Трансплантация сердца (Взрослые, Дети). Клинические рекомендации (2023 год)

подавление ответа иммунной системы реципиента и предупреждает развитие отторжения.

Лекарственные препараты, рекомендуемые вне показаний (офф-лейбл), возможно использовать

только при коде МКБ-10 Z94.8

(в соответствии с распоряжением Правительства РФ от

16.05.2022 №1180-р «Об утверждении перечня заболеваний или состояний (групп заболеваний

или состояний), при которых допускается применение лекарственного препарата в соответствии

с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по

его применению»)

Все реципиенты сердечного трансплантата должны получать иммуносупрессивную терапию

пожизненно, начиная с момента трансплантации сердца

[208,

481-483]. Уровень

убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарий: Риск отторжения сердечного трансплантата сохраняется пожизненно. Успех

трансплантации сердца во многом зависит от развития эффективных стратегий

иммуносупрессивной терапии. Целью комбинированной иммуносупрессивной медикаментозной

терапии у пациентов после трансплантации сердца является профилактика острого

отторжения трансплантата, васкулопатии, инфекционных и неинфекционных осложнений

послеоперационного периода. В настоящее время выделяют индукционную и поддерживающую

имммуносупрессивную терапию, а также дополнительные средства для лечения отторжения

трансплантата. Индукционная терапия предполагает периоперационное назначение мощных

средств с мощным иммуносупрессивным действием. Необходимость в индукционной

периоперационной иммуносупрессии обусловлена тем, что иммунный ответ против

донорского органа наиболее выражен в первые часы после трансплантации, что объясняется

выраженной экспрессией донорских антигенов, вызванных агональным состоянием, смертью

донорского мозга, феноменом ишемии-реперфузии и хирургической травмой. Индукционная

иммуносупрессивная терапия позволяет существенно снизить риск отторжения или

дисфункции донорского органа. Стандартная поддерживающая иммуносупрессивная терапия

подразумевает назначение ингибиторов кальциневрина - такролимуса** или циклоспорина** в

комбинации с препаратами микофенолата мофетила** или микофенолата натрия и

глюкокортикооидом.

Со временем производится

коррекция

поддерживающей

иммуносупрессивной терапии с целью снизить риск развития побочных действий,

предполагающая минимизацию (уменьшение доз такролимуса** или циклоспорина** и/или

глюкокортикоидов) [511, 512].

3.4.1 Индукционная иммуносупрессивная терапия у реципиентов сердца

Решение о применении индукционной иммуносупрессивной терапии при проведении

трансплантации сердца принимается индивидуально для каждого пациента с учетом риска

развития острого отторжения трансплантата, почечной дисфункции, инфекционных

осложнений и злокачественных новообразований [208].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий: Убедительных доказательств эффективности и безопасности рутинного

использования индукционной иммуносупрессивной терапии в настоящее время не получено

[468].

Индукционная иммуносупрессивная терапия с использованием

#базиликсимаба** или

иммуноглобулина антитимоцитарного** рекомендована реципиентам с высоким риском

отторжения сердечного трансплантата (пациенты с донор-специфическими антителами, лица

молодого возраста, лица женского пола, особенно рожавшие женщины, и пр.), а также

пациентам с нарушением функции почек [451-454, 460, 505-507].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: Целью индукционной иммуносупрессивной терапии является обеспечение

интенсивной иммуносупрессии в раннем послеоперационном периоде, когда риск отторжения

трансплантата сердца наиболее высок. Основные преимущества использования индукционной

иммуносупрессивной терапии заключаются в нефропротективном действии (она позволяет

отсрочить назначение нефротоксичных иммуносупрессивных средств), а также в

возможности быстрее уменьшить дозы или прекратить прием глюкокортикоидов после

трансплантации сердца [451, 452, 453, 454].

По данным Международного общества трансплантации сердца и легких

(ISHLT), для

индукционной иммуносупрессии у реципиентов сердца наиболее широко в мире используются

антагонист рецепторов интерлейкина-2

#базиликсимаб**

(примерно в

30% случаев) и

иммуноглобулин антитимоцитарный** (20% трансплантаций сердца) [455].

Иммуноглобулин антитимоцитарный

** является препаратом поликлональных антител,

получаемых путем иммунизации лошадей или кроликов тимоцитами человека. Получаемые

антитела, направлены против широкого спектра антигенов Т-клеток человека, и вызывают

быстрое истощение Т-лимфоцитов, индуцируя комплемент-опосредованный цитолиз и

клеточно-опосредованную опсонизацию в селезенке и печени. Прямых сравнительных

исследований лошадиного и кроличьего иммуноглобулина антитимоцитарного** при

трансплантации сердца не проводилось, но данные, полученные при трансплантации почки

позволяют предположить, что кроличий иммуноглобулин антитимоцитарный** может более

эффективно снижать риск отторжения трансплантированного органа как в раннем

послеоперационном периоде, так и в отдаленном, в связи с более выраженной и длительной

индуцируемой лимфопенией [456, 457].

Введение препаратов иммуноглобулина антитимоцитарного** может сопровождаться

лихорадкой, ознобом, тахикардией, артериальной гипер- или гипотонией, миалгией и сыпью.

При развитии этих побочных действий инфузия препарата временно прекращается и может

быть возобновлена с более низкой скоростью. Премедикация глюкокортикоидами и

антигистаминными средствами может уменьшить тяжесть симптомов или предотвратить

их развитие. В отдаленном периоде наблюдается более высокий риск развития

оппортунистических инфекций, особенно цитомегаловирусной, и увеличение частоты и

агрессивности посттрансплантационных злокачественных новообразований [458, 459].

В последние годы были опубликованы результаты нескольких ретроспективных

наблюдательных исследований, показавших, что индукционная иммуносупрессивная терапия,

вне зависимости от используемого средства, достоверно улучшает выживаемость и снижает

риск развития отторжения. Сравнительный анализ, результаты которого следует

интерпретировать с осторожностью, показывает, что использование иммуноглобулина

антитимоцитарного** в качестве средства индукционной иммуносупрессии у реципиентов

сердца, по сравнению с базилаксимабом, достоверно лучше влияет на отдаленный прогноз, но в

течение 1-го года после операции явных различий выявлено не было.

Так, анализ исходов 2275 трансплантаций сердца у детей до 18 лет показал, что применение

#базиликсимаба** для индукционной терапии по сравнению с иммуноглобулином

антитимоцитарным** было связано с худшей выживаемостью через 5 лет (68% против 76%,

соответственно, р<0.001) и через 10 лет (49% против 65%, соответственно, р<0.001) после

операции. Более высокая смертность на фоне #базиликсимаба** была связана с отторжением

сердечного трансплантата (р=0.013), но не с сердечно-сосудистыми причинами, инфекциями

или злокачественными новообразованиями. Многофакторный анализ показал, что применение

#базиликсимаба** у детей в качестве индукционной иммуносупрессивной терапии, по

сравнению с иммуноглобулином антитимоцитарным**, повышает риск смерти от всех причин

(отношение рисков 1.27; 95% ДИ 1.02-1.57; р = 0.030) [460].

Ретроспективное изучение исходов

9324 случаев трансплантаций сердца у взрослых,

выполненных в период с 2000 по 2011 г., показало, что пяти- и десятилетняя выживаемость

реципиентов была достоверно выше среди получивших в качестве индукционной

иммуносупрессии препарат иммуноглобулина антитимоцитарного**

(77% против 82%, р =

0.005, и 64% против 67%, р = 0.007, соответственно). Авторы исследования отметили, что

сравниваемые подгруппы исходно отличались по количеству выявляемых иммунореактивных

антител, тяжести состояния и количеству больных с первичным диагнозом ишемической

болезни сердца, что могло оказать влияние на прогноз [461].

В другом ретроспективном исследовании, наоборот, использование кроличьего

иммуноглобулина антитимоциторного** сопровождалось более высоким риском смерти (ОШ

= 1.23; 95%ДИ = 1.05-1.46, р= 0.01) по сравнению с #базиликсимабом** или отсутствием

индукционной иммуносупрессивной терапии [462].

Tzani A. и соавт. ретроспективно проанализировали исходы трансплантаций сердца,

зарегистрированных в системе UNOS США в период с 2010 по 2020 г. Было выявлено 28634

случая, среди которых

50.1%

не проводилась индукционная терапия,

21.3% вводился

иммуноглобулин антитимоцитарный**, 27.9% антагонисты к рецептору интерлейкина-2,

остальные 0.8% получали иные иммуносупрессивные средства. Результаты показали, что

назначение индукционной иммуносупрессивной терапии сопровождалось достоверно более

низкими показателями риска смерти от всех причин и нефатального отторжения сердечного

трансплантата через 30 дней и через год после операции. По сравнению с антагонистами к

рецептору интерлейкина-2, использование иммуноглобулина антитимоцитарного** в качестве

индукционной иммуносупрессии сопровождалось достоверно более низкой смертностью и

частотой нефатальных эпизодов отторжения сердечного трансплантата [463].

#Базиликсимаб** в качестве индукционной иммуносупрессивной терапии при

трансплантации сердца у взрослых рекомендуется вводить дважды в дозе 20 мг - в день

трансплантации сердца и на 4-е сутки после операции. [484, 485]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2)

#Базиликсимаб** в качестве индукционной иммуносупрессивной терапии при

трансплантации сердца у детей рекомендуется вводить дважды в дозе 20 мг - в день

трансплантации сердца и на 4-е сутки после операции. [486, 487]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Безопасность, хорошая переносимость и эффективность базиликсимаба** в

качестве индукционной терапии при трансплантации сердца при введении в дозе 20 мг в день

трансплантации и на

4-е сутки после операции была продемонстрирована в ряде

контролируемых рандомизированных исследований [464, 465].

Рекомендовано использовать

#базиликсимаб** реципиентам с ожидаемым повышенным

риском развития оппортунистических инфекций в качестве приоритетного средства для

индукционной иммуносупрессии [466, 506].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: В 6-месячном проспективном рандомизированном многоцентровом открытом

исследовании с участием 80 реципиентов сердца было показано, что использование в качестве

индукционной иммуносупрессивной терапии #базиликсимаба** (в дозе 20 мг в день операции и

на

4-е сутки после трансплантации сердца) по сравнению с иммуноглобулином

антитимоцитарным**

(в дозе

2.5 мг/кг/день в течение

3-5 дней после операции)

сопровождается меньшей частотой возникновения комбинированной конечной точки (смерть,

потеря трансплантата, острое клеточное отторжение, острая сердечная

недостаточность) и меньшим риском смерти, связанной с инфекционными осложениями

[466].

