Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (дети 0-18 лет). Клинические рекомендации (2023 год)

УТВЕРЖДАЮ Президент Ассоциации медицинских генетиков академик РАН, д.м.н., директор ФГБНУ

«МГНЦ»

УТВЕРЖДЕНО

Решением Правления (Протокол № 16-02/2023 от 14.02.2023г.)

Президент Ассоциации детских ревматологов чл.-корр. РАН, профессор, д.м.н., заведующий

ревматологическим отделением ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, директор КИДЗ им.

Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский

Университет)

Клинические рекомендации

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Другие уточненные нарушения с вовлечением

иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках)

Кодирование по Международной статистической классификации болезней

D 89. 8

и проблем, связанных со здоровьем: Возрастная группа: Дети от 0 до 18 лет Год утверждения: 2023

(пересмотр каждые 3 года) Разработчик клинической рекомендации:

• Ассоциация детских ревматологов

• Ассоциация медицинских генетиков

УТВЕРЖДЕНЫ

• Ассоциацией детских ревматологов 14 февраля 2023 г.

• Ассоциацией медицинских генетиков 14 февраля 2023 г.

ОДОБРЕНЫ

Научно-практическим советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации 27 декабря 2022 г.

Оглавление

Список сокращений

Расшифровка примечаний

Термины и определения

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний) 9

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).

.............................................................................................................................................................. 9

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или

состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем,

связанных со здоровьем (МКБ)

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.5.1. Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для СAPS при наличии

молекулярно-генетического исследования

1.5.2. Клинические классификационные критерии СAPS Eurofever/PRINTO*

1.6. Клиническая картина криопирин-ассоциированных периодических синдромов

1.6.1. Клиническая картина семейного холодового аутовоспалительного синдрома

1.6.2. Клиническая картина синдрома Макла-Уэллса

1.6.3. Клиническая картина синдрома CINCA/NOMID

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний),

медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

2.1 Обследование пациентов с подозрением на криопирин-ассоциированные периодические

синдромы

2.1.1. Жалобы и анамнез

2.1.2. Физикальное обследование

2.1.3. Лабораторные диагностические исследования

2.1.4

Инструментальные диагностические исследования

2.1.5. Иные диагностические исследования

2.2. Обследование пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами

с подозрением на гемофагоцитарный синдром

2.2.1. Физикальное обследование при подозрении на гемофагоцитарный синдром

2.2.2. Лабораторные диагностические исследования при подозрении на гемофагоцитарный

синдром

2.2.3. Инструментальные диагностические исследования при подозрении на

гемофагоцитарный синдром

2.2.4. Иные диагностические исследования при подозрении на гемофагоцитарный синдром 43

2.2.5. Критерии установления диагноза вторичный гемофагоцитарный синдром пациентам с

криопирин-ассоциированными периодическими синдромами

2.3 Обследование пациентов с подтвержденным диагнозом криопирин-ассоциированными

периодическими синдромами в стадии активной болезни с целью назначения/коррекции

терапии

2.3.1 Лабораторные диагностические исследования

2.3.2 Инструментальные диагностические исследования

2.3.3. Иные диагностические исследования

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию,

обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

............................................................................................................................................................ 59

3.1. Консервативное лечение

3.1.2. Лечение гемофагоцитарного синдрома у пациентов с криопирин-ассоциированными

периодическими синдромами

3.2. Хирургическое лечение

3.3. Немедикаментозное лечение

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и

противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе

основанных на использовании природных лечебных факторов

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к

применению методов профилактики

5.1. Профилактика

5.2. Диспансерное наблюдение пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими

синдромами в условиях стационара/дневного стационара, инициировавшего назначение

патогенетической терапии

5.3. Диспансерное наблюдение пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими

синдромами в амбулаторно-поликлинических условиях

Жалобы и анамнез см. раздел 2.1.1

Физикальное обследование см. раздел 2.1.2

5.4. Онконастороженность у пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими

синдромами условиях лечения ГИБП в сочетании (или без) ГКС

111

6. Организация оказания медицинской помощи

114

6.1. Показания к госпитализации и выписке пациентов

114

6.1.1. Подозрение на криопирин-ассоциированные периодические синдромы

114

6.1.2. Установленный диагноз криопирин-ассоциированного периодического синдрома,

активная стадия

114

6.1.3. Установленный диагноз криопирин-ассоциированный периодический синдром с

активным гемофагоцитарным синдромом

115

6.1.4. Установленный диагноз криопирин-ассоциированного периодического синдрома в

стадии ремиссии

115

6.2. Нормативно-правовые документы, в соответствии с которыми оказывается медицинская

помощь детям с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами

116

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или

состояния)

117

7.1 Исходы и прогноз

119

Критерии оценки качества медицинской помощи

120

Список литературы

163

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

175

Приложение А3. Сроки проведения контроля эффективности терапии CAPS

178

Приложение В. Информация для пациента

185

Приложение Г1-Г3. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния

пациента, приведенные в клинических рекомендациях

192

Приложение Г1. Индекс активности аутовоспалительных заболеваний AIDAI

192

Приложение Г2. Индекс активности СAPS (DAS-MWS)

193

Приложение Г3. Индекс повреждений при аутовоспалительных заболеваниях (ADDI)

195

Список сокращений

АВЗ - Аутовоспалительные заболевания

АГ - Артериальная гипертензия

АЛТ - Аланинаминотрансфераза

АСТ - Аспартатаминотрасфераза

АНФ - Антинуклеарный фактор

АНЦА - Антинейтрофильные цитоплазматические антитела

(антитела к цитоплазме

нейтрофилов)

АЦЦП - Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду

ББ - Болезнь Бехчета

БСВ - Болезнь Стилла взрослых

ВАШ - Визуальная аналоговая шкала

ВЗК - Воспалительные заболевания кишечника

ГИБП - Генно-инженерные биологические препараты (ингибиторы интерлейкина L04AC)

ГКС - Глюкокортикостероиды

ГФС - Гемофагоцитарный синдром

ДНК - Дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ - Желудочно-кишечный тракт

ЗФМ - Затяжная фебрильная миалгия

ИЛ - Интерлейкин

КТ - Компьютерная томография

КФК - Креатинфосфокиназа

ЛФК - Лечебная физкультура

МКБ - Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со

здоровьем

МРТ - Магнитно-резонансная томография

НПВП - Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (M01A)

ОРИ - Острая респираторная инфекция

ПШГ - Пурпура Шенлейна-Геноха

ПЭТ - Позитронная эмиссионная томография

РДС - Респираторный дистресс-синдром

РС - Рассеянный склероз

РФ - Ревматоидный фактор

РФП - Радиофармпрепарат

САА - Сывороточный амилоид А

СОЭ - Скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

СШ - Синдром Шницлера

сЮА - Системный юношеский артрит (юношеский артрит с системным началом)

ССЛ - Семейная средиземноморская лихорадка

УЗИ - Ультразвуковое исследование

УП - Узелковый полиартериит

ФК - Функциональный класс

ФНО - Фактор некроза опухоли

ХПН - Хроническая почечная недостаточность

ЦМВ - Цитомегаловирус

ЭГДС - Эзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ - Электрокардиография

ЭхоКГ - Эхокардиография

ЮА - Юношеский артрит

ЮАС - Ювенильный анкилозирующий спондилоартит

CINCA - Младенческое мультисистемное воспалительное заболевание

EUROFEVER - Международный проект по изучению аутовоспалительных заболеваний,

созданный в рамках PRINTO

FCAS - Семейная холодовая крапивница

FMF - Семейная средиземноморская лихорадка

HLA-B27 - Антиген В27 главного комплекса гистосовместимости 1 класса

Ig G, М, А - Иммуноглобулин G, М, А

HIDS/MKD - Синдром гипериммуноглобулинемии D/синдром дефицита мевалонаткиназы

(Hyperimmunoglobulinemia D-syndrome/ Mevalonate Kinase Deficiency syndrome)

