Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (дети 0-18 лет). Клинические рекомендации (2023 год)

Комментарии при развитии ГФС значительно увеличивается размер лимфатических

узлов и развивается генерализованная лимфаденопатия.

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр, перкуссию и пальпацию органов

сердечно-сосудистой системы всем пациентам с целью выявления патологических

изменений [83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при прогрессировании ГФС развивается сердечная недостаточность

в рамках полиорганной недостаточности.

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр, перкуссию и пальпацию органов

дыхательной системы всем пациентам с целью выявления патологических

изменений [83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: поражение легких при ГФС также может иметь различную степень

выраженности, вплоть до развития тяжелой дыхательной недостаточности,

требующей проведения искусственной вентиляции легких.

Смертность пациентов при поражении легких составляет до 88%.

Нарастание дыхательной недостаточности

тревожный признак,

свидетельствующий о неадекватном контроле над ГФС или присоединении

суперинфекции.

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр, перкуссию и пальпацию органов

пищеварительной системы всем пациентам с целью выявления патологических

изменений [83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: поражение печени встречается у подавляющего большинства

пациентов с ГФС, варьируя от бессимптомного течения с изменениями в крови до

развития печеночной энцефалопатии, тяжелой гипокоагуляции, отечно-

асцитического синдрома. Описано спонтанное возникновение веноокклюзионной

болезни.

Степень увеличения селезенки варьирует от выраженной до умеренной, когда

спленомегалия выявляется лишь при инструментальных исследованиях.

2.2.2. Лабораторные диагностические исследования при подозрении на

гемофагоцитарный синдром

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого

всем пациентам с целью выявления патологических изменений, характерных для

ГФС [83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при ГФС развиваются тромбоцитопения, лейкопения, эритропения,

снижается показатель СОЭ.

• Рекомендуется исследование коагулограммы

(ориентировочное исследование

системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, активности

антитромбина III; уровня плазминогена и фибриногена, концентрации Д-димера,

уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови, протромбинового

(тромбопластинового) времени в крови или в плазме, активированного частичного

тромбопластинового времени, тромбинового времени в крови, фактора фон

Виллебранда [36-38,84,85].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при ГФС повышается уровень Д-димера, продуктов деградации

фибрина (ранний доклинический признак), снижается уровень фибриногена.

• Рекомендуется проведение тромбоэластографии всем пациентам с целью оценки

выраженности нарушений в системе гемостаза, степени риска развития тромбоза и

кровотечения [36-38,84,86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического с

определением уровней общего белка, альбумина, общего билирубина, свободного

(неконъюгированного) и связанного (конъюгированного) билирубина, креатинина,

мочевины, мочевой кислоты, глюкозы, ферритина, триглицеридов, холестерина,

калия, натрия, общего кальция в крови; активности ЛДГ, креатинкиназы, АСТ,

АЛТ, ГГТ, амилазы, ЩФ крови, железа сыворотки крови с целью выявления

патологических изменений, характерных для ГФС [81-83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для ГФС характерно повышение уровня ферритина, триглицеридов, АЛТ,

АСТ ЛДГ в сыворотке крови, гипонатриемия, гипохлоремия, гипоальбуминемия.

При прогрессировании полиорганной недостаточности может наблюдаться

гипербилирубинемия, повышение уровня креатинина, мочевой кислоты, мочевины.

• Рекомендуется определение уровня СРБ сыворотки крови всем пациентам с целью

определения активности заболевания [87,88].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при развитии ГФС уровень СРБ сыворотки крови значительно

повышается.

• Рекомендуется исследование уровня прокальцитонина в крови всем пациентам с

целью исключения сепсиса [44,46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при повышении уровня прокальцитонина следует заподозрить

присоединение инфекции и развитие сепсиса.

2.2.3. Инструментальные диагностические исследования при подозрении на

гемофагоцитарный синдром

• Рекомендуется проведение УЗИ органов брюшной полости (комплексное) всем

пациентам с целью выявления нарастания размеров печени и селезенки,

внутрибрюшных лимфатических узлов [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение ЭхоКГ всем пациентам с целью оценки состояния

сердца [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется регистрация ЭКГ всем пациентам с целью оценки состояния

функции сердца [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение КТ органов грудной полости всем пациентам с целью

выявления/исключения поражения легких с применением анестезиологического

пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по показаниям [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при ГФС может развиваться геморрагический альвеолит,

альвеолярный и интерстициальный отек легких по типу респираторного дистресс-

синдрома (РДС).

• Рекомендуется проведение МРТ головного мозга с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по

показаниям пациентам с неврологической симптоматикой с целью выявления

патологических изменений [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при ГФС могут выявляться ишемические/геморрагические инсульты,

очерченные очаги демиелинизации, а также задняя обратимая энцефалопатия (PRES).

• Рекомендуется проведение МРТ органов брюшной полости, забрюшинного

пространства и малого таза с применением анестезиологического пособия (включая

раннее послеоперационное ведение) по показаниям при развитии полиорганной

недостаточности с целью выявления органомегалии, свободной жидкости в

брюшной полости и малом тазу, определения состояния паренхимы печени и почек,

селезенки [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется получение цитологического препарата костного мозга путем

пункции с применением анестезиологического пособия

(включая раннее

послеоперационное ведение) и гистологического препарата костного мозга с

цитологическим исследованием мазка костного мозга

(миелограмма),

патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала

костного мозга с целью выявления дифференцированных макрофагов,

фагоцитирующих гемопоэтические клетки [5,24,81,82].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при тяжелом течении ГФС может развиться аплазия костного

мозга.

2.2.4. Иные диагностические исследования при подозрении на гемофагоцитарный

синдром

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога повторный всем

пациентам с неврологической симптоматикой с целью оценки состояния

центральной и периферической нервной системы [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у 30-35% пациентов развиваются симптомы поражения ЦНС;

судороги, менингизм, снижение уровня сознания, паралич черепно-мозговых нервов,

психомоторное возбуждение, атаксия, гипотония, раздражительность.

У половины больных с психоневрологическими симптомами в ликворе выявляется

плеоцитоз, гиперпротеинархия

(увеличение содержания белка в ликворе),

гемофагоцитирующие клетки.

Встречается также периферическая нейропатия и выраженная общая слабость,

непропорциональная степени анемии.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога повторный всем

пациентам с геморрагическим синдромом с целью оценки состояния сред и

оболочек глаза, зрительного нерва, сетчатки и глазного дна [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у пациентов с ГФС могут выявляться кровоизлияния в сетчатку,

воспаление зрительного нерва и инфильтрация сосудистой оболочки глаза.

2.2.5. Критерии установления диагноза вторичный гемофагоцитарный синдром

пациентам с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами.

Концентрация ферритина сыворотки крови >684 нг/мл и 2 из нижеследующих:

− число тромбоцитов крови ≤ 180 х 10⁹/л;

− концентрация АСТ сыворотки >48 ед/л;

− концентрация триглицеридов сыворотки крови >1,75 ммоль/л;

− концентрация фибриногена крови ≤3,60 г/л.

2.3

Обследование пациентов с подтвержденным диагнозом криопирин-

ассоциированными периодическими синдромами в стадии активной болезни с целью

назначения/коррекции терапии

• Рекомендуется проведение обследования в условиях ревматологического

стационара с целью назначения/коррекции терапии всем пациентам с

установленным диагнозом CAPS, активная стадия [1-5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Жалобы и анамнез см. раздел 2.1.1.

Физикальное обследование см. раздел 2.1.2.

2.3.1 Лабораторные диагностические исследования

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого

всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью определения

активности болезни, нежелательных эффектов НПВП и/или иммунодепрессантов,

и/или ГИБП (ингибиторов интерлейкина) [12,14,23,32,34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: выявляются лейкоцитоз, умеренный тромбоцитоз, повышение СОЭ.

При ГФС - лейкопения и/или тромбоцитопения, и/или эритропения, возможно

снижение СОЭ. Нормальное число лейкоцитов и тромбоцитов у пациентов с

лихорадкой могут свидетельствовать о течении ГФС. Одно-, двух или трехростковая

цитопения может быть также нежелательным проявлением лечения НПВП и/или

ГИБП (ингибиторов интерлейкина).

• Рекомендуется исследование коагулограммы

(ориентировочное исследование

системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, активности

антитромбина III; уровня плазминогена и фибриногена, концентрации Д-димера,

уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови, протромбинового

(тромбопластинового) времени в крови или в плазме, активированного частичного

тромбопластинового времени, тромбинового времени в крови, фактора фон

Виллебранда всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью

оценки состояния системы гемостаза и решения вопроса о проведении его

коррекции [36-39,84,85].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при ГФС развивается гипокоагуляция и коагулопатия потребления;

повышение уровня продуктов деградации фибрина - ранний доклинический признак.