Реципиентам с ожидаемым повышенным риском развития оппортунистических инфекций

#базиликсимаб** может быть назначен в низкой дозе - 10 мг - в день трансплантации сердца

и на 4-е сутки после операции [467].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Kittipibul V. и соавт. изучили эффективность и безопасность #базиликсимаба**

в низкой дозе в проспективном исследовании с участием 17 последовательных реципиентов

сердца. #Базиликсимаб** в качестве индукционной терапии вводился по 10 мг внутривенно в

день трансплантации сердца и через 4 дня после операции. Через 2 недели наблюдения все

больные были живы, эпизодов клеточного отторжения острого тяжелее ISHLT ≥ 2R не

отмечалось. К концу

1 года наблюдения

1 (6%) пациент погиб на фоне инфекционных

осложнений, выявлено 2 (12%) случая острого клеточного отторжения трансплантата

сердца, 6 (35%) случаев бессимптомных цитомегаловирусных инфекций и 4 (25%) случаев

инфекций, требовавших лечение [467].

3.4.2 Поддерживающая иммуносупрессивная терапия

Препараты ингибитора кальциневрина - такролимуса** или циклоспорина** рекомендуются

всем пациентам в качестве поддерживающей иммуносупрессивной терапии после

трансплантации сердца [249]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарий: Эффективность и безопасность циклоспорина** изучалась в целом ряде

рандомизированных клинических исследований [247-254, 469]. Результаты показали сходное

влияние такролимуса** и цилоспорина**, на выживаемость пациентов, но более высокую

эффективность такролимуса** в снижении частоты случаев острого отторжения

сердечного трансплантата

[247,

469] более благоприятный профиль переносимости

(метаболические нарушения, артериальная гипертония, дислипидемия) при применении

такролимуса**. В то же время, в одном из исследований [247] была выявлена более высокая

частота посттрансплантационного сахарного диабета при применении такролимуса**.

Прием такролимуса** начинают со

2-3-го дня после операции. В течение

1-й недели,

контролируя под контролем клиренса креатинина, дозу такролимуса** повышают с 0.05 до

0.1-0.2 мг/кг сутки, поддерживая в последующем концентрацию такролимуса** в крови 10-15

нг/мл в течение первого года после операции. Через год после трансплантации сердца дозу

такролимуса** рекомендовано подбирать таким образом, чтобы концентрация препарата в

крови составляла 5 нг/мл. Использование такролимуса** по сравнению с циклоспорином**

сопровождается более низким риском развития отторжения сердечного трансплантата

[250-253]. Такролимус** назначается в сочетании с препаратами #микофенолата мофетила**

в дозе 2000 мг/сут, или #микофеноловой кислоты** в дозе 1440 мг/сут) [208, 241, 243, 245, 488,

489].

Рекомендовано назначать

#микофеноловую кислоту** и

#миокофенолата мофетил**

неопределенно долго в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии в сочетании

с такролимусом** или циклоспорином** [241, 243, 245, 249, 256, 261, 488, 489].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: Препараты микофеноловой кислоты и глюкокортикоиды потенцируют

иммуносупрессивное действие такролимуса** или циклоспорина**, позволяют использовать

меньшие дозы последних, что снижает их токсичность.

#Микофеноловая кислота** и

#микофенолата мофетил** заменили азатиоприн** в качестве дополнительного

иммуносупрессивного средства

[289,

303,

395].

#Микофенолата мофетил** является

пролекарством, которое быстро гидролизуется до своей активной формы, микофеноловой

кислоты**. #Микофеноловая кислота**, в свою очередь, является обратимым ингибитором

инозинмонофосфатдегидрогеназы, критического фермента для синтеза гуаниновых

нуклеотидов. Этот фермент является ключевым для лимфоцитов в синтезе РНК и ДНК и

подавление его активности избирательно ингибирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов. В

контролируемом многоцентровом рандомизированном исследовании

#микофенолата

мофетил** сравнивали с азатиоприном при использовании в сочетании с циклоспорином и

глюкокортикоидами у 650 реципиентов сердца. Прием #микофенолата мофетила** был связан

с достоверным снижением как смертности (6% против 11%, p = 0,031), так и частоты

нефатального отторжения трансплантата сердца (66% против 74%, p = 0,026) через один

год после операции [470].

Микофенолат натрия (действующее вещество) представляет собой соль #микофеноловой

кислоты** с замедленным высвобождением, покрытую кишечнорастворимой оболочкой,

разработанную для улучшения переносимости микофенолата в верхних отделах желудочно-

кишечного тракта. В ряде исследований была доказана терапевтическая эквивалентность

этого препарата

#микофенолата мофетилу** в отношении снижения риска острого

отторжения, потери сердечного трансплантата или смерти [471, 472].

#Микофенолата мофетил** в дозе 2000 мг/сут, или #микофеноловая кислота в дозе 1440 мг/

сут, назначаются дополнительно к такролимусу** и метилпреднизолону** неопределенно

долго. Препараты микофеноловой кислоты, в отличие от азатиоприна**, в комбинации c

такролимусом** или циклоспорином** позволяют более эффективно снизить риск

отторжения сердечного трансплантата и посттранплантационной нефропатии.

Рекомендованы препараты глюкокортикоидов всем пациентам в составе индукционной и

поддерживающей иммуносупрессивной терапии после трансплантации сердца, а также при

лечении отторжения сердечного трансплантата у взрослых [249, 473-475].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3)

Рекомендованы препараты глюкокортикоидов всем пациентам в составе индукционной и

поддерживающей иммуносупрессивной терапии после трансплантации сердца, а также при

лечении отторжения сердечного трансплантата у детей [490].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: Глюкокортикоиды являются неспецифическими противовоспалительными и

иммуносупрессивными средствами, которые прерывают несколько этапов иммунной

активации, включая презентацию антигена, продукцию цитокинов и пролиферацию

лимфоцитов. Хотя глюкокортикоиды высокоэффективны для профилактики и лечения острого

отторжения, их длительное применение связано с рядом побочных эффектов, включая

развитие или ухудшение сахарного диабета, гиперлипидемию, артериальную гипертензию,

задержку жидкости, миопатию, остеопороз и предрасположенность к оппортунистическим

инфекциям. Назначение глюкокортикоидов начинают сразу при отключении от аппарата

искусственного кровообращения после операции по трансплантации. Метилпреднизолон**

обычно назначают в начальной дозе 500 мг, затем по 125 мг каждые восемь часов в течение

первых 24 часов после трансплантации. После экстубации продолжается пероральный прием

метилпреднизолона**, начиная с 0,5 мг/кг с постепенным снижением к концу 6-й недели после

ТС до 0,05-0,1 мг/кг. Доза преднизолона** снижается до 0,2 мг/кг/сутки с последующим

снижением до 0,05 мг/кг к 4 неделе после ТС. С целью снижения риска развития побочных

действий доза метилпреднизолона** в течение 6-12 месяцев после операции постепенно

снижается до 5 мг в сутки (однократно, перорально) и может быть прекращена примерно у

половины пациентов [208, 241, 243, 245].

3.4.3 Минимизация иммуносупрессивной терапии

Рекомендовано постепенное снижение суточной дозы глюкокортикостероидов у реципиентов

сердца с низким риском развития отторжения сердечного трансплантата: суточная доза

метилпреднизолона** постепенно снижается до 4 мг в сутки (однократно, перорально) в

течение 6-12 недель после операции [246, 491-493].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарий: У большинства пациентов с низким риском развития отторжения

трансплантата поддерживающая иммуносупрессивная терапия будет заключаться в приеме

такролимуса** или циклоспорина** в комбинации с

#микофеноловой кислотой** и

метилпреднизолоном** в дозе 4 мг/сут. Дальнейшее уменьшение доз иммуносупрессивных

средств возможно у пациентов с низким риском отторжения. Принимая во внимание узкий

терапевтический диапазон иммуносупрессивных средств, высокий риск развития побочных

действий и нежелательных лекарственных взаимодействий, иммуносупрессивную терапию

рекомендовано подбирать с учетом индивидуальных особенностей пациентов [241]. В связи с

тем, что на фоне приема глюкокортикостероидов может отмечаться ряд нежелательных

побочных действий, уменьшение дозы принимаемых препаратов было бы желательным, если

это снижение не приведет к отторжению трансплантата (если безопасно). Уменьшение дозы

глюкокортикоидов в первую очередь возможно у пациентов с низким риском развития

отторжения трансплантата. Признаки пациентов с низким риском развития отторжения

трансплантата:

- отсутствие циркулирующих антител к леикоцитарным антигенам человека (HLA);

- нерожавшие женщины;

- отсутствие эпизодов отторжения в анамнезе;

- лица старшего возраста.

Рекомендована отмена глюкокортикоидов в течение 3-6 месяцев после трансплантации

сердца у пациентов с низким риском отторжения трансплантата

(пациенты без

циркулирующих анти-HLA, нерожавшие женщины, пациенты без отторжения в анамнезе,

пациенты старшего возраста) [241, 246, 249, 256, 491, 494-496].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: Минимизация глюкокортикоидов и их отмена рассматривается как

благоприятныи фактор для увеличения продолжительности и улучшения качества жизни

пациентов за счет исключения побочных эффектов длительнои терапии глюкокортикоидами.

Прием глюкокортикостероидов может сопровождаться нарушениями углеводного обмена

(развития толерантности к глюкозе, сахарного диабета

2-го типа), дислипидемиеи,

артериальной гипертонией, остеопорозом, повышением риска развития инфекционных

осложнений.

У пациентов после трансплантации сердца (ТС) большее количество несовпадении по HLA

антигенам является важным фактором риска нежелательных событии в случае снижения

дозы глюкокортикоидов. Таким образом, при выборе индивидуальнои тактики лечения

глюкокортикоидами необходимо учитывать степень иммунологического несоответствия

между донорским органом и реципиентом.

По данным исследований, ранняя отмена преднизолона** в течение первого месяца после

трансплантации сердца была успешна у 49-70% пациентов. В связи с тем, что чаще всего

острое отторжение трансплантата развивается в течение первых месяцев после

трансплантации сердца, отмена глюкокортикоидов по прошествии месяцев может быть

успешно проведена у 80% пациентов, даже при отсутствии предшествующеи индукционнои

терапии. Согласно данным регистра Международного общества трансплантации сердца и

легких (ISHLT), более 40% пациентов могли успешно обходиться без глюкокортикоидов на

протяжении 5-летнего периода. Обычно при отмене глюкокортикоидов руководствуются

стандартизированным

протоколом

контрольными

результатами сериинои биопсии миокарда.

3.4.4 Конверсия такролимуса** или циклоспорина** на ингибиторы сигнала

пролиферации (m-TORi) #сиролимус или эверолимус**

С целью снижения риска развития нежелательного нефротоксического деиствия и

васкулопатии коронарных артерии пересаженного сердца спустя 6 месяцев после операции

трансплантации сердца некоторым взрослым пациентам может быть рекомендована смена

такролимуса** или циклоспорина** на #сиролимус или эверолимус**[255, 260, 261, 258,

497, 508].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

С целью снижения риска развития нежелательного нефротоксического деиствия и

васкулопатии коронарных артерии пересаженного сердца спустя 6 месяцев после операции

трансплантации сердца некоторым детям может быть рекомендована смена такролимуса**

или циклоспорина** на #сиролимус или #эверолимус**[497, 498].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Ингибиторы сигнала пролиферации, или ингибиторы мишени рапамицина

(mTOR) млекопитающих, использовался у отдельных пациентов с нарушением функции почек,

васкулопатией сердечного аллотрансплантата или злокачественными новообразованиями с

целью замедлить прогрессирование этих осложнений. Однако высокая частота побочных

эффектов, связанных с их приемом, включая замедленное заживление послеоперационных ран,

ограничивает их широкое использование в раннем периоде после трансплантации сердца [258,

476, 477].