MWS - Синдром Макла-Уэллса

PFAPA - Синдром PFAPA (Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis and Adenitis)

Per os - Через рот, перорально

Scl-70 - Негистонный хромосомный белок Scl-70, который представляет собой фермент

топоизомеразу I с молекулярной массой 70 кДа

Тh - Т лимфоциты хелперы

TRAPS - Периодический синдром, ассоциированный с мутацией рецептора фактора некроза

опухолей (TNF-receptor-associated periodic syndrome)

Расшифровка примечаний

…^** - лекарственный препарат, входящий в Перечень жизненно необходимых и

важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения

…^#- «сведения о способе применения лекарственного препарата и дозе, длительности его

приема с указанием ссылок на клинические исследования эффективности и безопасности

применяемого режима дозирования при данном заболевании либо ссылок на соответствующие

источники литературы в случае если тезис-рекомендация относится к лекарственному

препарату для медицинского применения, используемому в не соответствии с показаниями к

применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в

инструкции по применению лекарственного препарата» (off label).

Термины и определения

Аутовоспалительные синдромы - группа наследственных моногенных заболеваний,

характеризующихся не провоцируемыми приступами воспаления и проявляющихся

лихорадкой и клинической симптоматикой, напоминающей ревматическую (артриты, сыпи,

серозиты, поражение ЦНС и др.,) при отсутствии аутоиммунных и инфекционных причин.

Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА, англ. - ANCA) -

аутоантитела к компонентам цитоплазмы нейтрофилов. Встречаются при так называемых

АНЦА-ассоциированных заболеваниях, в том числе при АНЦА-ассоциированных васкулитах.

Антинуклеарный фактор (АНФ) - аутоантитела, направленные против растворимых

компонентов клеточного ядра (рибонуклеопротеинов), составляют целое семейство (более 200

разновидностей) антинуклеарных (антиядерных) антител (АНА).

Антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду (АЦЦП, синонимы -

анти-ЦЦП-АТ, анти-ЦЦП, анти-ССР)

- гетерогенная группа IgG-аутоантител, которые

распознают антигенные детерминанты филаггрина и других белков, содержащих атипичную

аминокислоту цитруллин.

Антитела к Scl-70 - антисклеродермальные антитела к негистоновому хромосомному

белку Scl-70, который представляет собой фермент топоизомеразы I с молекулярной массой

70 кДа, антитела к топоизомеразе I.

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) - группа лекарственных

средств биологического происхождения, в том числе моноклональные антитела (химерные,

гуманизированные, полностью человеческие) и рекомбинантные белки (обычно включают Fc

фрагмента IgG человека), полученные с помощью методов генной инженерии,

характеризующиеся селективным действием на определенные механизмы развития

хронического воспаления, специфически подавляющие иммуновоспалительный процесс и

замедляющие прогрессирование деструкции суставов.

Идиопатический

[idiopathicus; идио-

+ греч. pathos страдание, болезнь]

возникающий без видимых причин, характеризующийся неясным происхождением.

Интерлейкины

(ИЛ)

- группа цитокинов, опосредующих активацию и

взаимодействие иммунокомпетентных клеток в процессе иммунного ответа, а также

регулирующих процессы миело- и эритропоэза.

Молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса

(A, B, C)

представляют пептиды из цитоплазмы на поверхности клетки (включая вирусные пептиды при

их наличии). Эти пептиды представляют собой фрагменты белков, разрушенных в

протеасомах. Длина пептидов в среднем около

9 аминокислот. Чужеродные антигены

привлекают Т-киллеры (также называемые CD8-положительными или цитотоксическими Т-

клетками), которые уничтожают клетку-носитель антигена. Молекулы этого класса

присутствуют на поверхности всех типов клеток, кроме эритроцитов и клеток трофобласта.

Молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса (DP, DM, DOA,

DOB, DQ, DR) - представляют антигены из пространства вне клетки T-лимфоцитам.

Некоторые антигены стимулируют деление Т-хелперов, которые затем стимулируют B-клетки

для производства антител к данному антигену. Молекулы этого класса находятся на

поверхности антигенпредставляющих клеток: дендритных клеток, макрофагов, B-

лимфоцитов. Молекулы главного комплекса гистосовместимости III класса кодируют

компоненты системы комплемента, белков, присутствующих в крови.

Ревматоидный фактор (РФ) - аутоантитела, реагирующие в качестве аутоантигена с

собственными иммуноглобулинами G, подвергшимися изменениям под влиянием какого-либо

агента (например, вируса).

Нестероидные противовоспалительные препараты

(НПВП)

- группа

лекарственных препаратов, обладающих обезболивающим, жаропонижающим и

противовоспалительным эффектами. Подразделяются на селективные

(с-НПВП) и

неселективные (н-НПВП) ингибиторы фермента циклооксигеназы.

Увеит - воспалительное заболевание сосудистой оболочки глаза.

Увеит передний (иридоциклит) - воспалительное поражение передних отделов

увеального тракта.

Энтезит - воспаление entheses, в определенной точке, где сухожилия и связки

прикрепляются к кости.

Юношеский (ювенильный) анкилозирующий спондилит (ЮАС) - хроническое

воспалительное заболевание из группы спондилоартритов, характеризующееся обязательным

поражением крестцово-подвздошных суставов и/или позвоночника с потенциальным исходом

их в анкилоз, с частым вовлечением в патологический процесс энтезисов и периферических

суставов

Юношеский (ювенильный) [лат. Juvenīlis

- молодой, юный]

- свойственный

молодёжи; молодой, юношеский.

HLA (Human Leukocyte Antigens) - человеческие лейкоцитарные антигены, или

система тканевой совместимости человека - группа антигенов гистосовместимости, главный

комплекс гистосовместимости у людей.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или

состояний)

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Cryopyrin-Аssociated Рeriodic

Syndromes)

(далее

- CAPS)

- моногенные

(наследственно обусловленные)

аутовоспалительные заболевания (АВЗ), характеризующиеся хроническим рецидивирующим

течением, лихорадкой, рецидивирующими кожными высыпаниями по типу крапивницы,

глазными нарушениями (конъюнктивит, увеит), широким спектром поражения суставов - от

артралгий до персистирующего артрита, вовлечением центральной и периферической нервной

системы, развитием нейросенсорной тугоухости, амилоидоза (у 20-40% больных), почечной

недостаточности, возможного летального исхода. Эти заболевания практически всегда

сопровождаются повышением уровня острофазовых маркеров (СОЭ, СРБ, СAA), тогда как

аутоантитела (РФ, АНФ и др.) отсутствуют [1-6].

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния

(группы заболеваний или

состояний).

CAPS наследуются по аутосомно-доминантному типу, передаются одним из родителей

- носителем аномальной копии гена (у каждого человека 2 копии всех генов). Риск передачи

мутировавшей копии гена и болезни от родителя-носителя составляет 50%.

CAPS обусловлены мутацией гена NLRP3 (известный также как CIAS1, NALP3,

PYPAF1, CATERPILLER1.1), который расположен на длинном плече 1-й хромосомы и

кодирует белок криопирин.

Криопирин входит в семейство внутриклеточных NOD-подобных рецепторов (NLR),

содержит пириновый домен, нуклеотид-связывающий домен (NBS), домен, включающий

повторяющиеся участки, богатые лейцином

(LRR). Состоит из

1034 аминокислотных

остатков, молекулярная масса 117,9 кДа. Образует олигомеры молекул в виде цепочки из

небольшого числа одинаковых составных звеньев связывается с адаптерным белком ASC.