• Рекомендуется проведение тромбоэластографии пациентам с ГФС перед

назначением/коррекцией терапии с целью определения тактики антикоагулянтной

терапии [36-38,84,86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического с

определением уровней общего белка, альбумина, общего билирубина, свободного

(неконъюгированного) и связанного (конъюгированного) билирубина, креатинина,

мочевины, мочевой кислоты, глюкозы, ферритина, триглицеридов, холестерина,

калия, натрия, общего кальция в крови; активности ЛДГ, креатинкиназы, АСТ,

АЛТ, ГГТ, амилазы, ЩФ крови, железа сыворотки крови с целью оценки активности

заболевания, состояния функции печени, почек, поджелудочной железы,

[3,5,12,14,23,29-32,35,40,41].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: повышение уровня триглицеридов, ферритина, активности ЛДГ, АСТ

и АЛТ свидетельствуют о развитии ГФС; повышение уровня креатинина и/или

мочевины, и/или АЛТ, АСТ, и/или амилазы, и/или ГГТ, и/или ЩФ, и/или К, и/или общего

билирубина, и/или глюкозы и/или холестерина, триглицеридов может быть

нежелательным проявлением лечения НПВП и/или ГИБП, и/или ГКС. Повышение

уровня креатинина, мочевины, мочевой кислоты, калия - признаком развития почечной

недостаточности.

• Рекомендуется исследование уровня прокальцитонина в крови всем пациентам с

лихорадкой перед назначением/коррекцией терапии с целью исключения

септического процесса[44-46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: уровень прокальцитонина повышается при развитии бактериальной

инфекции и острого воспалительного ответа.

• Рекомендуется определение уровня СРБ сыворотки крови всем пациентам перед

назначением/коррекцией терапии с целью определения активности

заболевания[3,5,28,40,87,88].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: уровень СРБ сыворотки крови значительно повышен в активной

стадии CAPS, а также при развитии ГФС и/или присоединении бактериальной

инфекции.

• Рекомендуется определение антистрептолизина-O в сыворотке крови, с целью

выявления/исключения инфицированности β гемолитическим стрептококком

группы А [3,5,40,42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: повышение уровня антистрептолизина-O в сыворотке крови

свидетельствует об острой или хронической стрептококковой инфекции, обострение

которой может провоцировать атаки CAPS.

• Рекомендуется определение уровня иммуноглобулинов крови всем пациентам

перед

назначением/коррекцией

терапии

целью

исключения

первичного/вторичного иммунодефицитного состояния [3,5,28,40,47].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: уровни иммуноглобулинов крови при CAPS, как правило,

соответствуют референсным значениям, снижение уровня иммуноглобулинов

свидетельствует о развитии иммунодефицитного состояния.

• Рекомендуется проведение иммунофенотипирования периферической крови для

выявления субпопуляционного состава лимфоцитов (основных) пациентам, часто

болеющим вирусными, гнойными бактериальными инфекциями, в том числе

оппортунистическими, перед назначением/коррекцией терапии с целью

исключения иммунодефицитного состояния, развившегося в условиях лечения ГКС

и/или ГИБП [5,47,48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение очаговой пробы с туберкулином (реакция Манту, тест с

аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении) и

исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis

complex в крови всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью

исключения инфицированности микобактериями туберкулеза [50,89,90].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител к сальмонелле кишечной (Salmonella enterica)

в крови, определение антител классов M, G

(IgM, IgG) к иерсинии

псевдотуберкулеза (Yersinia pseudotuberculosis) в крови всем пациентам перед

назначением/коррекцией терапии с целью исключения инфицированности

бактериями кишечной группы [3,5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител классов A, M, G (IgA, IgM, IgG) к хламидии

птичьей (Chlamydia psittaci) в крови; определение антител класса M

(IgM) к

хламидии трахоматис (Chlamydia trachomatis) в крови; определение антител класса

G (IgG) к хламидии трахоматис (Chlamydia trachomatis) в крови; определение

антител классов M, G (IgM, IgG) к микоплазме пневмонии (Mycoplasma pneumoniae)

в крови всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью

исключения инфицированности микоплазмами и хламидиям [3,5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение ДНК вирусов Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus),

цитомегаловируcа (Cytomegalovirus), вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes

simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в периферической крови (количественное

исследование), слюне и моче всем пациентам перед назначением/коррекцией

терапии с целью лабораторного подтверждения/исключения активной Эпштейна-

Барр и/или, цитомегаловирусной, и/или герпетической инфекции [3,5,91].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи, анализа мочи

методом Нечипоренко, определение альбумина и количества белка в суточной моче

перед назначением/коррекцией терапии всем пациентам с целью оценки состояния

мочевыделительной системы [12,14,23,34,43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: микро- макрогематурия может быть следствием токсического

влияния НПВП на почки; при развитии амилоидоза выявляются: протеинурия

≥500мг/сутки, липидурия, в мочевом осадке - гиалиновые, а по мере нарастания

протеинурии - зернистые цилиндры изменения; возможны микро- и макрогематурия,

лейкоцитурия при отсутствии пиелонефрита.

• Рекомендуется проведение комплекса исследований функции почек пациентам с

клиническими/лабораторными

признаками

поражения

почек

перед

назначением/коррекцией терапии с целью выявления степени нарушения функции

почек [18-20,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется проведение комплекса исследований для диагностики и оценки

степени

тяжести

почечной

недостаточности

пациентам

клиническими/лабораторными признаками нефротического синдрома/почечной

недостаточности перед назначением/коррекцией терапии с целью уточнения

выраженности почечной недостаточности [18-20,22,23] .

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования

слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные

микроорганизмы перед назначением/коррекцией терапии с целью исключения

контаминации носоглотки аэробными и факультативно анаэробными

микроорганизмами [5,24,54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования

крови и мочи на стерильность пациентам с фебрильной и гектической лихорадкой

перед назначением/коррекцией терапии с целью исключения сепсиса [43,45,46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Рекомендуется проведение микробиологического

(культурального) исследования

бронхоальвеолярной лаважной жидкости на грибы (дрожжевые и мицелиальные) всем

пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных

изменений в легких по данным КТ органов грудной клетки с целью выявления

этиологического фактора пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной

терапии [91-97].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования

лаважной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы

всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или

инфильтративных изменений в легких по данным КТ органов грудной клетки с

целью выявления этиологического фактора пневмонии и решения вопроса о

проведении этиотропной терапии [89-97].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется определение антител к грибам рода аспергиллы (Aspergillus spp.) в

крови всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или

инфильтративных изменений в легких по данным КТ органов грудной клетки с

целью выявления этиологического фактора пневмонии и решения вопроса о

проведении этиотропной терапии [91-97]].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется определение маннана, галактоманнана в лаважной жидкости и в

крови всем пациентам с признаками пневмонии по данным КТ органов грудной

клетки с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении

этиотропной терапии [91-97].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется определение ДНК Mycoplasma pneumoniae в бронхоальвеолярной

лаважной жидкости методом ПЦР всем пациентам при выявлении

интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по

данным КТ органов грудной клетки с целью выявления этиологического фактора

пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [91-97].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется определение ДНК цитомегаловируcа (Cytomegalovirus) в мокроте,

бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР всем пациентам при

выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений

в легких по данным КТ органов грудной клетки с целью выявления этиологического

фактора пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [91-98].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется определение ДНК Mycobacterium tuberculosis complex

(M.

tuberculosis, M. bovis, M. bovis BCG) с дифференциацией вида в мокроте,

бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР всем пациентам при

выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений

в легких по данным КТ органов грудной клетки с целью выявления этиологического

фактора пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [89-98].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу

(Cytomegalovirus) в крови всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или

очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным КТ органов

грудной клетки с целью выявления этиологического фактора пневмонии

[5,91,98,99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу Эпштейна-

Барра

(Epstein-Barr virus) в крови всем пациентам при выявлении

интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по

данным КТ органов грудной клетки с целью выявления этиологического фактора

пневмонии [5,91,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется определение антител к капсидному антигену

(VCA) вируса

Эпштейна-Барр

(Epstein-Barr virus) в крови всем пациентам при выявлении

интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по

данным КТ органов грудной клетки с целью выявления этиологического фактора

пневмонии [5,91,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется определение антител класса G (IgG) к ранним белкам (EA) вируса

Эпштейна-Барр

(Epstein-Barr virus) в крови всем пациентам при выявлении

интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по

данным КТ органов грудной клетки с целью выявления этиологического фактора

пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [5,91,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется определение антител к вирусу простого герпеса (Herpes simplex) в

крови всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или

инфильтративных изменений в легких по данным КТ органов грудной клетки с

целью выявления этиологического фактора пневмонии и решения вопроса о

проведении этиотропной терапии [5,102].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение исследования уровня кальпротектина в кале пациентам,

у которых появились клинические проявления ВЗК (диарея, боли в животе,

кровь/слизь в стуле) перед назначением/коррекцией терапии с целью их

исключения [59-61].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

2.3.2 Инструментальные диагностические исследования

• Рекомендуется проведение комплексного УЗИ внутренних органов всем пациентам

перед назначением/коррекцией терапии с целью оценки состояния печени,

селезенки,

почек,

перистальтики

кишечника,

поджелудочной

железы[5,12,14,23,54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при развитии амилоидоза выявляется увеличение размеров

печени/селезенки, неоднородность структуры паренхиматозных органов, большая

сальная почка.

