

• Гемолитическими анемиями, особенно ПХГ и с наличием холодовых агглютининов.

ЛЕЧЕНИЕ

• Анемический синдром: трансфузии отмытых или разморожен­ных эритроцитов. Избегать трансфузий плазмы с содержащим­ся в ней комплементом.

• Прием препаратов железа.

• Стероиды: иногда андрогены повышают уровень Hb, особенно при наличии костномозговой гипоплазии:

• флуоксиместерон 5-30 мг/день, либо

• оксиметалон 10-50 мг/день

• Преднизолон необходим для лечения больных с выраженным анемическим синдромом, у которых невозможно проведение трансфузионной терапии: 15-40 мг внутрь через день.

• Высокие дозы преднизолона назначают ежедневно для лечения гемолитического криза.

• Клиницисты должны быть бдительными для предупреждения развития тромботических осложнений у больных ПНГ после хи­рургических процедур и во время родов.

• Женщинам необходимо избегать использования оральных кон­трацептивов, так как они повышают риск серьезных тромбо­тических осложнений.

• Антикоагулянты и тромболитическая терапия показаны для ле­чения венозных тромбозов, особенно при лечении венозных тромбозов печени и других органов брюшной полости.

• Непрямые антикоагулянты не вызывают активации комплемен­та, поэтому являются препаратами выбора при неургентных со­стояниях.

• Гепарин способствует активации комплемента, но при состоя­ниях, угрожающих жизни больного (тяжелые тромбозы вен пе­чени), назначается гепарин или тромболитические препараты.

• Для лечения гемолиза, особенно в сочетании с инфекцией, трав­мой, трансфузионными осложнениями используют декстран (м.м. 142000) в виде 6 % раствора в количестве 0,5-1 литра, од­нако длительное его применение опасно вследствие возможно­го появления геморрагических осложнений, образования AT, анафилактического шока.

ТЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ

• Прогноз зависит от частоты и степени гемолиза и осложнений ПНГ.

• Средняя медиана выживаемости — 10 лет.

• У небольшого количества больных могут развиться острая лей­кемия, апластическая анемия или МДС.

содержание   ..  20  21  22  23  24  ..