#Сиролимус и эверолимус**, имеют схожие механизмы действия, не зависящие от

кальциневрина и обусловленные ингибированием цитоплазменной протеинкиназы - мишени

рапамицина млекопитающих (mTOR). Эта протеинкиназа участвует в передаче сигналов от

рецептора интерлейкина 2 к ядру, вызывая подавление пролиферации Т- и В-лимфоцитов в

ответ на сигналы цитокинов.

Эффективность

#сиролимуса в качестве альтернативы азатиоприну** оценивалась в

проспективном открытом рандомизированном исследовании с участием 136 реципиентов

сердца. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения одной из двух доз

#сиролимуса (3 или 5 мг) или азатиоприна**. Дозы #сиролимуса впоследствии корректировали

в обеих группах для достижения сходных целевых уровней в крови. Все больные получали

одновременную иммуносупрессию циклоспорином** и глюкокортикостероидами. По сравнению

с азатиоприном**, доля пациентов с подтвержденным биопсией эпизодом острого клеточного

отторжения средней и тяжелой степени через шесть месяцев была ниже в группах,

получавших #сиролимус как в дозе 3 мг/сут (32% против 57%, p = 0.027), так и 5 мг/сут (33%

против

57%, р

0.013). Кроме того, прогрессирование васкулопатии сердечного

трансплантата, определяемое с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования,

было достоверно ниже в группе, получавшей сиролимус, как через шесть месяцев, так и через

два года. Выживаемость пациентов через 12 месяцев была сопоставима между группами

[258].

Эффективность эверолимуса** изучалась в ходе

24-месячного многоцентрового

рандомизированного исследования с участием 721 реципиента сердца [478]. Пациенты были

рандомизированы для получения одной из двух доз эверолимуса** (1.5 мг/день или 3.0 мг/день в

несколько приемов) со сниженной дозой циклоспорина** или микофенолата мофетила** со

стандартной дозой циклоспорина**. Набор в группу эверолимуса** с более высокой дозой (3.0

мг/день) был преждевременно прекращен из-за более высокой частоты ранней смертности, в

основном из-за инфекций. Было обнаружено, что эверолимус** не уступает микофенолата

мофетилу** в отношении острого клеточного отторжения, потери трансплантата или

смерти. У пациентов, получавших эверолимус**, наблюдалось замедление прогрессирования

утолщения интимы коронарных артерий по данным внутрисосудистого ультразвукового

исследования через 12 месяцев после трансплантации. В группе эверолимуса** по сравнению с

группой миокфенолата мофетила** было зарегистрировано больше нефатальных серьезных

нежелательных явлений, особенно перикардиального выпота, и более высокая частота

отмены препарата из-за нежелательных явлений.

Начальная доза

#эверолимуса** у реципиентов сердца детского и взрослого возраста

составляет 0.8 мг дважды в сутки, ее корректируют в зависимости от минимальной

концентрации препарата в крови. Целевые уровни в крови составляют от 3 до 8 нг/мл при

использовании в сочетании с такролимусом** или циклоспорином** и от 6 до 10 нг/мл при

использовании без этих средств. #Сиролимус пациентам назначался в дозе 5 мг дважды в день

в течение первых двух дней, далее

- по

2 мг ежедневно. Уровни сиролимуса в крови

определялись еженедельно пока не была достигнута стабильная концкентрация 6-12 нг/мл.

[436, 479, 498, 508].

Не рекомендовано назначение #сиролимуса или эверолимуса** в течение первых шести

месяцев после трансплантации сердца [259, 262, 476, 498].

Уровень убедительности рекомендаций В

(уровень достоверности доказательств

Комментарий: Высокая частота побочных действий, связанных с приемом этих средств,

включая замедленное заживление послеоперационных ран, ограничивает их широкое

использование в раннем периоде после трансплантации сердца [476].

Не рекомендована замена микофенолата мофетила** на ингибиторы протеинкиназы с целью

уменьшения дозы такролимуса** или циклоспорина** для профилактики нефротоксического

деиствия последних в связи с тем, что #сиролимус и эверолимус** могут потенцировать

нефротоксическое деиствие такролимуса** или циклоспорина** [241, 254, 262].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

У отдельных пациентов с низким риском развития отторжения трансплантата рекомендована

ранняя отмена глюкокортикоидов и назначение такролимуса** или циклоспорина** в

монотерапии [241,245].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Небольшое количество исследовании было посвящено эффективности и

безопасности назначения такролимуса** или циклоспорина** пациентам после

трансплантации сердца в монотерапии. В одном небольшом исследовании была показана

возможность первоначального назначения такролимуса** в комбинации с преднизолоном**, в

последующем у

5% пациентов было прекращено назначение преднизолона**, которое

сопровождалось приемлемым уровнем отторжения трансплантата и отдаленнои

выживаемости. В последующем рандомизированном исследовании без индукционнои терапии и

с раннеи отменои глюкокортикостероидов были выявлены сравнимые уровни отторжения

трансплантата в группах пациентов, получавших троиную комбинацию и такролимус** или

циклоспорин** в монотерапии в течение 1-го года после трансплантации сердца. Однако

необходимы дополнительные исследования для оценки влияния такого подхода на риск смерти,

отторжения трансплантата, почечнои недостаточности, васкулопатии трансплантата и

новообразовании.

3.4.5 Неиммуносупрессивная (адьювантная) медикаментозная терапия

Взрослым реципиентам сердца, независимо от уровней холестерина, рекомендовано

назначение средств из группы ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов) [265, 266].

Для взрослых: Уровень убедительности рекомендаций А

(уровень достоверности

доказательств 3)

Для детей: Уровень убедительности рекомендаций С

(уровень достоверности

доказательств 4)

Рекомендовано назначать начальные дозы ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы ниже, чем

рекомендуемые для профилактики нежелательных событий в общей популяции, в связи с

учетом особенностей лекарственного взаимодействия [271].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендованы ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы детям и подросткам с высоким риском

развития болезни коронарных артерий сердечного трансплантата [268].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Рекомендован прием ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы пациентам после трансплантации

сердца, в связи с тем, что он снижает риск развития БКАПС и улучшает выживаемость без

нежелательных событии, включая снижение риска развития злокачественных

новообразовании и улучшение общеи выживаемости [269-271].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 3)

3.5 Лечение отторжения сердечного трансплантата

3.5.1 Рекомендации по лечению острого клеточного отторжения

При подозрении на острое отторжение трансплантата рекомендовано проведение

эндомиокардиальной биопсии с проведением патолого-анатомическое исследования

биопсийного (операционного) материала как можно раньше [284,434].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Пациентов с клинической картиной криза отторжения рекомендовано госпитализировать, а

при наличии сопутствующих гемодинамических нарушений рекомендовано перевести в

отделение интенсивной терапии [285].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Внутривенная пульс-терапия глюкокортикоидами в высоких дозах рекомендована как

средство первого выбора при наличии клинических симптомов острого клеточного

отторжения независимо от степени тяжести отторжения [275].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

При сохранении признаков нарушения гемодинамики на фоне проведенной пульс-терапии

глюкокортикоидами или отсутствия признаков улучшения в течение 12-24 часов после начала

введения глюкокортикоидов

[278,

499], рекомендовано назначение антитимоцитарного

иммуноглобулина**.

Для взрослых: Уровень убедительности рекомендаций С

(уровень достоверности

доказательств 3)

Для детей: Уровень убедительности рекомендаций С

(уровень достоверности

доказательств 5)

Рекомендовано проведение внутривенной терапии адренергическими и дофаминергическими

средствами для поддержания адекватного сердечного выброса и системного артериального

давления до восстановления адекватной сократительной функции трансплантата сердца [230,

284, 500, 501].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4 )

Одновременно с пульс-терапией глюкокортикоидами и введением иммуномодулирующих

или иммунодепрессивных средств рекомендовано проведение профилактической терапии

антибактериальными препаратами системного действия [208, 231].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

С целью снижения риска рецидива отторжения рекомендовано назначение адекватной

поддерживающей терапии иммунодепрессантами. Возможные варианты коррекции

поддерживающей иммуносупрессивной терапии включают увеличение доз принимаемых

иммунодепрессивных средств, добавление нового компонента или замену одного препарата

на другой. Также необходимо оценить соблюдение пациентом режима приема лекарственных

средств [208, 231].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Следующую эндомиокардиальную биопсию рекомендовано выполнять через 1-2 недели от

начала лечения острого клеточного отторжения [208, 237].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Для оценки эффективности терапии у пациентов с острым отторжением рекомендовано

использование трансторакального эхокардиографического исследования сократительной

функции трансплантата сердца [282, 502].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2)

У пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности и легкой степенью

острого клеточного отторжения, оцененного по результатам гистологического исследования,

рекомендовано подозревать острое гуморальное (антителоопосредованное) отторжение [208,

285].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Базиликсимаб** не рекомендовано применять для лечения острого клеточного отторжения

трансплантата сердца [208].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

3.5.2 Рекомендации по лечению бессимптомного острого клеточного отторжения

При выявлении во время проведения планового патологоанатомического исследования

биопсийного материала тканей миокарда гистологических признаков тяжелого острого

клеточного отторжения рекомендовано лечение, несмотря на отсутствие симптомов

отторжения или дисфункции трансплантата [296].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

При тяжелом бессимптомном остром клеточном отторжении (3) рекомендовано проводить

внутривенную пульс-терапию глюкокортикоидами [275].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

При тяжелом и умеренном бессимптомном остром клеточном отторжении

(3 и

рекомендована коррекция поддерживающей иммуносупрессивной терапией

(увеличение

дозы принимаемых иммунодепрессантов, добавление нового компонента или замена на

другой лекарственный препарат) [282].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)

В медикаментозную терапию при лечении отторжения рекомендовано включать

профилактическое назначение антибактериальных препаратов системного действия [230,

294].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Повторную эндомиокардиальную биопсию рекомендовано выполнять через 2-4 недели от

начала лечения тяжелого или умеренного бессимптомного острого клеточного отторжения

[282, 436].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Бессимптомное острое клеточное отторжение легкой степени (1) в большинстве случаев не

рекомендовано для лечения [280, 281].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Бессимптомное острое клеточное отторжение умеренной степени в сроки более года после

ТС также может самостоятельно регрессировать без лечения, но в таком случае

рекомендован тщательный мониторинг, включающий оценку клинической картины,

эхокардиографию, повторные эндомиокардиальные биопсии [281].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