• Рекомендуется проведение ЭхоКГ всем пациентам перед назначением/коррекцией

терапии с целью выявления/исключения патологических изменений [3,5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: возможно поражение сердечной мышцы, развитие диастолической

дисфункции, истощение диастолического резерва желудочков, тенденция к легочной

гипертензии вследствие микроваскулярной дисфункции.

• Рекомендуется проведение регистрации ЭКГ всем пациентам перед

назначением/коррекцией терапии перед назначением/коррекцией терапии с целью

выявления/исключения патологических изменений [3,5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: перикардит при CAPS в большинстве случаев не сопровождается

снижением вольтажа зубцов, подъемом сегмента ST, инверсией зубца T на ЭКГ.

• Рекомендуется суточное мониторирование артериального давления пациентам с

артериальной гипертензией перед назначением/коррекцией терапии с целью

разработки тактики лечения [103].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется выполнение холтеровского мониторирования сердечного ритма

пациентам с аритмией, патологическими изменениями по данным

электрокардиографии, перед назначением/коррекцией терапии с целью

выявления/исключения патологических изменений [104].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение УЗИ пораженных суставов всем пациентам с активным

артритом перед назначением/коррекцией терапии с целью оценки состояния

синовиальной оболочки, хряща и выявления выпота в полость сустава [3,5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение ЭГДС с биопсией с применением анестезиологического

пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по показаниям и патолого-

анатомическим исследованием биопсийного (операционного) препарата пациентам

с диспепсическими явлениями, пациентам, получающим НПВП и/или ГКС, и/или

ГИБП, а также при длительности заболевания более 5 лет и/или при наличии

протеинурии >500 мг в сутки перед назначением/коррекцией терапии с целью

исключения воспалительных гастропатий и амилоидоза [41,61,67,68].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: необходимо исключить воспалительные заболевания верхних отделов

ЖКТ, ассоциированных с Helicobacter pylori и/или с применением НПВП, и/или

глюкокортикостероидов (ГКС), а также амилоидоз.

• Рекомендуется проведение колоноскопии с биопсией с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) и

патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) препарата

пациентам с абдоминальным синдромом перед назначением/коррекцией терапии с

целью выявления/исключения сопутствующих заболеваний кишечника,

амилоидоза [41,61,67,68].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: проводится при появлении нетипичной для CAPS кишечной

симптоматики (затяжная диарея, боли в животе, примесь крови и гноя в кале) для

исключения ВЗК, а также длительности заболевания более 5 лет и/или при наличии

протеинурии >500 мг в сутки.

• Рекомендуется проведение биопсии почки с применением анестезиологического

пособия (включая раннее послеоперационное ведение) и патолого-анатомическим

исследованием биопсийного (операционного) препарата пациентам с хронической

болезнью

почек/признаками

почечной

недостаточности

перед

назначением/коррекцией терапии с целью выявления/исключения амилоидоза [25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение КТ пораженных суставов с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) перед

назначением/коррекцией терапии по показаниям с целью выявления/исключения

патологических изменений [23,24,63-66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) пораженных

суставов с применением анестезиологического пособия

(включая раннее

послеоперационное ведение) перед назначением/коррекцией терапии по

показаниям с внутривенным контрастированием с целью оценки состояния

синовиальной оболочки, хряща и выявления выпота в полость сустава [23,24,63-

66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется

проведение

МРТ головного мозга применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по

показаниям

пациентам

неврологической

симптоматикой

перед

назначением/коррекцией терапии с целью выявления осложнений и сопутствующих

заболеваний [17,51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: проводится пациентам с CINCA/NOMID и MWS, а также получающим

ГИБП с проявлениями со стороны ЦНС (головные боли, рецидивирующие менингиты

или менингоэнцефалиты) для верификации изменений в головном мозге (атрофия коры

головного мозга, признаки гидроцефалии), а также оценки динамики изменений.

• Рекомендуется проведение спинномозговой пункции с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с

микроскопическим исследованием, подсчетом клеток в счетной камере

(определение цитоза), исследованием физических свойств спинномозговой

жидкости, серологическим исследованием перед назначением/коррекцией терапии

всем

пациентам

симптомами

поражения

ЦНС с целью

исключения/подтверждения патологических изменений [12,14,17,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: проводится пациентам с неврологическими проявлениями (головные

боли, рецидивирующие менингиты или менингоэнцефалиты, судороги, и др.),

пациентам с подозрением на синдром CINCA/NOMID для исключения инфекционной

природы неврологических нарушений (менингококковая инфекция, вирусные менингиты

и др.).

• Рекомендуется проведение КТ органов грудной полости с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по

показаниям всем пациентам перед назначением/коррекции терапии с целью

выявления/исключения патологических изменений [50,51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: необходимо исключить очаговую, долевую, интерстициальную

пневмонию, туберкулез легких.

Интерстициальную

пневмонию

следует

заподозрить

при

наличии

субфебрильной/фебрильной лихорадки, сухого кашля/кашля с незначительным

количеством мокроты/одышки, крепитаций/ослабления дыхания при аускультации,

одышки

• Рекомендуется проведение бронхоскопии с применением анестезиологического

пособия

(включая раннее послеоперационное ведение) всем пациентам при

выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных

изменений в легких по данным КТ органов грудной клетки [92,93].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

2.3.3. Иные диагностические исследования

Консультации специалистов с целью диагностики и лечения проявлений основного

заболевания, сопутствующей патологии и/или осложнений.

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-травматолога ортопеда

первичный пациентам с функциональной недостаточностью суставов с целью

решения вопроса о необходимости ортопедической коррекции [3,5,14,23,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-оториноларинголога

первичный всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью

выявления очагов хронической инфекции ЛОР органов и решения вопроса о

проведении санации [76].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется проведение санации очагов хронической инфекции ЛОР органов

всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью профилактики

инфекционных осложнений в условиях патогенетической терапии [23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-оториноларинголога

повторный всем пациентам после проведения санации очагов хронической

инфекции с целью контроля ее эффективности [23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется

(осмотр, консультация) врача-сурдолога оториноларинголога

первичный всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью

проведения аудиограммы выявления/исключения нейросенсорной тугоухости и

степени снижения слуха [23,76].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского стоматолога

первичный всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью

определения состояния ротовой полости и необходимости ее санации [3,5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение санации ротовой полости пациентам с очагами

хронической инфекции перед назначением/коррекцией терапии с целью

профилактики инфекционных осложнений в условиях патогенетической терапии

[3,5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского стоматолога

повторный всем пациентам после санации очагов хронической инфекции ротовой

полости с целью контроля ее эффективности [3,5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный с

обязательной

биомикроскопией глаза

всем пациентам с целью

выявления/исключения увеита и его осложнений, а также осложненной стероидной

катаракты перед назначением/коррекцией терапии [12,14,17,23,77].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: пациентам с увеитом и осложненной стероидной катарактой

назначается местная терапия.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога повторный с

обязательной биомикроскопией глаза всем пациентам с выявленной патологией с

целью контроля эффективности терапии, а также решения вопроса об оперативном

лечении в условиях офтальмологического стационара [12,14,17,23,77].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского кардиолога

первичный пациентам с нарушением сердечной деятельности и/или артериальной

гипертензией с целью решения вопроса о проведении кардиотропной и/или

гипотензивной терапии перед назначением/коррекцией терапии[23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского кардиолога

повторный пациентам с нарушением сердечной деятельности и/или артериальной

гипертензией с целью контроля эффективности кардиотропной и/или

гипотензивной терапии [23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога

первичный пациентам с эндокринологической патологией с целью разработки

тактики дальнейшего обследования и лечения [23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога

повторный пациентам с эндокринологической патологий с целью контроля

эффективности терапии [23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный всем

пациентам с нарушением питания с целью разработки индивидуальной программы

диетического питания [5,24,105,106].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога повторный всем

пациентам с нарушением питания с целью контроля выполнения индивидуальной

программы диетического питания, рекомендаций по пищевому поведению в

амбулаторных условиях [5,24,105,106] .