Криопирин играет ключевую роль в развитии генетически детерминированного

воспалительного ответа, при активации способен связываться с другими белками с

образованием крупного молекулярного комплекса

- инфламмасомы - в макрофагах и

нейтрофилах.

Инфламмасома - многобелковый олигомерный комплекс, участвующий в активации

воспалительного ответа, включает NLRP3

(криопирин), вспомогательный белок ASC

(апоптоз-ассоциированный регуляторный белок) и прокаспазу-1; способствует продукции

провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β и ИЛ-18); стимулируют пироптоз - особый вид

программируемой клеточной гибели; в норме обеспечивает защиту от чужеродных

микроорганизмов (бактерий и вирусов).

Мутации гена NLRP3 приводят к неконтролируемой активации инфламмасомы NLRP3,

повышению экспрессии ИЛ-1β, развитию клинической картины аутовоспалительного

заболевания.

С гиперпродукцией провоспалительного цитокина ИЛ-1β связывают развитие

клинических проявлений болезни (лихорадка, сыпь и другие) и патологических изменений

лабораторных показателей (лейкоцитоз, повышение С-реактивного белка, СОЭ, SAA).

Мутация гена NLRP3 обнаруживается у 60% пациентов с CAPS, у 50-70% с MWS и 65-

75% с CINCA/NOMID. Описаны семейные случаи заболевания. Большинство случаев

CINCA/NOMID- спорадические [3,4,6].

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).

Сведения о распространенности CAPS в мире различны и часто недостоверны в связи

с недостаточной информированностью врачей и гиподиагностикой. Распространенность

CAPS в зависимости от варианта и региона проживания различается, но в целом составляет 1-

3 случая на 1 000 000. По данным регистра EUROFEVER, полученным из 32 стран, в мире

зарегистрировано около 150 пациентов с CAPS. В США распространенность CAPS составляет

около 1:1 000 000, хотя формальных исследований не проводилось, и вероятное число не

диагностированных случаев, особенно MWS, может быть большим. Во Франции частота

встречаемости MWS составляет 1: 360 000. Возраст дебюта для FCAS и CINCA/NOMID очень

ранний (практически с рождения), MWS может дебютировать как в детском возрасте, так и у

взрослых, в 2/3 случаев - развивается у детей старшего возраста и подростков. Мальчики и

девочки болеют с одинаковой частотой. Обострения напрямую связаны с воздействием холода

при FCAS. Холод может являться триггером для развития воспалительных эпизодов для MWS,

однако чаще такой взаимосвязи не прослеживается. CINCA/NOMID дебютирует и протекает

независимо от провоцирующих факторов [3,4,6,7].

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или

состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем,

связанных со здоровьем (МКБ).

Индивидуального кода МКБ10 у данной группы заболеваний нет. По основному

осложнению заболевание согласно международной базе данных ORPHANET относится к

классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена

веществ, E85.0. В качестве альтернативного кода диагноза возможно использовать для группы

CAPS код M08.2, что имеет принципиальное значение и обеспечит правомочные основания

оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной медицинской помощи в

условиях стационаров ревматологического профиля.

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).

В современной классификации моногенных (наследственных) и мультифакториальных

АВЗ CAPS представлены в рубрике «системное воспаление с уртикарной сыпью» [8].

1.5.1. Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для СAPS при наличии

молекулярно-генетического исследования.

Новые классификационные критерии Eurofever/PRINTO для СAPS при наличии

молекулярно-генетического исследования представлены в табл. 1.

Таблица 1. Классификационные критерии Eurofever/PRINTO для СAPS при

наличии молекулярно-генетического исследования [9,10].