3.5.3 Рекомендации по лечению возвратного/резистентного клеточного отторжения

сердечного трансплантата

При возвратном или стероидорезистентном остром клеточном отторжении рекомендуется

проводить лечение иммуноглобулином антитимоцитарным** [278].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

При развитии у пациента возвратного или стероидорезистентного криза клеточного

отторжения схему поддерживающей иммуносупрессивной терапии рекомендовано

пересмотреть [208, 436].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Независимо от наличия и выраженности клинических признаков недостаточности

трансплантата сердца, пациентам с возвратным или резистентным к терапии клеточным

отторжением рекомендовано проведение регулярных повторных эхокардиографических

исследований с целью мониторирования сократительной функции трансплантата [208, 282].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендовано проведение дополнительного гистологического исследования на наличие

гуморального компонента отторжения и определение наличия в крови реципиента анти-HLA

[285].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

3.5.4 Рекомендации по лечению сверхострого отторжения

Лечение сверхострого отторжения рекомендовано начать незамедлительно с момента

выявления, желательно еще в операционной. Лечение может включать: 1) внутривенную

пульс-терапию глюкокортикоидами,

плазмаферез,

внутривенное введение

#иммуноглобулина человека нормального** (в дозе 100-1,000 мг/кг 1-3 раза в неделю), 4)

введение иммунодепрессантов

внутривенное введение адренергических и

дофаминергических средств, 6) механическую поддержку кровообращения [436].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Для подтверждения диагноза сверхострого отторжения рекомендовано выполнение

интраоперационной биопсии миокарда с патолого-анатомическим исследованием

биопсийного (операционного) материала [208, 436].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

При неэффективности вышеуказанных методов лечения рекомендуется экстренная

ретрансплантация сердца. При этом следует учитывать, что летальность у пациентов со

сверхострым отторжением трансплантата достаточно высока [326, 503].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

3.5.5 Рекомендации по лечению острого гуморального отторжения сердечного

трансплантата

С целью уменьшения повреждающего действия антител на трансплантат сердца

рекомендовано использовать: внутривенное введение глюкокортикоидов в высоких дозах и/

или иммунодепрессантов[285, 288, 504].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Для удаления циркулирующих анти-HLA или снижения их активности рекомендовано

использовать: плазмаферез, иммуноадсорбция, внутривенное введение препаратов

#иммуноглобулина человека нормального** (в дозе 100-1,000 мг/кг 1-3 раза в неделю) [291,

436].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)

Для поддержания адекватного сердечного выброса и артериального давления рекомендовано

назначение адренергических и дофаминергическими средствами, использование систем

вспомогательного кровообращения [230, 284].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)

При подозрении на гуморальное

отторжение

рекомендовано

выполнять

патологоанатомическое исследование биопсийного

(операционного) материала тканей

миокарда, патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с

применением иммуногистохимических методов для выявления компонентов системы

комплемента и специфических антител [208, 436].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендуется проведение пробы на совместимость по иммунным антителам реципиента и

антигенам главного комплекса гистосовместимости донора [208, 436].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Повторную эндомиокардиальную биопсию с иммуногистохимическим исследованием

рекомендуется проводить через 1-4 недели после начала лечения гуморального отторжения

[237, 436].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

При необходимости

рекомендуется

провести

коррекцию

поддерживающей

иммуносупрессивной терапии: увеличить дозу принимаемых лекарственных препаратов,

добавить новый или заменить один препарат на другой [231, 249, 260].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендовано назначение антикоагулянтной терапии с целью снижения риска развития

тромбоза сосудов трансплантата сердца [85, 208, 436].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

При неэффективности терапии у пациентов с острым гуморальным отторжением

рекомендовано рассмотрение вопроса о возможности выполнения экстренной

ретрансплантации [359, 360, 362].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

3.5.6 Рекомендации по лечению позднего острого отторжения трансплантата

При выявлении признаков острого отторжения сердечного трансплантата рекомендуется

оценить адекватность назначений и соблюдение пациентом режима приема

иммуносупрессивных лекарственных средств [231, 276, 346].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Рекомендовано составление индивидуального графика проведения плановой биопсии

миокарда у пациентов с высоким риском развития острого отторжения трансплантата сердца

в отдаленные сроки после операции [237, 295].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Рекомендуется обучение пациентов выявлению у себя клинических признаков отторжения

трансплантата и разъяснение необходимости тщательного соблюдения режима назначений

лекарственной терапии и образа жизни для снижения риска нежелательных событий и

улучшению отдаленного прогноза [208].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Частое проведение повторных биопсий миокарда у пациентов с низким риском отторжения

не рекомендуется, так как не способствует улучшению прогноза, следует учитывать риск

осложнений при проведении биопсии миокарда [237, 436].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

У пациентов с низким риском развития отторжения трансплантата рекомендуется

применение неинвазивных функциональных методов диагностики в отдаленном периоде

после трансплантации сердца, так как они могут быть альтернативой частым повторным

биопсиям миокарда [208, 225, 436].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

3.6 Рекомендации по диагностике и лечению болезни коронарных артерий

пересаженного сердца

Рекомендуется проведение коронарографии один или два раза в год, что позволяет оценить

состояние коронарных артерий пересаженного сердца и на ранних этапах выявить БКАПС.

При отсутствии БКАПС спустя 3-5 лет после трансплантации сердца, особенно у пациентов

с признаками почечной недостаточности, коронарография может выполняться реже [208,

305].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 4)

Для выявления возможного атеросклеротического поражения коронарных артерий

донорского сердца, до 6 недель после трансплантации сердца рекомендовано выполнять

ангиографию коронарных артерий [208, 305,436].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендуется выполнение внутрисосудистого ультразвукового исследования коронарных

артерий спустя 4-6 недель после трансплантации сердца и через год после трансплантации

сердца, что позволяет оценить отдаленный прогноз, выявить наличие атеросклеротического

поражения донорского сердца и диагностировать быстропрогрессирующую БКАПС [304,

305, 308].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

При подозрении на БКАПС рекомендуется использовать неинвазивные методы выявления

ишемии миокарда

- проба с физической нагрузкой, стресс-эхокардиографическое

исследование или изотопные неинвазивные методы оценки перфузии миокарда, с целью

определения показаний для проведения коронарографии [225].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендуется выполнение ангиопластики коронарных артерии со стентированием, с

использованием стентов с лекарственным покрытием как детям, так и взрослым с БКАПС.

Этот метод лечения позволяет добиться эффективной реваскуляризации миокарда при

наличии возможности ее выполнения [356, 357].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: В настоящее время возможности медикаментознои терапии в лечении

васкулопатии трансплантата ограничены. Результаты небольших пилотных исследовании,

показавших, что #сиролимус эффективен в лечении васкулопатии трансплантата, не были

подтверждены в контролируемых исследованиях. При непротяженных, фокальных

поражениях эффективным методом лечения является ангиопластика коронарных артерии

трансплантата, однако даже при использовании стентов с антипролиферативным

лекарственным покрытием частота рестенозов и необходимость в повторных

вмешательствах остаются довольно высокими. Сравнение использования стентов с

лекарственным покрытием и стентов без лекарственного покрытия показало, что, несмотря

на меньшую частоту развития рестеноза после имплантации стентов с лекарственным

антипролиферативным покрытием, смертность в течение года после ангиопластики не

отличается и составляет 32%.

Повторная коронарография рекомендуется пациентам, перенесшим трансплантацию сердца,

через полгода после ангиопластики коронарных артерии в связи с более высоким риском

развития рестенозов [304, 305, 308].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

3.7 Повторная трансплантация сердца (ретрансплантация)

Согласно международным данным, частота повторных трансплантаций сердца составляет около

3%. Наиболее частые показания для ретрансплантации включают васкулопатию сердечного

трансплантата, хроническое отторжение, а также первичную дисфункцию трансплантата и

острое отторжение. Более благоприятный прогноз после ретрансплантации сердца отмечается у

реципиентов, которым повторная трансплантация была выполнена в связи с васкулопатией

первичного трансплантата и хроническим отторжением трансплантата, менее благоприятный -

у пациентов с острым отторжением или первичной дисфункцией трансплантата.

Пациентам с признаками необратимого нарушения сократительной функции миокарда

сердечного трансплантата или выраженной БКАПС при отсутствии противопоказании

рекомендовано выполнение повторной трансплантации сердца [359-361].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: Наиболее эффективным способом лечения васкулопатии трансплантата при

невозможности выполнения ангиопластики коронарных артерии, особенно у пациентов с

признаками нарушения сократительнои функции трансплантата сердца, является

ретрансплантация. Следует учитывать, что выживаемость в течение первого года после

повторной трансплантации хуже, чем после первичной трансплантации сердца, что

обусловленно, по всей видимости, тяжестью пациентов и особенностями периоперационного

периода. Согласно данным различных регистров, частота повторных трансплантации сердца

составляет примерно 3%. Наиболее частые показания для ретрансплантации включают

васкулопатию сердечного трансплантата, а также первичную дисфункцию и острое

отторжение. Выживаемость пациентов после ретрансплантации ниже, чем после первичнои

трансплантации сердца, и составляет примерно 5 % в течение 1-го года и 38% в течение 5

лет. Более благоприятныи прогноз после ретрансплантации сердца отмечается у пациентов,

которым повторная трансплантация была выполнена в связи с васкулопатиеи первичного

трансплантата, менее благоприятныи - у пациентов с острым отторжением или первичнои

дисфункциеи трансплантата.

Рекомендуется рассмотрение вопроса ретрансплантации у реципиентов с клиническими

проявлениями сердечной недостаточности в отсутствие признаков острого отторжения

трансплантата [326-329].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 4)

Рекомендуется рассмотрение вопроса ретрансплантации у реципиентов с выраженными

изменениями в коронарных артериях трансплантата при отсутствии либо с небольшими/

умеренными признаками сердечной недостаточности [326-329].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 4)

Рекомендуется рассмотрение вопроса ретрансплантации у реципиентов с сердечной

недостаточностью, развившейся на фоне острого отторжения трансплантата в течение

первых месяцев после первой трансплантации сердца [326-329].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 4)

3.8 Ведение пациентов с трансплантированным сердцем

Ортотопическая трансплантация сердца является эффективным методом лечения терминальной

СН, позволяющим значительно улучшить выживаемость, качество жизни, переносимость

физической нагрузки и восстановить трудоспособность пациентов [330].

Особенности ведения пациентов после ОТТС определяются рядом специфических факторов,

которые включают:

взаимодеиствие организма реципиента и сердечного трансплантата,

необходимость в пожизненном приеме иммуносупрессивнои терапии,

особенность течения основного заболевания, приведшего к терминальнои сердечнои

недостаточности в дотрансплантационном периоде,

специфические аспекты психологическои, физическои и социальнои адаптации.

Следует учитывать особенности физиологии трансплантированного сердца, являющегося

денервированным органом, а именно отсутствие болезненных ощущении при развитии ишемии

миокарда, отсутствие вагусного влияния и зависимость сократительнои функции левого

желудочка от объема притекающеи крови [331]. Во время операции трансплантации сердца

пересекаются волокна блуждающего нерва, содержащие эфферентные парасимпатические и

афферентные чувствительные волокна, и постсинаптические волокна симпатических нервов.