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-невролога первичный

пациентам с неврологической симптоматикой с целью решения вопроса о

проведении терапии [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-невролога повторный

пациентам с неврологической симптоматикой, психотическими реакциями с целью

контроля эффективности терапии [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-нефролога первичный

пациентам с нефротическим синдромом, изменениями в биохимическом анализе

крови общетерапевтическом, общем (клиническом) анализе мочи, типичными для

развития амилоидоза/почечной недостаточности с целью решения вопроса о

тактике лечения [12,14,18,21,23,25,75].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-нефролога повторный

пациентам с нефротическим синдромом, изменениями в биохимическом анализе

крови общетерапевтическом, общем (клиническом) анализе мочи, типичными для

развития амилоидоза/почечной недостаточности с целью контроля эффективности

терапии [12,14,18,21,23,25,75].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Контроль эффективности - см. Приложения

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-фтизиатра первичный перед

назначением/коррекцией терапии пациентам с положительными результатами

очаговой пробы с туберкулином и/или повышенным уровнем интерферона-гамма

на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови и/или очаговыми,

инфильтративными изменениями в легких с целью решения вопроса о проведении

химиопрофилактики или противотуберкулезной химиотерапии [50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется прием

(тестирование, консультация) медицинского психолога

первичный всем пациентам старше 1 года и всем родителям (вне зависимости от

возраста ребенка) с целью разработки индивидуальной программы

психологической реабилитации пациента и его родителей для гармонизации

процесса формирования детской личности в условиях тяжелого хронического

заболевания и оптимизации детско-родительских отношений; повышения

приверженности лечению, сотрудничеству с врачом и медицинским персоналом для

достижения ремиссии заболевания; достижения психологической адаптации в

социуме [78-80].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется прием

(тестирование, консультация) медицинского психолога

повторный всем пациентам старше 1 года и всем родителям после завершения

программы психологической реабилитации с целью оценки ее эффективности [78-

80].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется осмотр

(консультация) врача-физиотерапевта первичный всем

пациентам с функциональной недостаточностью после снижения активности

заболевания с целью разработки программы физиотерапевтических процедур в

рамках программы медицинской реабилитации [78,79].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача по лечебной физкультуре

(ЛФК) первичный пациентам с функциональной недостаточностью после снижения

активности заболевания с целью разработки программы медицинской

реабилитации [78,79].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение медицинской реабилитации всем пациентам с

функциональной недостаточностью после снижения активности заболевания с

целью восстановления функциональной активности [78,79].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется осмотр

(консультация) врача-физиотерапевта повторный всем

пациентам с функциональной недостаточностью после окончания программы

физиотерапевтических процедур в рамках программы медицинской реабилитации с

целью оценки ее эффективности [78,79].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача по ЛФК повторный всем

пациентам с функциональной недостаточностью после окончания программы

медицинской реабилитации с целью оценки ее эффективности [78,79].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию,

обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов

лечения

• Рекомендуется назначение патогенетической терапии всем пациентам после

проведения диагностики, в том числе дифференциальной диагностики, и

установления/подтверждения диагноза CAPS, в условиях ревматологического

стационара[5,12,14,23,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

3.1. Консервативное лечение

• Рекомендуется назначение только НПВП**

(М01А) у пациентов с целью

купирования лихорадки и болевого синдрома с неустановленным диагнозом CAPS

на этапе обследования [5,12,23,107-110].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -5)

• Рекомендуется назначение НПВП (М01А) с целью купирования лихорадки и

болевого синдрома у пациентов с установленным диагнозом CAPS

[5,12,23,107,108,110].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -5)

• Рекомендуется назначение ^#диклофенака** (M01AB) детям старше 6 лет в дозе

0,5-3 мг/кг/сутки или ^#нимесулида (M01AX) детям старше 2 лет в дозе 1,5 мг/кг в

2-3 приема (не более 5 мг/кг в сутки), детям старше 12 лет в дозе 3-5 мг/кг/сутки

или ^#мелоксикама (M01AC) детям старше 2 лет в дозе 0,125 мг/кг в сутки, детям

старше 15 лет в дозе 7,5-15 мг/сутки или ибупрофена** (М01АЕ01) детям старше

3 мес. до 30 мг/кг/сут в 3-4 приема, с целью достижения противовоспалительного,

обезболивающего и жаропонижающего эффекта [5,12,23,107-113].

Комментарии: НПВП (М01А) назначаются в следующих дозировках:

^#Диклофенак** (M01AB) применяется у детей с 6 лет в таблетках и суппозиториях, в

виде в/м инъекций (разрешен с 18 лет)

^#Нимесулид (M01AX) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 12 лет - в

таблетках

^#Мелоксикам (M01AC) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 15 лет в

таблетках, в виде в/м инъекции разрешен с 18 лет

Ибупрофен** (М01АЕ01) применяется у детей старше 3 мес. в суспензии, старше 6

лет в таблетках, интервалы между приемами препарата 6-8 ч.

Не рекомендуется проведение монотерапии НПВП длительностью более 1 мес. у всех

пациентов.

•

^#Диклофенак**

(M01AB),

^#нимесулид

(M01AX),

^#мелоксикам

(M01AC) вне

возрастных показаний назначаются по решению врачебной комиссии, после

получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет. Не

рекомендуется назначение ГКС (Н02АВ) перорально и/или внутривенно, и/или

внутрисуставно, и/или генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) до

завершения полного лабораторно-инструментального обследования, исключения

онкологических и онко-гематологических заболеваний и установления диагноза

CAPS [12,14,26,35,108].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: применение ГКС, ГИБП (^#канакинумаба**) при онкологических и

онкогематологических заболеваниях, протекающих под маской CAPS, значительно

затруднит в дальнейшем верификацию диагноза, так как они обладают выраженным

иммуносупрессивным эффектом, нивелируют клиническую и морфологическую

картину злокачественных новообразований.

• Рекомендуется пациентам проведение пульс-терапии

^#метилпреднизолоном**

(H02AB) 10-30 мг/кг/введение внутривенно в течение 3, при необходимости 5 дней

подряд с установленным диагнозом CAPS на этапе обследования, при выраженном

болевом синдроме и/или опасных для жизни системных проявлениях (стойкая

фебрильная или гектическая лихорадка и/или перикардит, и /или плеврит) с целью

достижения быстрого противовоспалительного эффекта [5,12,23,114].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: пульс-терапия

^#метилпреднизолоном**

(H02AB) назначается по

решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей

и детей старше 15 лет.

• Рекомендуется назначение ^#преднизолона** (H02AB) или ^#метилпреднизолона**

(H02AB) перорально 1 мг/кг в сутки пациентам с установленным диагнозом CAPS

на этапе обследования, при выраженном болевом синдроме и/или, опасных для

жизни системных проявлениях (стойкая фебрильная или гектическая лихорадка

и/или перикардит, и

/или плеврит) с целью достижения быстрого

противовоспалительного эффекта [5,12,23,114,115].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется назначение ингибитора интерлейкина

(ИЛ-1β) ^#канакинумаба**

(L04AC) или ингибитора интерлейкина (ИЛ-1α и ИЛ-1β) анакинры (L04AC03) как

основного средства патогенетической терапии всем пациентам с установленным

диагнозом CAPS, имеющим признаки системного воспалительного ответа

(лихорадка, сыпь и другие), органные нарушения (тугоухость, патология глаз,

изменения со стороны ЦНС, суставов), повышение СОЭ более 30 мм/час (по

Панченкову), СРБ более 20 мг/л или более 4 верхних границ нормы на момент

обследования или в течение месяца до него с целью индукции ремиссии CAPS

[23,116-121].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется назначение ^#канакинумаба** (L04AC) пациентам старше 2 лет с

массой тела ≥7,5 <40 кг 2 мг/кг 1 р/8 нед; пациентам с массой тела ≥40 кг - 150 мг

1р/8 нед подкожно [23,116-121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: лечение ^#канакинумабом** (L04AC) осуществляется пожизненно.

