ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННАЯ ИММУННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

• Лекарственные препараты, вызывающие повышенную деструкцию эритроцитов крови, представлены в таблице 27.1.

• Различают три механизма лекарственно-индуцированного повреждения эритроцитов:

• Образование гаптена и адсорбция его на поверхности эритроцита с формированием лекарственно-зависимых AT.

• Индукция ауто-АТ, реагирующих с эритроцитами, при отсутствии лекарственных препаратов.

• Формирование иммунных комплексов, активирующих комплемент, а также вызывающих образование лекарственно-зависимых AT.

Таблица 27.1

Основные лекарственные препараты, вызывающие лекарственно-индуцированную гемолитическую анемию

Путем лекарственной адсорбции:

Цефалоспорины

Пенициллин

Тетрациклин

Путем аутоиммунизации

Альфа-метилдопа Мефенаминовая кислота

Путем образования иммунных комплексов

Аминопирин Аспирин

Изониазид

Фенацетин

Хинидин

Рифампицин

Тиазиды

Другие многообразные механизмы:

Клофелин Стрептомицин

ГАПТЕНОВЫЙ ИЛИ ЛЕКАРСТВЕННО-АДСОРБЦИОННЫЙ МЕХАНИЗМ

ПАТОГЕНЕЗ

• Лекарственный препарат прикрепляется к белкам мембраны эритроцитов, возможно, нековалентными связями (пример — пенициллин).

• Чувствительность к этой группе лекарственных препаратов (таблица 27.1) появляется только при назначении больших доз препарата, например, пенициллина в дозе 20.000.000 ЕД/сутки или выше. Происходит «окутывание» (опсонизация) эритроцитов пенициллином.

• Антипенициллиновые AT относятся к тепловым IgG-AT, действие которых не зависит от комплемента. В отдельных случаях гемолиз при приеме пенициллина развивается с помощью комплемент-зависимого механизма.

• Чаще всего гемолиз эритроцитов происходит путем фагоцитоза, но описаны случаи деструкции эритроцитов посредством АЗЦ, опосредованной лимфоцитами.

• Неиммунологическая адсорбция белков обусловливает появление положительного ПАТ с антисывороткой против различных белков, таких как a-, b-, g-глобулины, альбумин, фибронектин.

• Опсонизированные антипенициллиновыми AT эритроциты разрушаются преимущественно в селезенке.

• Антитела, отделяющиеся от эритроцитов и присутствующие в сыворотке, реагируют только против эритроцитов, окруженных пенициллином. Эта специфичность отличает лекарственно-зависимые AT от специфичности ауто-АТ.

• Гемолитическая анемия появляется обычно после 7-10 дней лечения пенициллином и продолжается от нескольких дней до 2-х недель до полной отмены препарата.

• Гемолиз может быть интенсивным с быстрым падением уровня Hb, ретикулоцитозом, билирубинемией, но без лабораторных признаков внутрисосудистого гемолиза.

ЛЕЧЕНИЕ

• При выраженном гемолизе терапию пенициллином или другими провоцирующими гемолиз препаратами следует отменить.

• При уровне Hb 70 г/л и ниже необходимы трансфузии эритроцитарной массы. Перелитые эритроциты не разрушаются, если терапия пенициллином прекращена.

• Глюкокортикоиды дают положительный терапевтический эффект вследствие того, что гемолиз происходит в селезенке.

МЕХАНИЗМ ЛЕКАРСТВЕННОГО ГЕМОЛИЗА ПОСРЕДСТВОМ АНТИТЕЛ

ПАТОГЕНЕЗ

• Ауто-АТ формируются после длительного применения лекарственного препарата. Механизм, посредством которого происходит образование ауто-АТ, до настоящего времени неизвестен.

• При прекращении использования лекарственного препарата, титр ауто-АТ падает в течение длительного времени (недели-месяцы) в зависимости от глубины иммунологических изменений.

• Антиэритроцитарные AT, образовавшиеся при приеме лекарственного препарата (метилдопа), имеют специфичность в Rh-антигену.

• Отдельные ауто-АТ реагируют преимущественно с Rh-антигенами, такими как г' (с) или r`` (е); другие AT взаимодействуют с антигенными детерминантами, характерными для всех эритроцитов, исключая Rh_NULL тип, который потерял все антигенные детерминанты Rh-комплекса.

• Прямой антиглобулиновый тест положителен только при использовании анти IgG-сыворотки. Свидетельством поликлональной стимуляции В-лимфоцитов является наличие структурно гетерогенных AT.

• Прямой антиглобулиновый тест наблюдается у 10-35 % больных, принимающих альфа-метилдопу в течение 3-х и более месяцев.

• Антитела в сыворотке крови реагируют оптимально при 37°С с аутологичными или гомологичными эритроцитами при отсутствии лекарственного препарата.

• Начало гемолиза колеблется от 18 недель до 4-х лет после начала терапии. Специфическая клиническая картина отсутствует.

• Гематологическая картина идентична лабораторным признакам при АИГА вследствие тепловых ауто-АТ: умеренный или выраженный сфероцитоз, ретикулоцитоз, полихромазия эритроцитов, слабая или умеренная гипербилирубинемия.

• Большинство больных не нуждается в терапии. При тяжелом гемолизе необходимы ГК.

ИММУНОКОМПЛЕКСНЫЙ МЕХАНИЗМ ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННОГО ГЕМОЛИЗА

ПАТОГЕНЕЗ

• Депозиция антилекарственных AT на поверхности эритроцита включает две отдельные, но взаимосвязанные реакции:

• первая — антилекарственные AT реагируют специфически с прочным комплексом, состоящим из лекарственного препарата и некоторых растворимых неклеточных макромолекул, с образованием большого комплекса антиген-АТ.