Пересечение этих волокон сопровождается необратимой парасимпатической и афферентной

денервацией, в то время как симпатические волокна, по крайней мере частично, спустя

несколько лет восстанавливаются. Следствием денервации сердца являются тахикардия в

состоянии покоя, нарушение барорефлексов, отсутствие болезненных ощущений при ишемии

миокарда, зависимость сократительной функции ЛЖ от объема притекающей крови, а также

отсроченная и нарушенная реакция на физическую нагрузку

[332]. Повышение частоты

сердечных сокращений (ЧСС) в состоянии покоя до 80-110 в мин. приводит к увеличению

минутного объема, объема сердца и, соответственно, повышению АД. Выполнение физической

нагрузки у реципиентов сердца сопровождается отсроченной реакцией ЧСС и уровней АД. Оба

эти показателя при кратковременных нагрузках могут практически не изменяться. В то же

время при прекращении физической нагрузки может наблюдаться

«парадоксальное»

увеличение ЧСС и АД.

Эмоциональные и болевые раздражители, употребление даже небольшого количества алкоголя

могут приводить к гипертоническим кризам, сопровождающимся высокой ЧСС. Для

«изолированного» сердца характерно увеличение чувствительности к катехоламинам. При этом

общее число адренорецепторов не изменяется, но развивается относительное преобладание

числа β2-адренорецепторов над колическтвом β1-адренорецепторов.

Высокая ЧСС сопровождается избыточной стимуляцией механорецепторов, расположенных в

сосудистом эндотелии, активацией генетических проатерогенных механизмов, дисфункцией

эндотелия [333], которые могут приводить к повышению ригидности стенок магистральных

артерий и увеличению системного сосудистого сопротивления. Важными факторами,

определяющими системное сосудистое сопротивление, являются структурные и

функциональные показатели гладкомышечных клеток и соединительной ткани артериальной

стенки [334]. Прием препаратов такролимуса или циклоспорина, повышение уровней АД,

синусовая тахикардия в состоянии покоя, дислипидемия, гипергликемия, циркулирующие

антитела, иммунные комплексы и цитокины способствуют развитию структурного и

функционального ремоделирования артерий. В одном из наших исследований было показано,

что у реципиентов трансплантированного сердца показатель, характеризующий ригидность

стенки общей сонной артерии, существенно выше, чем у практически здоровых лиц и

неоперированных пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью. Более того, величина

показателя ригидности стенки общей сонной артерии значительно возрастала во время кризов

отторжения сердечного трансплантата и снижалась на фоне их лечения, что легло в основу

метода неинвазивного скрининга острого отторжения сердечного трансплантата [335].

Увеличение скорости проведения пульсовой волны, обусловленной повышением ригидности

сосудистой стенки, и тахикардия у реципиентов трансплантированного сердца приводят к

развитию феномена десинхронизации прямой и отраженной пульсовых волн. Пульсовая волна,

создаваемая в систолу сердца, распространяется по магистральным артериям, а затем

отражается, доходя до места ответвления сосудов второго и третьего порядков, возвращаясь к

аорте и левому желудочку. У здоровых лиц скорость распространения пульсовой волны не

превышает

15 м/с. При такой скорости распространения отраженная пульсовая волна

возвращается уже после закрытия аортального клапана, способствуя повышению

диастолического АД и повышая коронарный кровоток

[336]. У реципиентов

трансплантированного сердца скорость распространения пульсовой волны обычно превышает

20 м/с и может достигать 40-60 м/с [337], поэтому отраженная пульсовая волна достигает ЛЖ

до закрытия аортального клапана, увеличивая постнагрузку в сердце, и, накладываясь на

систолическую волну, способствует повышению систолического АД.

У реципиентов сердца, особенно в первых год после ОТТС, отмечается увеличение объема

циркулирующей крови

[338].

Механизм задержки жидкости у реципиентов

трансплантированного сердца полностью не изучен, однако может быть связан с особенностями

действия такролимуса или циклоспорина; с денервацией внутрисердечных барорецепторов и

нарушением рефлексов, подавляющих активизацию ренин-ангиотензин-альдостероновой

системы (РААС).

Так, у реципиентов трансплантированного сердца в отличие от практически здоровых лиц

переход тела в горизонтальное положение не сопровождается подавлением активности

аргининового вазопрессина, а быстрое внутривенное введение изотонического раствора

хлорида натрия не сопровождается подавлением активности РААС [339, 340]. В одном из

исследований сравнивалась степень задержки жидкости у реципиентов сердечного и

печеночного трансплантата, получавших одинаковые дозы циклоспорина**. Оказалось, что у

реципиентов трансплантированного сердца увеличение объема внеклеточной жидкости после

трансплантации было на 14% больше, чем у реципиентов печени, несмотря на сопоставимые

показатели сердечного выброса и скорости клубочковой фильтрации почек. R.W. Braith и

соавторы в перекрестном исследовании показали, что у реципиентов трансплантированного

сердца с артериальной гипертонией объем внутрисосудистой жидкости увеличивается в

среднем на 12% [341, 342], а назначение блокатора ангиотензинпревращающего фермента

(АПФ) каптоприла** восстанавливает эуволюмическое состояние.

Нарушение функции эндотелия и активация РААС после трансплантации сердца индуцируют

изменения фенотипа в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, которые приобретают

секреторные свойства. Эти изменения приводят к аккумуляции коллагена в стенках крупных

артерий и к развитию гипертрофии артериол [343]. В результате отмечаются увеличение

системного сосудистого сопротивления и повышение чувствительности артерий к

вазоконстрикторным стимулам. Ангиотензин II оказывает прямое и косвенное негативное

действие, вызывает дисфункцию эндотелия и напрямую способствует развитию гипертрофии

миокарда и гладкомышечных клеток сосудистой стенки и ремоделированию сосудов. Являясь

мощным вазоконстриктором и индуктором вазопрессина, ангиотензин II обладает

способностью повышать уровни альдостерона, активировать симпатическую систему,

стимулировать агрегацию тромбоцитов и подавлять активность противосвертывающей системы

крови, стимулировать выброс провоспалительных цитокинов и активировать НАДФН-оксидазу,

тем самым увеличивая продукцию активных соединений кислорода в несколько раз [344].

Используемая в настоящее время у реципиентов трансплантированного сердца

иммуносупрессивная терапия, включающая комбинацию препаратов такролимуса или

циклоспорина, препаратов микофеноловой кислоты** и глюкокортикостероидов, позволяет

эффективно предупреждать развитие отторжения трансплантированного органа. В то же время

побочные действия этих лекарственных средств могут оказывать негативное влияние на

прогноз и качество жизни. Наиболее значимыми побочными действиями являются развитие

злокачественных новообразований, риск инфекционных осложнений, нефропатия, сахарный

диабет, АГ, неврологические нарушения, остеопороз, влияние на репродуктивное здоровье и др.

Отдаленныи прогноз пациентов после ТС в первую очередь определяется особенностями

взаимодеиствия организма реципиента и трансплантированного органа, проявляющимися

отторжением трансплантата. Будучи максимальным в первые месяцы и снижаясь спустя и более

года после операции трансплантации, риск развития отторжения трансплантата сердца

сохраняется пожизненно, что определяет необходимость в постоянном приеме

иммуносупрессивнои терапии. Побочные эффекты деиствия иммуносупрессивнои терапии

оказывают негативное влияние на прогноз и качество жизни. Наиболее значимыми побочными

деиствиями являются развитие злокачественных новообразовании, риск инфекционных

осложнении, нефропатия, сахарныи диабет, артериальная гипертония, неврологические

нарушения, остеопороз, влияние на репродуктивное здоровье и др.

Являясь проявлением защитной реакции организма донора против чужеродных клеток, реакция

отторжения включает механизмы врожденного, клеточного и антителоопосредованного

иммунного ответа. Выделяют сверхострое отторжение, острое клеточное отторжение, острое

отторжение и хроническое гуморальное отторжение. Болезнь коронарных артерий

трансплантированного сердца, имеющую иммунную природу, также считают формой

хронического гуморального отторжения.

Клинически отторжение сердечного трансплантата проявляется недостаточностью

кровообращения, основным методом диагностики его является эндомиокардиальная биопсия.

Воспаление и гибель клеток, сопровождающие острое отторжение трансплантата, вначале

приводят к интерстициальному отеку и снижению эластичности миокарда, что в свою очередь

проявляется нарушением диастолической функции. В дальнейшем при отсутствии адекватного

лечения и на фоне прогрессирования патологического процесса развивается нарушение

систолической функции и развитие СН со снижением фракции выброса. Вначале острое

отторжение может проявляться неспецифическими симптомами

- общим недомоганием,

утомляемостью, слабостью, тошнотой, рвотой, повышением температуры. Правожелудочковая

недостаточность может развиваться как вторично, на фоне левожелудочковой недостаточности,

так и являться следствием острого клеточного или гуморального отторжения. Остро возникшие

нарушения ритма и проводимости также могут быть проявлением отторжения сердечного

трансплантата.

У большинства пациентов отторжение трансплантата на ранних стадиях не имеет клинических

проявлений, и клиническим проявлением отторжения может быть внезапная смерть. Это

обуславливает необходимость в проведении регулярных плановых биопсий миокарда с целью

раннего выявления признаков отторжения и своевременного начала лечения [345, 346].

Васкулопатия трансплантата сердца является одним из основных факторов, оказывающих

влияние на отдаленныи прогноз. На фоне улучшения эффективности цитостатическои

медикаментознои терапии и снижения частоты острого отторжения сердечного трансплантата,

отмечающихся в последние годы, вероятность развития васкулопатии трансплантата остается

неизменнои. Вследствие того, что сердечныи трансплантат является денервированным органом,

ишемия миокарда не сопровождается болезненными ощущениями, и пациенты самостоятельно

обращаются за помощью лишь в тех случаях, когда ишемия миокарда приводит к сердечнои

недостаточности, и это бывает, как правило, уже при значительных изменениях в коронарных

артериях пересаженного сердца. В связи с этим раннее выявление изменении в сосудах

трансплантата имеет важное значение [347].

3.9 Рекомендации по проведению хирургических вмешательств у

пациентов с трансплантированным сердцем

Подготовку к операции и анестезиологическому пособию реципиентов пересаженного

сердца рекомендуется осуществлять совместно с врачами, прошедшими специальную

подготовку или повышение квалификации в трансплантологическом центре [208].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендуется профилактическое назначение антибактериальных препаратов системного

действия перед проведением оперативного вмешательства [208, 346].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: При назначении антибиотиков следует избегать препаратов группы

аминогликозидов в связи с возможным прогрессированием почечной недостаточности на фоне

применения препаратов такролимуса** или циклоспорина**.