Введение препарата может проводиться в стационарных и амбулаторных условиях.

Контроль терапии включает купирование системных проявлений (лихорадка, сыпь,

болевой синдром), отсутствие органных нарушений (тугоухость, глазные проявления,

амилоидное поражение органов), лабораторной активности (СОЭ, СРБ в пределах

нормальных значений). Детям младше 2 лет ^#канакинумаб**(L04AC) назначается по

жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения

информированного согласия родителей.

Контроль эффективности терапии - см. Приложение А3.

• Рекомендуется проведение поддерживающей терапии ^#канакинумабом**(L04AC) )

пациентам старше 2 лет с массой тела ≥7,5<40 кг 2 мг/кг 1 р/8 нед; пациентам с

массой тела ≥ 40 кг - 150мг 1 р/8 нед подкожно при достижении клинического

эффекта через 7 дней после первой инъекции ^#канакинумаба**(L04AC) с целью

поддержания ремиссии CAPS [23,116-121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи,

снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число

лейкоцитов крови).

Контроль эффективности терапии - см. Приложение А3.

• Рекомендуется проведение второй инъекции ^#канакинумаба**(L04AC) пациентам

старше 2 лет с массой тела ≥15<40 кг в дозе 2 мг/кг; пациентам с массой тела ≥ 40кг

- 150 мг подкожно при не достижении клинического эффекта через 7 дней после

первой инъекции ^#канакинумаба** (L04AC) с целью индукции ремиссии CAPS

[23,116-121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи,

снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число

лейкоцитов крови).

Контроль эффективности терапии - см. Приложение А3.

• Рекомендуется проведение поддерживающей терапии ^#канакинумабом**(L04AC)

пациентам старше 2 лет с массой тела ≥15<40 кг 4 мг/кг 1 р/8 нед; пациентам с

массой тела ≥ 40 кг - 300 мг 1р/8 нед подкожно при достижении клинического

эффекта через 7 дней после второй инъекции ^#канакинумаба**(L04AC) с целью

поддержания ремиссии CAPS [117-121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи,

снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число

лейкоцитов крови).

Контроль эффективности терапии - см. Приложение А3.

• Рекомендуется проведение третьей инъекции ^#канакинумаба**(L04AC) пациентам

старше 4 лет с массой тела ≥15 <40 кг - 4 мг/кг; пациентам с массой тела ≥ 40 кг -

300 мг подкожно при не достижении клинического эффекта через 7 дней после

второй инъекции ^#канакинумаба**(L04AC) с целью индукции ремиссии CAPS

[117].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи,

снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число

лейкоцитов крови).

• Рекомендуется проведение поддерживающей терапии ^#канакинумабом**(L04AC)

пациентам старше 4 лет с массой тела ≥15< 40 кг 8 мг/кг; пациентам с массой тела

≥ 40 кг - 600 мг 1 р/8 недель подкожно при достижении полного клинического

ответа с целью поддержания ремиссии CAPS [23,116-121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи,

снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число

лейкоцитов крови).

• Рекомендуется назначение анакинры** (L04AC03) пациентам старше 8 месяцев с

массой тела ≥10 кг 1-2 мг/кг/сутки подкожно с целью индукции ремиссии CAPS

[12,14,23,122].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Контроль эффективности терапии - см. Приложение А3.

• Рекомендуется проведение поддерживающей терапии анакинрой** (L04AC03)

пациентам старше 8 месяцев с массой тела ≥10 кг 1-2 мг/кг/сутки подкожно при

достижении клинического эффекта с целью поддержания ремиссии CAPS

[12,14,23,122].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств -3)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи, боли в

суставах и головной боли, снижение/нормализация острофазовых показателей

воспаления (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов крови) и частоты обострений.

• Рекомендуется повышение дозы анакинры** (L04AC03) до 3-4 мг/кг/сутки, при

необходимости, с последующим увеличением до максимальной дозы 8 мг/кг/сутки

подкожно при недостижении клинического эффекта или при CAPS тяжелой

степени тяжести (MWS и CINCA/NOMID) с целью индукции ремиссии CAPS

[12,14,23,122].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется проведение оценки индекса активности аутовоспалительных

заболеваний (AIDAI) (Приложение Г1), индекса MWS-DAS (Приложение Г2) всем

пациентам с диагнозом CAPS с целью оценки эффективности терапии [123].

Уровень достоверности доказательств - 3 (уровень убедительности рекомендаций С)

Комментарии: проводится всем пациентам в активной и неактивной стадиях

болезни. Оцениваются все симптомы заболевания за последний месяц как да или нет

(1/0) и их тяжесть (1 - минимальная, 2 - средняя, 3 - выраженная). Более 9 активных

проявлений оценивается как активность заболевания.

• Рекомендуется проведение оценки индекса повреждения (ADDI) всем пациентам с

диагнозом CAPS с целью оценки эффективности терапии и агрессивности течения

заболевания (Приложение Г3) [6,12,23,124].

Уровень достоверности доказательств - 5 (уровень убедительности рекомендаций С)

Комментарии: проводится всем пациентам в активной и неактивной стадиях

болезни.

Контроль эффективности терапии - см. Приложение Г1-Г3.

3.1.2.

Лечение гемофагоцитарного синдрома у пациентов с криопирин-

ассоциированными периодическими синдромами

• Рекомендуется назначение терапии всем пациентам после проведения диагностики,

в том числе дифференциальной диагностики, и установления/подтверждения

диагноза CAPS с ГФС, в условиях ревматологического стационара [5,12,14,23,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение пульс-терапии ^#метилпреднизолоном** (HO2AB) 20-30

мг/кг/введение внутривенно или назначение

^#дексаметазона** (HO2AB) 10-20

мг/м²/сутки внутривенно в сочетании (или без) с ^#преднизолоном** (HO2AB) для

перорального приема 1-2 мг/кг/сутки,

^#циклоспорином** (L04AD) в дозе 5-7

мг/кг/сутки перорально или внутривенно с целью купирования ГФС[81-83,125-

129].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: ^#циклоспорин** (L04AD) и ^#дексаметазон** (HO2AB) назначаются по

жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения

информированного согласия родителей и детей в возрасте старше 15 лет.

• Рекомендуется постепенное снижение дозы

^#дексаметазона**(HO2AB) после

купирования клинических и лабораторных признаков ГФС по следующей схеме: 10

-20 мг/м²/сут применяется в течение 1-2 нед, 5-10 мг/м²/сут в течение 3-4 нед, 2,5 -5

мг/м²/сут в течение 5-6 нед, 1,25-2,5 мг/м²/сут в течение 7-8 нед. после купирования

клинических и лабораторных признаков ГФС [126,127].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: доза ^#дексаметазона** снижается постепенно после купирования

клинических и лабораторных признаков ГФС.

• Рекомендуется назначение

^#канакинумаба**

(L04AC) подкожно в дозе

мг/кг/введение в раз в 4 недели с целью купирования ГФС [125].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии:

^#канакинумаб**

(L04AC) назначается в сочетании с ГКС и

^#циклоспорином** (L04AD) в дозе 5 мг/кг/сут.

^#Канакинумаб**

(L04AC) назначается по жизненным показаниям, по решению

врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей в

возрасте старше 15 лет.

• Рекомендуется назначение ^#иммуноглобулина человека нормального** (J06BA) 2

г/кг внутривенно всем пациентам с ГФС с целью достижения иммуносупрессивного

эффекта [82,128,130-133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: введение всей курсовой дозы иммуноглобулина осуществляется путем

непрерывной продленной инфузии одномоментно для обеспечения блокирования Fc-

рецепторов IgG на фагоцитирующих клетках; подавления пролиферации Т

лимфоцитов и продукции иммуноглобулинов; взаимодействия с системой

комплемента; блокирования активации и действия цитокинов; блокирования

экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках.

^#Иммуноглобулин человека нормальный**

(J06BA) назначается по жизненным

показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного

согласия родителей и детей в возрасте старше 15 лет.