• второй этап — комплекс антиген-АТ осаждается на различных клеточных поверхностях таких клеток как эритроциты, тромбоциты и другие ткани.

• Антилекарственные AT относятся к иммуноглобулинам классов G, М или к обоим классам и могут присоединять комплемент, который активируясь, образует литический комплекс (С5-9), который разрушает мембрану клетки-мишени (эритроцита).

• Некоторые из этих AT имеют специфичность к антигенам группы крови, таким как Ph, Kell, Kidd или I/i и не реагируют с эритроцитами при отсутствии аллоантигенов даже в присутствии лекарственного препарата.

• Прямой антиглобулиновый тест обычно позитивен с антикомплементарными реагентами.

• Внутрисосудистый гемолиз появляется после активации комплемента, С^-опсонизированные эритроциты разрушаются в селезенке и печени.

• Клиника: доза повреждающего лекарственного препарата обычно небольшая, гемолиз появляется только в присутствии медикамента.

• У большинства больных клиническая симптоматика развивается остро, с гематологической картиной острого внутрисосудистого гемолиза, гемоглобинемией, гемоглобинурией.

• Высока вероятность развития ОПН и синдрома ДВС.

• Лабораторные признаки идентичны проявлениям внутрисосудистого гемолиза: сфероцитоз, могут наблюдаться тромбоцитопения и лейкопения.

• Лечение: повреждающий лекарственный препарат должен быть немедленно отменен. У больных с незначительным гемолизом терапия не проводится. При выраженном гемолизе необходимы трансфузии эритроцитарной массы и симптоматическая терапия.

ИММУННЫЙ ГЕМОЛИЗ, ОБУСЛОВЛЕННЫЙ НЕСКОЛЬКИМИ МЕХАНИЗМАМИ

• Иммунный гемолиз и почечная недостаточность обычно развиваются при приеме стрептомицина. Стрептомицин, действуя как гаптен, присоединяется к мембране эритроцита через структуры в М-антигене и, возможно, в Rh-антигене.

• Гемолиз вызывается стрептомицин-специфичными, комплементфиксирующими IgG-AT, которые ведут к развитию внутрисосудистого гемолиза.

• Прямой антиглобулиновый тест позитивен и для IgG и для комплемента.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

• Следует собрать тщательный лекарственный анамнез у всех больных с гемолитической анемией и (или) провести ПАТ.

• Тяжесть симптомов зависит от степени гемолиза.

• У больных с гаптеновой абсорбцией (пенициллин) и с аутоиммунизацией (альфа-метилдопа) наблюдается преимущественно слабая или умеренная деструкция эритроцитов с проявлением симптоматики через несколько дней или недель после приема лекарственного препарата.

• Реакция с антиглобулиновым тестом является положительной при использовании анти-IgG сыворотки.

• Если гемолиз вызван посредством ЦИК (цефалоспорин), может наблюдаться внезапное начало с гемоглобинурией и ОПН.

• Гемолиз может появляться даже после приема одной дозы лекарственного препарата, если больной ранее получал его.

ЛАБОРАТОРНАЯ КАРТИНА

• Изменения со стороны крови сходны с таковыми при АИГА: анемия, ретикулоцитоз, полихромация эритроцитов, высокий MCV.

• Лейкопения, тромбоцитопения, гемоглобинемия или гемоглобинурия наблюдаются только в случаях иммунокомплексного гемолиза.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

• Иммунный гемолиз вследствие воздействия лекарственных препаратов необходимо дифференцировать с АИГА (с наличием тепловых и холодовых AT), наследственными гемолитическими анемиями и лекарственно-индуцированным гемолизом вследствие расстройства метаболизма эритроцитов (Г-6-ФДГ).

• При гемолитической анемии, связанной с приемом лекарственного препарата, ПАТ всегда положителен.

• При лекарственно-гаптеновом механизме гемолиза эритроцитов ключом в дифференциации от АИГА является то, что сывороточные AT реагируют только с эритроцитами, нагруженными лекарственным препаратом. Эти серологические различия в совокупности с анамнезом необходимо использовать при проведении дифференциальной диагностики.

• При гемолитической анемии вследствие приема альфа-метилдопы ПАТ резко позитивен для IgG (редко комплемента), а непрямая антиглобулиновая реакция положительна с неизмененными эритроцитами, имеющими Rh-специфичность. Специфического серологического теста для дифференциации этого заболевания от гемолитической анемии вследствие тепловых AT с Rh-комплексом специфичностью нет. Диагноз основывается на клинических проявлениях: гемолиз прекращается после отмены лекарства.

• При наличии лекарственно-индуцированного гемолиза целесообразно отменить другие лекарственные препараты на время проведения серологических исследований и мониторирования повышения Ht, снижения количества ретикулоцитов и исчезновения положительного ПАТ.

ТЕРАПИЯ, ТЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ

• Отмена назначенных медикаментов часто является наиболее важным терапевтическим мероприятием, если гемолиз обусловлен иммунными комплексами.

• Трансфузии проводятся только при тяжелой, угрожающей жизни анемии.

• Глюкокортикостероиды в большинстве случаев не показаны.

• Наличие положительного ПАТ при гемолизе не является показанием для отмены альфа-метилдопы, однако этот препарат может быть заменен альтернативной антигипотензивной терапией.

• Иммунный гемолиз вследствие воздействия лекарственных препаратов обычно умеренный, но редко наблюдаются эпизоды тяжелого гемолиза с почечной недостаточностью или смертельным исходом.

• Чаще всего почечная недостаточность отмечается при гемолизе, опосредованном образованием циркулирующих комплексов.

содержание .. 20 21 22 23 ..

27. ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННАЯ ИММУННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