При проведении анестезиологического пособия рекомендуется учитывать, что трансплантат

сердца денервирован [353].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательство5)

Комментарий: ЧСС в состоянии покоя у реципиентов пересаженного сердца выше, чем у

остальных лиц: нормальная ЧСС составляет 90 мин-1, увеличение ЧСС до 130 мин-1 не

требует медикаментознои терапии. Атропин** у пациентов с пересаженным сердцем не

увеличивает ЧСС в связи с тем, что трансплантат денервирован. Брадиаритмии купируются

при помощи электрокардиостиуляции. Самыи частыи вид нарушении ритма сердца у

реципиентов

- фибрилляция предсердии. Препаратом выбора для лечения фибрилляции

предсердий у реципиентов сердца является амиодарон**.

Рекомендуется поддержание нормального объема циркулирующеи крови у пациентов после

трансплантации сердца [208, 341].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Снижение объема циркулирующеи крови повышает риск развития почечнои

недостаточности. Увеличение объема циркулирующеи жидкости плохо переносится этими

пациентами. При проведении хирургических вмешательств обязательно постоянное

мониторирование центрального венозного давления.

Не рекомендовано изменение назначений иммунодепрессантов без согласования с врачами-

хирургами (трансплантологами) в связи с тем, что иммунодепрессанты обладают узким

терапевтическим диапазоном [394, 434].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Отмена препаратов такролимуса или циклоспорина возможна в утро перед

оперативным вмешательством в связи с повышенным риском развития почечнои

недостаточности на фоне периоперационнои дегидратации. Впоследствии назначение

иммуносупрессивных препаратов должно быть продолжено. При отсутствии возможности

перорального приема препаратов такролимуса или циклоспорина они могут назначаться

внутривенно. Доза такролимуса** при внутривенном введении составляет примерно

1/5

подобраннои пероральной суточнои дозы. Микофеноловая кислота** или микофенолата

мофетил** и глюкокортикостероиды вводятся внутривенно в тех же дозах, что были

подобраны для перорального приема.

4. Медицинская реабилитация, медицинские

показания и противопоказания к применению

методов реабилитации

Пациентам, перенесшие трансплантацию сердца, рекомендована психологическая,

физическая и социальная реабилитации, направленные на лечение и профилактику

депрессивных расстройств, социализацию, развитие дисциплинированности в соблюдении

врачебных рекомендации по приему лекарственных средств и образу жизни, а также

стимулирование самостоятельности и независимости [361].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Рекомендуется включение пациентов в программы по вторичнои профилактике

и реабилитации. Правильно построенная программа физическои и психологическои

реабилитации способствует повышению приверженности к медикаментозному лечению и

мероприятиям по изменению образа жизни, включающим диету, регулярные физические

нагрузки и отказ от курения. После определения индивидуальнои переносимости физическои

нагрузки и оценки связанного с неи риска рекомендуется разработать программу

реабилитации, при возможности включающую регулярные аэробные физические нагрузки

(тренировки) как минимум 3 раза в неделю продолжительностью как минимум по 30 мин.

Пациентов с малоподвижным образом жизни следует активно стимулировать к началу

программ физическои реабилитации с нагрузками небольшои интенсивности.

4.1 Рекомендации по применению программ лечебной физкультуры и

физической реабилитации у пациентов после трансплантации сердца

Всем пациентам после трансплантации сердца рекомендованы физические тренировки с

аэробнои нагрузкои [363-366].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарий: Физические тренировки улучшают адаптацию к физическим нагрузкам и

способствуют модификации факторов риска сердечно-сосудистых заболевании, таких как

ожирение, нарушение толерантности к глюкозе и артериальная гипертония. Влияние

физических тренировок на отдаленныи прогноз и смертность у пациентов после

трансплантации сердца не изучено.

Тренировки с утяжелениями рекомендованы пациентам с признаками снижения минеральнои

плотности костнои ткани, а также с целью профилактики остеопороза и нежелательного

деиствия на мышечную ткань препаратов глюкокортикостероидов и такролимуса или

циклоспорина [368].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: Тренировки с утяжелениями являются частью комплекснои терапии по

профилактике потери минеральнои плотности костнои ткани и атрофии скелетнои

мускулатуры.

4.2 Рекомендации по социальной реабилитации пациентов после

трансплантации сердца

Рекомендовано возобновление социальнои активности и трудовои деятельности после

трансплантации сердца [361, 369].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Рекомендовано возобновление трудовои деятельности пациентами после трансплантации

сердца (возможно при поддержке органов социальных служб) [370].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

4.3 Рекомендации по профилактике и лечению депрессивных состояний у

пациентов после трансплантации сердца

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, особенно циталопрам и

антидепрессанты нового поколения, такие как миртазапин, не оказывающие существенного

влияния на уровни артериального давления, частоту сердечных сокращении,

внутрисердечную проводимость и ритм сердца - рекомендованы как препараты выбора для

медикаментознои терапии депрессии у пациентов после трансплантации сердца [371, 372].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)

Не рекомендовано назначение лекарственных средств, метаболизирующихся с участием

системы цитохрома Р-450 (например, таких как Флувоксамин, Тразодон), во избежание

лекарственного взаимодеиствия с циклоспорином** и такролимусом** следует по

возможности избегать назначения [372].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)

Антидепрессанты из группы трициклических соединений

(такие как имипрамин**,

амитриптилин**,) могут оказывать нежелательные побочные деиствия на сердечно-

сосудистую систему и цитотоксическое деиствие на миокард (замедление внутрисердечнои

проводимости, ортостатическая гипотензия, антихолинергическое деиствие), в связи с чем их

рекомендовано назначать только пациентам с признаками тяжелои депрессии, рефрактернои

к другим лекарственным средствам [372].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)

При каждом визите пациента рекомендовано оценить правильность выполнения им

рекомендации по приему лекарственных средств и образу жизни [372, 373].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Рекомендовано оценивать правильность выполнения рекомендации любыми способами,

такими как: сбор анамнеза, анализ дневниковых записеи и информации, полученнои от

близких родственников и наблюдающего медицинского персонала [371].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендовано оценивать соответствие приема назначениям не только иммуносупрессивных

лекарственных средств, но также всеи медикаментознои терапии и немедикаментозных

методов профилактики нежелательных событии [371, 373, 375].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Рекомендовано сложности, возникающие при соблюдении приема лекарственных средств,

обсуждать вместе с пациентом [375].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Рекомендовано осуществлять наблюдение и ведение пациента в контакте с близкими

пациенту людьми, вовлекая их в образовательные программы [375].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Рекомендовано стимулировать стремление пациента к независимости и самообслуживанию

[371, 372, 375].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Медицинскому персоналу

(врачи и медсестры), наблюдающему пациента по месту

жительства, рекомендовано обучиться всем аспектам ведения пациентов после

трансплантации сердца [376].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Рекомендовано регулярно обследовать пациента доступными методами для выявления у него

признаков депрессии [374].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Среди специалистов, занимающихся ведением пациента после трансплантации сердца,

рекомендовано быть медицинскому психологу, специализирующемуся в выявлении и

лечении депрессивных состоянии [354].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

4.4. Репродуктивное здоровье у реципиентов сердца

4.4.1 Рекомендации по планированию и ведению беременности у реципиентов

сердца

Для ведения и наблюдения беременности у пациентов, перенесших трансплантацию сердца,

рекомендован мультидисциплинарныи подход с привлечением врачеи-специалистов: врачей-

акушеров-гинекологов,

врачей-неонатологов,

врачей-кардиологов,

врачей-хирургов

(трансплантологов), медицинских психологов и врачей-генетиков [377, 378].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Тактика ведения беременности и разрешения родов разрабатывается с учетом

индивидуальных особенностеи матери и состояния трансплантированного органа.

Рекомендована госпитализация и родоразрешение в центре трансплантологии [378, 379].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

При планировании беременности учитываются индивидуальные факторы: риск отторжения

трансплантата, риск развития инфекционных осложнении, особенности назначаемых

лекарственных средств, которые могут обладать токсическим или тератогенным деиствием, а

также особенности пересаженного органа. При выявлении риска неблагоприятного исхода

или осложнения предстоящеи беременности, ее рекомендовано предотвратить [208, 378, 379].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Беременность не рекомендовано планировать в течение 1-го года после трансплантации

сердца в связи с повышенным риском отторжения трансплантата [208, 378, 379, 436].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

У потенциальнои матери, планирующеи беременность, рекомендовано включать в план

обследования электрокардиографическое, эхокардиографическое исследования и

коронарография (если не было выполнено в предыдущие месяцы), а в случае клинических

показании - эндомиокардиальную биопсию [208, 378, 379, 436].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

У беременных реципиенток пересаженного сердца рекомендовано осуществлять регулярныи

мониторинг функции печени и почек, измерение уровнеи артериального давления, посевы

мочи, а также необходимые диагностические мероприятия для выявления ранних признаков

преэклампсии и гестационного диабета [208, 378, 379, 436].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Прием лекарственных препаратов такролимуса** или циклоспорина** и

глюкокортикостероидов беременным реципиенткам рекомендовано продолжить,

микофеноловую кислоту** или микофенолата мофетил** рекомендовано отменить [378,

379].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: Данные о безопасности азатиоприна** у беременных в качестве альтернативы

микофенолата мофетилу** противоречивые. При назначении как микофенолата мофетила**,

так и азатиоприна** следует учитывать как риск отторжения трансплантата у матери, так и

неблагоприятное воздеиствие этих лекарственных средств на плод [378, 379].