• Рекомендуется назначение антитромботических средств** (В01А): препаратов из

группы гепарина**

(В01В), антиагрегантов кроме гепарина

(В01АС),

антифибринолитических средств** (В02А), прямых ингибиторов фактора Xа**

(В01АF) при наличии гиперкоагуляции и поражения эндотелия сосудов по данным

коагулограммы и тромбоэластограммы, при развитии коагулопатии и

диссеминированного внутрисосудистого свертывания по данным коагулограммы

(ориентировочное исследование системы гемостаза) и тромбоэластографии в

соответствии с международными рекомендациями [36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: антитромботические средства (В01А) вне возрастных показаний

назначаются жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после

получения информированного согласия родителей и детей в возрасте старше 15 лет.

• Рекомендуется проведение трансфузий крови и препаратов крови (ВО5А) при

развитии коагулопатии потребления, кровотечения [36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при развитии коагулопатии потребления проводятся трансфузии

эритроцитарной массы, свежезамороженной плазмы, криопреципитата и др. в

соответствии с показаниями.

• Рекомендуется назначение

^#ритуксимаба**

(L01XC)

375 мг/м² в неделю

внутривенно 1 раз в нед в течение 2-4 последовательных недель в сочетании с

^#циклоспорином**

(L04AD)

5-7 мг/кг/сутки и

^#иммуноглобулином человека

нормальным** (J06BA) 1-2 г/кг пациентам с ГФС и активной Эпштейна-Барр

вирусной инфекцией с целью подавления репликации вируса в В лимфоцитах и

купирования ГФС [81-83,125-129,134,135].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: ^#ритуксимаб** (L01XC) назначается по жизненным показаниям, по

решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия

родителей/пациентов в возрасте старше 15 лет.

• Рекомендуется назначение

^#ритуксимаба**

(L01XC) в комбинации с

^#ко-

тримоксазолом** (JO1EE) 5 мг/кг по триметоприму перорально 3 раза в неделю или

ежедневно с целью профилактики пневмоцистной пневмонии в соответствии с

международными рекомендациями [136-143].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется назначение эмпирической антибактериальной терапии, а в

дальнейшем антибактериальных препаратов системного действия**(JO1),

влияющих на грамположительную, грамотрицательную и анаэробную флору

(комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз**

(JO1CR); цефалоспорины 4-го поколения** (JO1DE); карбапенемы** (JO1DH);

другие антибактериальные препараты** (JO1XХ); антибиотики гликопептидных

структур**

(J01XA); другие аминогликозиды**

(J01GB); в сочетании с

противогрибковыми препаратами системного действия**

(JO2A) по

чувствительности

микрофлоры

при

присоединении

бактериальной

инфекции/развитии сепсиса/нейтропении среднетяжелой или тяжелой

степени/острого воспалительного ответа, сопровождающегося повышением уровня

прокальцитонина крови, даже без очага инфекции подтвержденной

бактериологическим и/или серологическим методом. [46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии антибактериальные препараты системного действия

(JO1) вне

возрастных показаний назначаются по решению врачебной комиссии, после получения

информированного согласия родителей и детей в возрасте старше 15 лет.

• Рекомендуется оценить эффективность лечения ГФС через 2-4 недели с целью

решения вопроса о продолжении индукционной терапии или смены схемы лечения

[144].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: критерии достижения ответа на терапию включают: купирование

лихорадки, уменьшение размеров селезенки, повышение числа тромбоцитов крови

≥100  10⁹/л, нормализацию уровня фибриногена крови, снижение концентрации

ферритина сыворотки крови на 25%.

При достижении ответа целесообразно продолжить терапию до достижения

стадии неактивной болезни.

• Рекомендуется проводить лечение ГФС до достижения неактивной стадии [144].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: критерии неактивной стадии ГФС включают: отсутствие лихорадки,

спленомегалии, цитопении (НB ≥90 г/л, тромбоциты ≥100  10⁹/л, нейтрофилы ≥0,5 

10⁹/л), снижение сывороточной концентрации триглицеридов <3 ммоль/л или <265

мг/дл, ферритина

≤

500

µг/л, нормализацию показателей цереброспинальной

жидкости (при поражении ЦНС), снижение sCD25 в случае его выполнения.

После купирования ГФС рекомендуется проведение терапии в соответствии с

клиническими рекомендациями (см. выше).

3.2. Хирургическое лечение

• Рекомендуется решение вопроса о хирургическом лечении пациентам с

выраженным нарушением слуха [12,16,17,23,145].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: проводится после консультации врача-оториноларинголога-

сурдолога.

• Рекомендуется эндопротезирование сустава с применением анестезиологического

пособия

(включая раннее послеоперационное ведение) детям с

3-4 стадией

вторичного коксартроза с учетом возрастных ограничений [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

3.3. Немедикаментозное лечение

• Рекомендуется проведение заместительного гемодиализа пациентам с амилоидозом

и терминальной ХПН [18].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется употребление пищи с повышенным содержанием кальция и

витамина D с целью профилактики остеопороза пациентам, получающим ГКС [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуются шины, лонгеты, стельки и легкие съемные аппараты с целью

коррекции ортопедических нарушений пациентам с хроническим артритом,

деформациями в суставах и нарушением роста нижних конечностей [3,5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для статических ортезов необходима прерывистость иммобилизации

- их следует носить или надевать в свободное от занятий время и в течение дня

обязательно снимать для стимуляции мышечной системы во время физических

упражнений, занятий, трудотерапии, туалета. При выраженном остеопорозе в

грудном и поясничном отделах позвоночника следует носить корсет или реклинатор;

при поражении суставов шейного отдела позвоночника - головодержатель (мягкий,

жесткий).

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания

и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе

основанных на использовании природных лечебных факторов

• Рекомендуется проведение

(реализация услуг) медицинской реабилитации

пациентам с системными поражениями соединительной ткани, воспалительными

артропатиями, спондилопатиями с целью восстановления функциональной

способности [78,79].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: проводится у всех пациентов с поражение опорно-двигательного

аппарата; разрабатывается индивидуальная программа реабилитации;

формулируются цели и задачи проведения реабилитационных мероприятий на основе

реабилитационного диагноза и реабилитационного потенциала на день, на неделю, на

весь период реабилитации; определяются двигательный режим, индивидуальные

границы интенсивности применяемых воздействий на пациента, имеющего нарушения

функций; разрабатывается индивидуальная программы ЛФК; определяются методы

реабилитации: медикаментозные средства, кинезитерапия, механотерапия, в том

числе лечебная механотерапия в воде, физиотерапия, робототехника, экзоскелеты,

информационные технологии, психологическая коррекция, эрготерапия; выбираются

формы медицинской реабилитации на различных этапах ее применения, в различные

периоды течения заболевания

(индивидуальное, групповое занятие, занятие с

применением телемедицинских технологий); осуществляется консультирование

законных представителей детей, нуждающихся в медицинской реабилитации, и

обучение их реабилитационным методикам, разрешенным к применению в домашних

условиях, и навыкам ухода за тяжелобольными детьми.

• Рекомендуется проведение физиотерапии всем пациентам с поражением суставов,

мышечной атрофией, стероидной миопатией при достижении ремиссии [78,79].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: разрабатывается план, формулируются цель и задачи применения

физиотерапии у пациента с CAPS при реализации индивидуальной программы

реабилитации; методы физиотерапии: воздействие электрическим полем высокой

частоты, магнитотерапия, воздействие поляризованным светом, механотерапия,

термовоздействие и санаторно-курортного лечения

(климато-, бальнео-

пелоидотерапия) выбираются в зависимости от различных периодов течения

заболевания.

• Рекомендуется проведение школы психологической реабилитации для пациентов с

CAPS и их родственников [78-80].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: медицинская реабилитация обязательно сочетается с

психологической реабилитацией детей и их родителей; разрабатывается

индивидуальная программа психологической реабилитации и психотерапевтической

программы с учетом клинической картины заболевания, выявленных психологических

и психосоциальных механизмов психического расстройства, с учетом клинической

картины,

особенностей

личности,

психотерапевтической

гипотезы,

психотерапевтических мишеней, выбираются методы психологической интервенции

(психотерапии, психологического консультирования, психологической коррекции и

психологической реабилитации); виды психотерапии

(динамическая, когнитивно-

поведенческая, экзистенциально-гуманистическая, психотерапии с помощью

неосновных ее направлений - арт-терапия, телесноориентированная психотерапия,

психодрама, суггестивная психотерапия и т.п.); формы психотерапии

(индивидуальная, семейно-супружеская, групповая, психотерапии в условиях

естественной среды, средовой психотерапии).

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и

противопоказания к применению методов профилактики

5.1. Профилактика

Первичная профилактика заключается в проведении генетического прогнозирования

рождения ребенка с CAPS.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика повторный родителям

после установления диагноза ребенку с целью медико-генетического

консультирования по вопросу генетического риска рождения в этой семье детей с

CAPS [12,14,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: семьям с больными CAPS детьми рекомендуется медико-генетическое

консультирование с целью оценки генетического риска. Тип наследования CAPS -

аутосомно-доминантный, и заболевание может передаваться от больного члена

семьи его детям, генетический риск оценивается 50% и не зависит от пола. Однако,

следует учитывать, что большинство случаев- спорадические и в семье может не

наблюдаться других больных в семье. По данным литературы у 40% пациентов с

клиническими проявлениями могут не выявляться мутации при применении методов

прямого секвенирования, что может быть обусловлено как мозаицизмом, так и

наличием мутаций в других генах, в том числе неизвестных в настоящее время.

Поэтому отсутствие мутаций не позволяет полностью исключить диагноз.

Пренатальная диагностика возможна если генотип установлен и проводится

молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путем исследования ДНК,

выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11 неделе беременности. Однако, с

учетом возможностей коррекции заболевания и наличия разных по тяжести

клинических форм, необходимо обсудить с семьей достаточно подробно все риски и

прогнозы.

• Рекомендуется проведение профилактики осложнений и обострений CAPS,

побочных эффектов патогенетической терапии [12,14,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: рекомендуется проведение диспансерного наблюдения: физикальный

осмотр специалиста

(врача-педиатра, врача-ревматолога, врача-аллерголога-

иммунолога и др.), который наблюдает пациента, включая мышечно-скелетные и

неврологические проявления, рост и развитие ребенка 1 раз в 6 месяцев. Осмотр врача-

офтальмолога

(биомикроскопия глаза) 1 раз в 3 месяца, при необходимости чаще.

Аудиограмма - 1 раз в год. МРТ, рентгенография бедренных и берцовых костей,

коленных суставов (надколенников), МРТ головного мозга, спинномозговые пункции

(давление, клеточный состав, уровень белка в спинномозговой жидкости) у пациентов

с CINCA/NOMID 1 раз в год. Проведение когнитивных тестов у тяжелых пациентов.

Оценка влияния на качество жизни, социальную адаптацию. Оценка активности

заболевания по индексам AIDAI и MWS-DAS, индекса повреждения (ADDI) 1 раз в год.

Контроль эффективности и безопасности терапии ингибитором интерлейкина

(^#канакинумаб**): общий (клинический) анализ крови и общий (клинический) анализ

мочи (протеинурия), б/х анализ крови (АЛТ, АСТ, креатинин, общий белок), СРБ 1 раз

3 месяца. Индивидуальный подход к вакцинации

(вакцинация детей может

проводиться только в период полной ремиссии заболевания, при длительном ее

сохранении не менее года, по индивидуальному графику, исключая живые вакцины).

• Не рекомендуется пациентам, получающим ГИБП, проводить иммунизацию

живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией [146].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: безопасность подобного сочетания не установлена. Может

развиться обострение CAPS или ГФС. Отсутствуют данные о вторичной передаче

инфекции от пациентов, иммунизированных живыми вакцинами, к пациентам,

получающим ГИБП.

5.2. Диспансерное наблюдение пациентов с криопирин-ассоциированными

периодическими синдромами в условиях стационара/дневного стационара,

инициировавшего назначение патогенетической терапии

Обследование проводится 1 раз в 3-6 мес.: через 3 мес. после назначения терапии; через

6 мес. после назначения терапии; далее каждые 6 мес. с целью выявления осложнений

заболевания, сопутствующей патологии, контроля эффективности и безопасности

терапии.

Жалобы и анамнез см. раздел 2.1.1.

Физикальное обследование см. раздел 2.1.2

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого

всем пациентам с целью выявления активности болезни и контроля безопасности

патогенетических препаратов [12,14,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: показатели клинического анализа крови должны быть в пределах

нормальных значений. Одно-, двух или трехростковая цитопения может быть, в числе

прочего, нежелательным проявлением лечения ^#канакинумабом**/анакинрой**.

• Рекомендуется прекращение инъекций ^#канакинумаба**/анакинры**(в течение 7

дней) всем пациентам при снижении числа тромбоцитов ≤150>100 × 10⁹/л, числа

нейтрофилов <1,5 ≥1,0 × 10⁹/л, в общем (клиническом) анализе крови с целью

контроля нежелательных явлений на фоне терапии [3,5,14,23,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: прием ранее назначенных ГКС перорально следует продолжить.

Клинический анализ крови повторить через неделю.

• Рекомендуется прекращение инъекций

^#канакинумаба**/анакинры** всем

пациентам при снижении абсолютного числа нейтрофилов <1,0 × 10⁹/л и/или числа

тромбоцитов

<100

× 10⁹/л в общем

(клиническом) анализе крови, с целью

предотвращения прогрессирования цитопении [3,5,14,23,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: прием ранее назначенных ГКС перорально следует продолжить.

Клинический анализ крови повторить через неделю.

• Рекомендуется назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора

^#филграстима** (LO3AA) в дозе 5-10 мкг/кг/сутки подкожно при лейкопении с

абсолютным числом нейтрофилов

≤1,0



10⁹/л в течение

3-5 дней

(при

необходимости

- дольше) до полной нормализации числа лейкоцитов и

нейтрофилов[24,147-149].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: детям в возрасте <1 года ^#филграстим**(LO3AA) назначается по

жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения

информированного согласия родителей.

• Рекомендуется назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора

^#филграстима**

(LO3AA)

5-10 мкг/кг/сутки подкожно в сочетании с

антибактериальными препаратами системного действия (JO1) внутривенно при

фебрильной нейтропении

(нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой) с

абсолютным числом нейтрофилов ≤1,0  10⁹/л [24,147-149].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: детям в возрасте <1 года ^#филграстим**(LO3AA) назначается по

решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.

• Рекомендуется продолжение лечения антибактериальными препаратами

системного действия

(JO1) всем пациентам с фебрильной нейтропенией

(нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой) до купирования фебрильной

лихорадки и нормализации лейкоцитарной формулы по данным общего

(клинического) анализа крови [24,147-149].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется возобновить терапию ^#канакинумабом**/анакинрой** в той же дозе

всем пациентам после восстановления числа нейтрофилов ≥1,5  10⁹/л по данным

общего (клинического) анализа крови с целью поддержания ремиссии CAPS [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение коррекции терапии

^#канакинумабом**/анакинрой**

всем пациентам при наличии данных о повторных эпизодах снижения числа клеток

крови в общем (клиническом) анализе крови, с целью контроля нежелательных

явлений на фоне терапии [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение биохимического анализа крови общетерапевтического c

определением уровни общего белка, альбумина, общего билирубина, свободного

(неконъюгированного) и связанного (конъюгированного) билирубина, креатинина,

мочевины, мочевой кислоты, глюкозы, ферритина, триглицеридов, холестерина,

калия, натрия, общего кальция в крови; активности ЛДГ, креатинкиназы, АСТ,

АЛТ, ГГТ, амилазы, ЩФ крови, железа сыворотки крови, витамина В12 с целью

контроля активности заболевания, функции печени, почек, поджелудочной железы,

электролитного

баланса

условиях

проведения

терапии

^#канакинумабом**/анакинрой ** [5,23,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: повышение уровня креатинина и/или мочевины, и/или мочевой кислоты,

и/или билирубина, и/или К, и/или холестерина, и/или триглицеридов; повышение

активности ЛДГ и/или АЛТ, и/или АСТ, и/или ГГТ, и/или ЩФ, и/или амилазы может

быть нежелательным проявлением лечения ^#канакинумабом**/анакинрой**.

Постепенное повышение уровня креатинина, мочевины, мочевой кислоты, калия,

холестерина, снижение уровня общего белка, альбумина сыворотки крови может

свидетельствовать о развитии почечной недостаточности вследствие амилоидоза.

• Рекомендуется временная отмена терапии ^#канакинумабом**/анакинрой** всем

пациентам при повышении уровня АЛТ, АСТ в сыворотке крови ≥1,5 раза выше

верхней границы нормы и/или повышении уровня общего билирубина, свободного

(неконъюгированного) и/или связанного (конъюгированного) билирубина, и/или

мочевины, и/или креатинина, и/или мочевой кислоты и/или другого

(их)

биохимического (их) показателя (ей) выше верхней границы нормы [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: прием ранее назначенных ГКС перорально следует продолжить.

Повторить биохимический анализ крови общетерапевтический через неделю.