В течение беременности рекомендовано проводить тщательныи мониторинг уровнеи

такролимуса** или циклоспорина** в крови в связи с высокои вариабельностью

фармакодинамики этих лекарственных средств на фоне обусловленных беременностью

изменении объема плазмы крови и интерстициальнои жидкости, а также функции печени и

почек [378, 379].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Рекомендованы частые обследования для выявления возможного отторжения трансплантата

у беременных. При этом следует избегать проведения эндомиокардиальнои биопсии под

рентгеновским контролем. При проведении эндомиокардиальнои биопсии предпочтение

отдается ультразвуковому контролю, при необходимости рентгеновского контроля

необходимо тщательное экранирование всех участков тела для защиты плода от

рентгеновского облучения [208, 378, 379, 436].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Грудное вскармливание младенцев не рекомендовано в связи с тем, что безопасность средств,

применяемых в настоящее время в качестве иммуносупрессивной терапии, не изучена [380].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

4.4.2 Рекомендации по контрацепции у реципиентов сердца

Прогестагены и эстрогены рекомендовано назначать после оценки факторов риска

возможных тромботических осложнении

(тромбоэмболии в анамнезе или у близких

родственников) [380, 381, 382].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендовано мониторирование концентрации препаратов иммуносупрессивнои терапии в

крови у пациентов, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию, в связи с

тем, что прогестагены и эстрогены (фиксированные сочетания) оказывают ингибирующее

деиствие на CYP3A4 [380, 381, 382].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Барьерные методы контрацепции не обеспечивают адекватного уровня предохранения от

нежелательнои беременности. Вместе с тем, они рекомендованы всем пациентам после

пересадки сердца, ведущим активную сексуальную жизнь, как средство профилактики

заражения инфекциями, передающимися половым путем [380, 381, 382].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Внутриматочные контрацептивы не рекомендованы для использования у пациентов после

трансплантации сердца, особенно у нерожавших женщин, в связи с возможным риском

воспалительных и инфекционных осложнении и бесплодия [380, 381, 382].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Использование депонированнои формы медроксипрогестерона** может сопровождаться

уменьшением минеральнои плотности костнои ткани и в связи с этим не рекомендуется у

пациентов после трансплантации сердца [380, 381, 382].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Оральные контрацептивы не рекомендуются пациентам после трансплантации сердца с

артериальнои гипертониеи, БКАПС, эстроген-зависимыми опухолями или заболеваниями

печени [380, 381, 382].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

4.4.3 Рекомендации по лечению эректильной дисфункции у реципиентов сердца

Эректильная дисфункция после трансплантации сердца может быть вызвана ятрогенными

причинами. Пациентам с эректильнои дисфункциеи рекомендуется рассмотреть вопрос о

замене лекарственных средств с учетом их эффективности и побочных деиствии [383].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Селективные

ингибиторы

циклогуанозинмонофосфат

(цГМФ)-специфической

фосфодиэстеразы-5 рекомендованы в качестве лекарственных средств для лечения

эректильнои дисфункции у пациентов после трансплантации сердца. При этом

рекомендуется избегать сочетанного назначения ингибиторов фосфодиэстеразы с нитратами

(потенцирование гипотензивного деиствия) [384].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

4.5 Рекомендации по вождению автомобиля и управлению

транспортными средствами у пациентов после трансплантации сердца

Вопросы возможности управления транспортным средством рекомендовано обсуждать с

пациентами на раннем послеоперационном этапе [387-389].

5. Профилактика и диспансерное наблюдение,

медицинские показания и противопоказания к

применению методов профилактики

Профилактика нежелательных событий и диспансерное наблюдение играют важную роль в

обеспечении благоприятного отдаленного прогноза у реципиентов сердца.

Основные причины смерти после трансплантации сердца - острое отторжение трансплантата,

сердечная недостаточность, болезнь коронарных артерии пересаженного сердца, инфекции,

почечная недостаточность, онкологические заболевания. Отторжение трансплантата и

инфекции являются ведущими причинами смерти в течение первых трех лет после

трансплантации сердца, в то время как злокачественные новообразования и БКАПС - в

последующем периоде.

Факторы риска нежелательных событии в течение первого года после трансплантации сердца

включают дострансплантационные факторы, периоперационные факторы, факторы риска,

связанные с особенностями донора и факторы послеоперационного периода. Исследования,

проведенные под эгидой Российского трансплантологического общества, свидетельствуют о

том, что наиболее значимыми факторами риска нежелательных событий в течение первого года

после ОТТС являются наличие сопутствующих заболеваний у реципиента в

дотрансплантационном периоде (почечная недостаточность, периферический атеросклероз),

возраст донора, наличие гипертрофии миокарда левого желудочка или атеросклероза

коронарных артерий донорского сердца, длительность ишемии сердечного трансплантата,

повторная трансплантация сердца, необходимость в механическои поддержке кровообращения

в периоперационном периоде, возраст реципиента

(отмечается U-образная зависимость,

наименьшии риск у

40-летних реципиентов), индекс массы тела реципиента, уровни

билирубина и креатинина в крови, наличие легочной гипертензии и инфекций.

Факторы риска нежелательных событии в течение 5 лет после трансплантации сердца, помимо

указанных выше, включают количество трансплантации, выполняемых трансплантологическим

центром, развитие посттрансплантационного сахарного диабета, наличие беременностеи в

анамнезе, несовместимость трансплантата по HLA антигенам и группе крови.

Одним из наиболее важных модифицируемых факторов риска нежелательных событий у

реципиентов сердца является адекватность иммуносупрессивной терапии. Биодоступность

иммуносупрессивных средств, определяющая вероятность как побочных действий, так и

отторжения, зависит от многих индивидуальных и внешних факторов, в связи с чем необходим

четкий мониторинг побочных действий иммуносупрессивной терапии.

5.1 Мониторинг эффективности и безопасности иммуносупрессивной

терапии

У пациентов после трансплантации сердца рекомендовано проводить мониторинг

эффективности и безопасности иммуносупрессивнои терапии. При развитии специфических

побочных деиствии рекомендовано производить снижение дозы (замену) лекарственных

средств при поддержании адекватного уровня иммуносупрессии [262, 393, 394].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Ферментная система цитохрома CYP3A и гастроинтестинального

гликопротеина P играют ключевую роль в метаболизме многих иммунодепрессивных средств,

таких как циклоспорин**, такролимус**,

#сиролимус и эверолимус**. Таким образом,

лекарственные средства, изменяющие активность цитохрома или Р-гликопротеина, могут

приводить к повышению или снижению концентрации иммунодепрессивных средств в крови.

5.2 Рекомендации по профилактике болезни коронарных артерий

пересаженного сердца

Пациентам в качестве первичной профилактике БКАПС после пересадки сердца

рекомендуется строгии контроль факторов риска сердечно-сосудистых заболевании

(артериальная гипертония, сахарныи диабет, гиперлипидемия, курение, ожирение), а также

профилактика цитомегаловируснои инфекции [208, 436].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Ранняя профилактика является наиболее эффективным методом

предупреждения развития нежелательных сердечно-сосудистых осложнений обусловленных

васкулопатиеи трансплантата. Профилактика васкулопатии трансплантата включает

предупреждение повреждения эндотелия донорского сердца при его заборе и имплантации,

профилактику острого отторжения и цитомегаловируснои инфекции, а также уменьшение

воздеиствия «традиционных» факторов риска сердечно-сосудистых заболевании. Курение у

пациентов после трансплантации сердца является фактором риска развития не только

васкулопатии транспалантата, но и онкологических осложнении иммуносупрессивнои

терапии, и в связи с этим отказ от курения имеет важное значение у этих пациентов. В

общеи популяции ожирение является фактором риска развития сахарного диабета и сердечно-

сосудистых заболевании. Данные о влиянии ожирения на выживаемость пациентов после

трансплантации сердца неоднозначны. С однои стороны, тяжелая застоиная сердечная

недостаточность, являющаяся основным показанием для трансплантации сердца,

сопровождается кахексиеи и снижением веса тела; в крупных исследованиях было показано,

что у пациентов с сердечнои недостаточностью корреляция между весом тела и

выживаемостью прямая. С другои стороны, у пациентов после трансплантации сердца

ожирение развивается на фоне приема глюкокортикостероидов, в меньшеи степени

вследствие гиподинамии и избыточного употребления легкоусвояемых углеводов с пищеи. В

этих случаях доказана связь ожирения с риском развития сахарного диабета, артериальнои

гипертонии и дислипидемии, которые в свою очередь могут негативно влиять на прогноз.

Несмотря на отсутствие доказательств того, что снижение избыточного веса

сопровождается снижением риска развития васкулопатии трансплантата, пациентам после

пересадки сердца показаны физические тренировки и диета с низким содержанием животных

жиров и легкоусвояемых углеводов.

Вирусные инфекции, особенно цитомегаловирусная инфекция, являются фактором риска

развития васкулопатии трансплантата. Несмотря на то, что специфические

противовирусные средства

(ганцикловир и валганцикловир) обладают высокои

эффективностью против цитомегаловируса, нет убедительных данных о том, что их

применение снижает риск развития васкулопатии трансплантата.

Вероятность развития сахарного диабета у пациентов после трансплантации сердца

достаточно высока и достигает 30% в течение 1-го года после операции. Факторами риска

развития сахарного диабета являются нарушенная толерантность к глюкозе в

предоперационном периоде, семеиная предрасположенность, ожирение, а также прием

препаратов такролимуса или циклоспорина и глюкокортикостероидов в качестве

иммуносупрессивнои терапии. В сравнении с циклоспорином**, такролимус** в большеи

степени повышает риск развития сахарного диабета. В исследованиях показано, что между

уровнями гликозилированного гемоглобина в крови и выраженностью васкулопатии в

коронарных артериях трансплантированного сердца существует положительная корреляция.

В связи с этим, строгии контроль уровнеи глюкозы в крови является важным фактором

профилактики развития васкулопатии трансплантата.

У пациентов после трансплантации сердца прием ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы снижает

риск развития БКАПС и улучшает выживаемость без нежелательных событии, включая

снижение риска развития злокачественных новообразовании и улучшение общеи

выживаемости. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы рекомендованы всем пациентам после

трансплантации сердца (взрослым и детям) [269-271, 304, 310, 397].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

5.3 Рекомендации по профилактике инфекционного эндокардита после

трансплантации сердца

Специфических рекомендаций по профилактике инфекционного эндокардита у пациентов

после трансплантации сердца нет. С учетом высокого риска развития у таких пациентов

приобретеннои клапаннои недостаточности и краине неблагоприятного прогноза в случае

развития инфекционного эндокардита, все стоматологические манипуляции рекомендовано

проводить на фоне профилактического назначения антибактериальных препаратов

системного действия [188, 189, 191, 208, 436].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарий: Инфекционныи эндокардит развивается редко у пациентов после

трансплантации сердца, однако сопровождается высокои смертностью

(до

80%).

Наибольшии риск развития инфекционного эндокардита отмечается у пациентов с

дефектами клапанов. Основными возбудителями инфекционного эндокардита являются

Staphylococus aureus и Aspergillus fumigatus. Staphylococus aureus может быть занесен с

катетерами для гемодиализа, а также при воспалении кожи и подкожнои клетчатки или при

контаминации донорского органа. Эндокардит, вызванныи Aspergillus fumigatus, нередко

развивается на фоне цитомегаловируснои инфекции и может протекать на фоне

диссеминированного аспергилеза, и сопровождаться аспергилезным эндофтальмитом. Чаще

всего при эндокардите поражаются митральныи и трикуспидальныи клапаны. Несмотря на

отсутствие клинических доказательств, с целью профилактики инфекционного эндокардита

при всех стоматологических вмешательствах показана антибиотикопрофилактика.