• Рекомендуется возобновление терапии

^#канакинумабом**/анакинрой** всем

пациентам в той же дозе после нормализации показателя (ей) биохимического

анализа крови общетерапевтического с целью поддержания ремиссии CAPS [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение коррекции терапии

^#канакинумабом**/анакинрой**

всем пациентам при наличии данных о повторных эпизодах повышения

биохимического(их) показателя(ей) с целью контроля нежелательных явлений на

фоне терапии [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение уровня СРБ сыворотки крови всем пациентам с целью

контроля активности заболевания [3,12,14,23,24,28,40,69,87].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: повышение уровня СРБ в сыворотке крови свидетельствует об

активности CAPS и/или присоединении вторичной инфекции, и/или развитии ГФС.

• Рекомендуется определение уровня иммуноглобулинов крови всем пациентам с

целью исключения иммунодефицитного состояния, развившегося в условиях

проведения лечения ^#канакинумабом**/анакинрой** в сочетании (или без) с ГКС

[5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется назначение ^#иммуноглобулина человека нормального** (J06BA) в

400 мг/кг, при недостижении достаточного уровня иммуноглобулинов 500 мг/кг

при снижении уровня иммуноглобулинов крови с целью его коррекции и

профилактики развития инфекционных осложнений [150].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антистрептолизина-O в сыворотке крови, с целью

выявления/исключения инфицированности β гемолитическим стрептококком

группы А [3,12,14,23,24,40].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: повышение уровня антистрептолизина-O в сыворотке крови

свидетельствует об острой или хронической стрептококковой инфекции, обострение

которой может провоцировать обострение CAPS.

• Рекомендуется определение прокальцитонина крови у всех пациентов с лихорадкой

с целью выявления/исключения с целью дифференциальной диагностики природы

лихорадки [44-46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: повышение уровня прокальцитонина крови свидетельствует о

инфекционной природе лихорадки.

• Рекомендуется пациентам с лихорадкой проведение комплекса исследований с

целью исключения сепсиса (общий (клинический) анализ крови развернутый,

анализ крови биохимический общетерапевтический, уровень СРБ сыворотки крови,

уровень прокальцитонина крови, микробиологическое

(культуральное)

исследование крови на стерильность, микробиологическое

(культуральное)

исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и

факультативно-анаэробные

микроорганизмы,

микробиологическое

(культуральное) исследование мочи на бактериальные патогены с применением

автоматизированного

посева

определением,

чувствительности

антибактериальным

препаратам,

тромбоэластография,

коагулограмма

(ориентировочное исследование системы гемостаза); КТ органов грудной клетки,

УЗИ органов брюшной полости (комплексное), почек, ЭхоКГ, МРТ органов

брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства) в соответствии с

клиническими рекомендации по лечению сепсиса у детей [35,45,46,54,86,87,151].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: проводится пациентам с фебрильной, гектической лихорадкой,

лейкоцитозом/лейкопенией, тромбоцитопенией, повышением уровня СРБ и

прокальцитонина сыворотки крови, несвязанными с активностью CAPS.

• Рекомендуется назначение сначала эмпирической антибактериальной терапии, а в

дальнейшем по чувствительности микрофлоры антибактериальных препаратов

системного

действия**

(JO1),

влияющих на грамположительную,

грамотрицательную и анаэробную флору (комбинации пенициллинов, включая

комбинации с ингибиторами бета-лактамаз

(JO1CR); цефалоспорины

4-го

поколения (JO1DE); карбапенемы (JO1DH); другие антибактериальные препараты

(JO1XХ); антибиотики гликопептидных структур (J01XA); другие аминогликозиды

(J01GB); в сочетании с противогрибковыми препаратами системного действия

(JO2A) в сочетании с ^#иммуноглобулином человека нормальным (JO6BA)** в дозе

400 мг/кг/курс в соответствии с клиническими рекомендация по лечению сепсиса у

детей при развитии бактериальной инфекции/сепсиса в соответствии с

клиническими рекомендации по лечению сепсиса у детей [46,54,152].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: вне возрастных показаний

^#антибактериальные препараты

системного действия (JO1) назначаются по решению врачебной комиссии, после

получения информированного согласия родителей и детей в возрасте старше 15 лет.

• Рекомендуется прекратить инъекции ^#канакинумаба**/анакинры** на весь период

лечения антибиотиками, продолжить прием ранее назначенных ГКС перорально,

проведение пульс-терапии ^#метилпреднизолоном** при повышении активности у

пациентов CAPS с бактериальными осложнениями/сепсисом [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется возобновление терапии ^#канакинумабом**/анакинрой** не раньше,

чем через неделю после полного купирования клинических и лабораторных

признаков инфекционного осложнения/сепсиса и окончания антибактериальной

терапии всем пациентам с целью поддержания ремиссии CAPS [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется исследование коагулограммы

(ориентировочное исследование

системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, активности

антитромбина III; уровня плазминогена и фибриногена, концентрации Д-димера,

уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов в крови, протромбинового

(тромбопластиновое) времени в крови или в плазме, активированного частичного

тромбопластинового времени, тромбинового времени в крови, фактора фон

Виллебранда

крови.

гемостаза)

пациентам

фебрильной

лихорадкой/сепсисом/ГФС с целью оценки состояния системы гемостаза [36-

38,84,85].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для сепсиса и ГФС характерны гиперкоагуляция с последующим

развитием гипокоагуляции

(синдрома диссеминированного внутрисосудистого

свертывания, ДВС).

• Рекомендуется проведение тромбоэластографии пациентам с ГФС, сепсисом,

признаками тромбоза и гипокоагуляции с целью определения тактики

антикоагулянтной терапии [36-38,84,86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2)

• Рекомендуется назначение антитромботических средств (В01А) из группы гепарина

(В01В), антиагрегантов кроме гепарина (В01АС), антифибринолитических средств

(В02А), прямых ингибиторов фактора Xа (В01АF) при развитии коагулопатии,

внутрисосудистого диссеминированного свертывания по данным коагулограммы

(ориентировочное исследование системы гемостаза) и тромбоэластографии с целью

коррекции системы гемостаза [36,86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: вне возрастных показаний антитромботические средства (В01А)

назначаются по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после

получения информированного согласия родителей и детей в возрасте старше 15 лет.

• Рекомендуется проведение трансфузий крови и препаратов крови

(ВО5А) в

соответствии с международными рекомендациями при развитии коагулопатии

потребления/ кровотечения [36-38,46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется проведение иммунофенотипирования периферической крови всем

пациентам, часто болеющим вирусными, гнойными бактериальными инфекциями,

в том числе оппортунистическими инфекциями с целью выявления

субпопуляционного состава лимфоцитов (основных) [5,24,47].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: снижение уровня субпопуляций Т и/или В-лимфоцитов, и/или

натуральных киллеров свидетельствует о развитии вторичного иммунодефицитного

состояния в условиях лечения канакинумабом/анакинрой в сочетании (или без) с ГКС.

• Рекомендуется определение ДНК вирусов Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus),

цитомегаловируcа (Cytomegalovirus), вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes

simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в периферической крови (количественное

исследование),

слюне

моче

всем

пациентам,

получающим

^#канакинумаб**/анакинру** в сочетании

(или без) с ГКС, c клиническими

проявлениями инфекции семейства герпесвирусов с целью выявления активной

герпетической инфекции как инфекционного осложнения [5,24,43,54,91].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу

(Cytomegalovirus)

крови

всем

пациентам,

получающим

^#канакинумаб**/анакинру** в сочетании

(или без) с ГКС, c клиническими

проявлениями инфекции семейства герпесвирусов с целью выявления/исключения

активной цитомегаловирусной инфекции как инфекционного осложнения

[5,24,91,98].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу Эпштейна-

Барра

(Epstein-Barr virus) в крови всем пациентам, получающим

^#канакинумаб**/анакинру** в сочетании

(или без) с ГКС, c клиническими

проявлениями инфекции семейства герпесвирусов с целью выявления/исключения

активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции как инфекционного осложнения

[5,24,91,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется определение антител к капсидному антигену

(VCA) вируса

Эпштейна-Барр

(Epstein-Barr virus) в крови всем пациентам, получающим

^#канакинумаб**/анакинру** в сочетании

(или без) с ГКС, c клиническими

проявлениями инфекции семейства герпесвирусов с целью выявления/исключения

активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции как инфекционного осложнения

[5,24,91,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (дети 0-18 лет). Клинические рекомендации (2023 год) - часть 2