5.4 Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению

новообразований у пациентов после трансплантации сердца

У пациентов после трансплантации сердца отмечается высокии риск развития кожных

новообразовании, в связи с чем им рекомендовано проведение профилактических

мероприятии, включая участие в образовательных программах и ежегодныи осмотр врача-

дерматовенеролога [400].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Пациентам после трансплантации сердца рекомендовано проити первичное обследование и в

дальнеишем рекомендовано наблюдение у специалиста с целью раннего выявления и

профилактики посттрансплантационных лимфопролиферативных заболевании [400-402].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

У пациентов после трансплантации сердца с солидными новообразованиями, не связанными

с лимфоиднои системои, необходимости в уменьшении дозы иммуносупрессивных

лекарственных средств нет. Таким пациентам рекомендовано получать адекватную

иммуносупрессивную терапию в полном объеме за исключением случаев, когда имеется

необходимость коррекции дозы или отмены отдельных лекарственных средств,

обусловленных сопутствующими заболеваниями, например, при развитии леикопении

следует отменить или уменьшить дозы лекарственных средств, подавляющих кроветворную

функцию красного костного мозга [399-401].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

В отдаленном периоде после трансплантации сердца рекомендовано по возможности

уменьшить дозы иммунодепрессантов [208, 400,436].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Опухолевые новообразования весьма часто развиваются у пациентов после

трансплантации солидных органов. У пациентов после трансплантации сердца самыми

частыми опухолями являются новообразования кожи, лимфомы, а также раки простаты,

легких и груди. Согласно данным регистра ISHLT, факторами риска развития новообразовании

в течение 5 лет после трансплантации сердца являются длительность периода времени,

прошедшего после трансплантации сердца, мужскои пол и возраст реципиента (> 60 лет).

Основным этиологическим фактором развития новообразовании после трансплантации

солидных органов является длительная иммуносупрессия. Показано, что по сравнению с

азатиоприном**, назначение микофенолата мофетила** сопровождается более низким

риском развития новообразований.

Неходжкинская

лимфома,

также

называемая

посттрансплантационным

лимфопролиферативным заболеванием, редко встречается у лиц без нарушении иммуннои

системы, но является одним из неблагоприятных осложнении длительнои иммуносупрессивнои

терапии у пациентов после трансплантации сердца. В большинстве случаев

пострансплантационные лимфопролиферативные заболевания являются В- клеточными

опухолями и связаны с вирусом Эпштеина-Барр.

Регулярное молеклурно-биологическое исследование крови на содержание вируса Эпштеина-

Барр (метод полимеразнои цепнои реакции, ПЦР) позволяет выявить пациентов с высоким

риском развития лимфопролиферативных новообразовании. Одним из наиболее эффективных

средств профилактики новообразовании является индивидуализация и минимизация

иммуносупрессивнои терапии.

В связи с тем, что раки кожи при их раннем выявлении хорошо поддаются лечению, они редко

являются причинои смерти. Пациенты должны быть предупреждены о вреде инсоляции и

обучены способам применения солнцезащитных средств, а также знать признаки рака кожи и

методы самодиагностики. Скрининговые методы обследования для выявления

новообразовании, как то: маммография, Жидкостное цитологическое исследование

микропрепарата шейки матки, колоноскопия, определение уровнеи простата-специфического

антигена

(ПСА), пальпация лимфатических узлов, рентгенография груднои клетки и

дерматологические обследования - должны проводиться регулярно.

Лечение новообразовании, в особенности лимфом, у пациентов после трансплантации сердца

имеет ряд особенностеи и должно осуществляться под контролем трансплантационного

центра. Тактика лечения таких пациентов включает минимизацию иммуносупрессивнои

терапии.

Ритуксимаб** является эффективным средством для лечения неходжкинских лимфом, однако

данных о том, как он влияет на выживаемость пациентов, в настоящее время нет.

Результаты исследовании, опубликованных в последние годы, свидетельствуют о том, что

назначение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, помимо снижения риска развития васкулопатии

трансплантата, может сопровождаться снижением риска развития злокачественных

новообразовании.

5.5 Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению почечной

недостаточности у пациентов после трансплантации сердца

Рекомендуется выполнять всем пациентам после трансплантации сердца оценку скорости

клубочковои фильтрации, рассчитаннои по формуле, общии анализ (клинический) мочи и

оценку соотношения [альбумин в моче]/[креатинин сыворотки крови] не реже 1 раза в год

[405-407].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: Нарушение выделительнои функции почек часто выявляется у пациентов после

трансплантации сердца и оказывает влияние на прогноз. Выделительная функция почек

характеризуется величинои показателя скорости клубочковои фильтрации

(СКФ),

рассчитываемого с учетом содержания креатинина в крови, веса, возраста и пола пациента.

Снижение выделительнои функции почек характеризуется значениями показателя СКФ ниже

30 мл/мин/1.7 2м и спустя 5 лет после трансплантации сердца выявляется примерно у 10%

пациентов, сопровождаясь четырехкратным повышением риска смерти.

Ухудшение выделительнои функции почек, характеризующееся снижением величины

показателя СКФ на 30-50%, развивается, как правило, спустя первые

6 месяцев после

трансплантации сердца. Затем значение показателя СКФ стабилизируется или снижается

более медленно.

Факторы риска развития почечнои недостаточности после трансплантации сердца

включают:

- артериальная гипертония

- атеросклероз коронарных и/или периферических артерии;

- сахарныи диабет;

- старшии возраст;

- женскии пол;

- назначение высоких доз препаратов такролимуса или циклоспорина;

- сниженная функция почек у реципиента до операции трансплантации сердца.

Почечная недостаточность у пациентов после трансплантации сердца приводит к таким же

последствиям, что и в общеи популяции: развитию прогрессирования атеросклероза

коронарных и периферических артерии, артериальнои гипертонии, анемии и остеопорозу.

Наиболее эффективным методом лечения тяжелои почечнои недостаточности у пациентов

после пересадки сердца является трансплантация почки, после которои отдаленныи прогноз

существенно лучше, чем на фоне гемодиализа.

Реципиентам после трансплантации сердца со значениями показателя СКФ

<30 мл/

мин/1.73м2 или протеинуриеи >500 мг/сут, или с быстрым снижением значения показателя

СКФ >4 мл/мин/1.7 3м в год рекомендовано обследование и лечение под наблюдением врача-

нефролога с целью коррекции метаболических нарушении и других осложнении почечнои

недостаточности. При выраженнои почечнои недостаточности рекомендовано рассмотреть

вопрос о трансплантации почки [404-410].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

У всех реципиентов донорского сердца с признаками почечнои недостаточности

рекомендовано снизить дозы препаратов такролимуса** или циклоспорина** до

минимального уровня, необходимого для поддержания адекватнои иммуносупрессии. У

пациентов, принимающих азатиоприн**, это может быть достигнуто путем замены

азатиоприна** на микофенолата мофетил** [264, 403-406].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Если на фоне снижения дозировки или отмены препаратов такролимуса** или

циклоспорина** явления почечнои недостаточности не уменьшаются, назначение этих

лекарственных средств рекомендуется возобновить или продолжить в связи с более высокои

эффективностью в профилактике отторжения трансплантата [262].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

У пациентов после трансплантации сердца рекомендованы контроль гликемии, нормализация

артериального давления, использование АПФ блокаторов или блокаторов ангиотензиновых

рецепторов. У пациентов с сахарным диабетом тактика лечения должна соответствовать

имеющимся рекомендациям по профилактике и лечению сахарного диабета. Целевые уровни

артериального давления должны соответствовать принятым клиническим рекомендациям

[208, 404, 405].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Общии анализ крови и оценка содержания гемоглобина у пациентов с ХБП после

трансплантации сердца рекомендовано выполнять не реже 1 раза в год. У пациентов с

анемиеи (уровни гемоглобина в крови Hb< 13,5 г/дл у мужчин и Hb <12 г/дл у женщин)

следует оценить содержанием железа в крови и назначить лекарственные средства,

стимулирующие гемопоэз для поддержания целевых уровнеи гемоглобина в крови в

пределах 11 -13 г/дл [208, 404, 406].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

У пациентов после трансплантации сердца при развитии тяжелои почечнои недостаточности

рекомендовано рассмотреть вопрос о трансплантации почки, предпочтительно от живого

донора [208, 404-406, 436].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Пациентам с признаками почечнои недостаточности рекомендованными и

антигипертензивными средствами являются АПФ блокаторы или АРА; при их

непереносимости или противопоказаниях целесообразно использовать блокаторы

кальциевых каналов [404, 405].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

5.6 Рекомендации по профилактике и лечению артериальной гипертонии

после трансплантации сердца

Адекватная антигипертензивная терапия рекомендована пациентам после трансплантации

сердца, так как эффективно снижает риск развития нежелательных сердечно-сосудистых

событии, включая смерть, инсульт, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность,

нарушения ритма [411].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: Распространенность артериальнои гипертонии (АГ) спустя 5 лет после

трансплантации сердца может достигать 95%. Развитие АГ после трансплантации сердца в

первую очередь связано с приемом препаратов такролимуса** или циклоспорина**, при этом

прием циклоспорина** в большеи степени связан с развитием АГ, чем такролимус**.

Длительныи прием глюкокортикоидов также сопровождается повышением уровнеи

артериального давления (АД). Помимо иммуносупрессивнои терапии, причинами развития АГ

после трансплантации сердца являются нарушение барорефлексов (повышение активности) и

прогрессирование ригидности аорты и периферических артерии.

У пациентов после трансплантации сердца чаще отмечается так называемая «скрытая

артериальная гипертония»

(синоним

«изолированная амбулаторная гипертония»),

характеризующаяся тем, что при измерении на приеме у врача уровни АД ниже, чем при

измерении в домашних условиях или при суточном мониторировании АД.

Чаще всего при суточном мониторировании АД у пациентов после трансплантации сердца

выявляют повышение систолического АД в ночное время и постоянное повышение уровнеи

диастолического АД.

Рекомендованные первичные целевые уровни для медикаментознои терапии: 140/90 мм рт.

ст. [411-413].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Рекомендованные антигипертензивные средства у реципиентов сердца: ингибиторы АПФ

(АПФ блокаторы) или при их непереносимости - антагонисты рецепторов ангиотензина II

(АРА) и блокаторы кальциевых каналов [412, 509, 510].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендована комбинированная антигипертензивная терапия, так как позволяет

использовать низкие дозы антигипертензивных средств и более эффективна, чем

монотерапия [412].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Рекомендовано лечение сахарного диабета и контроль уровнеи липидов у всех пациентов АГ

[419].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендовано регулярное измерение АД, суточное мониторирование пациентам после

трансплантации сердца с целью выявления гипертонии [411-412].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

5.7 Рекомендации по лечению неврологических осложнений после

трансплантации сердца

Рекомендовано включать в лечение эпилептоидных припадков/обмороков у пациентов после

трансплантации сердца уменьшение дозы или отмену препаратов такролимуса** или

циклоспорина**

(при сохранении адекватнои иммуносупрессии) и коррекцию

гипомагниемии (если таковая выявлена) [414-415].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: У пациентов, перенесших трансплантацию сердца, нередко могут развиваться

неврологические осложнения, которые оказывают неблагоприятное влияние на прогноз

пациента и существенно ухудшают качество жизни. Как правило, неврологические

осложнения не являются основнои причинои смерти пациентов, перенесших трансплантацию

сердца. Самые частые неврологические осложнения самои операции по пересадке сердца

включают ишемическии инсульт мозга, геморрагическии инсульт, преходящие судорожные

припадки, развитие энцефалопатии, инфекции центральнои нервнои системы, периферические

Трансплантация сердца (Взрослые, Дети). Клинические рекомендации (2023 год) - часть 2