Наличие подтверждающего генотипа* NLRP3 и как минимум одного из критериев,

перечисленных ниже:

• Уртикарная сыпь

• Покраснение глаз (конъюнктивит, эписклерит, увеит)

• Нейросенсорная тугоухость

ИЛИ

при отсутствии подтверждающего генотипа NLRP3†, наличие как минимум двух

критериев из нижеперечисленных:

• Уртикарная сыпь

• Покраснение глаз (конъюнктивит, эписклерит, увеит)

• Нейросенсорная тугоухость

Пациент с подтвержденным повышением острофазовых показателей воспаления (СОЭ, или

СРБ, или САА) четко коррелирующих с клиническими проявлениями заболевания при

тщательном исключении возможных маскирующих болезней

(онкологические,

инфекционные, аутоиммунные и другие врожденные аномалии иммунного ответа), при

длительности анамнеза заболевания не менее 6 мес. может расцениваться как пациент с

наследственной периодической лихорадкой.

*Патогенные или вероятно патогенные варианты

(гетерозиготные при аутосомно-

доминантном типе наследования болезни; гомозиготные или биаллельные компаунд

гетерозиготные варианты в трансположении (генотип с двумя различными мутантными

аллелями в одном локусе - при аутосомно-рецессивном типе наследования болезни.

†Варианты неопределенной клинической значимости

(VUS). Доброкачественные или

вероятно доброкачественные варианты исключаются.

1.5.2. Клинические классификационные критерии СAPS Eurofever/PRINTO*.

Диагноз CAPS устанавливается на основании совокупности анамнестических и

клинических данных, результатов лабораторного исследования

(биохимического и

молекулярно-генетического анализа). Диагностические критерии СAPS представлены в табл.

Таблица

Клинические

классификационные

критерии

СAPS

Eurofever/PRINTO*[11].

Обязательный критерий

Дополнительные критерии

повышение уровня воспалительных

1. уртикароподобная сыпь

маркеров (СРБ/SAA)

2. эпизоды, обусловленные холодом или стрессом

3. нейросенсорная тугоухость

4. мышечно-скелетные

симптомы

(артралгии/артрит/миалгия)

5. хронический асептический менингит

6. скелетные аномалии

(разрастание эпифизов/

увеличение лобных бугров)

Диагноз CAPS устанавливается при наличии обязательного критерия в сочетании с

≥ 2 из 6 дополнительных.

*Данные критерии могут быть использованы в качестве возможного инструмента для направления

пациента с подозрением на CAPS для проведения молекулярно-генетического анализа или в качестве

критериев классификации в случае, если проведение генетического тестирования невозможно.

1.6. Клиническая картина криопирин-ассоциированных периодических синдромов

CAPS представлены тремя вариантами отличающимися по тяжести течения, прогнозу

и характеру формирующихся осложнений: 1) семейный холодовой аутовоспалительный

синдром/семейная холодовая крапивница (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/Familial

Cold Urticaria, FCAS/FCU); синдром Макла-Уэллса

(Muckle-Wells Syndrome, MWS);

хронический

младенческий

нервно-кожно-артикулярный

синдром/младенческое

мультисистемное воспалительное заболевание (Chronic Infantile Onset Neurologic Cutaneous

Articular/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease, CINCA/NOMID).

В настоящее время их рассматривают как клинические варианты одной болезни с

различной выраженностью признаков и степенью тяжести патологического процесса и исхода.

FCAS встречается достаточно редко, протекает часто доброкачественно и не приводит к

развитию серьезных жизнеугрожающих состояний. MWS и CINCA/NOMID являются

наиболее тяжелыми по проявлениям, исходам и прогнозу [1-6].

Все три варианта CAPS представляют собой различные клинические варианты течения

заболевания c клинической картиной разной степенью выраженности: от легкой до тяжелой.

Общими симптомами являются: лихорадка, уртикароподобная сыпь, поражение опорно-

двигательного аппарата, центральной и периферической нервной системы, органа зрения,

развитие амилоидоза почек

(у

20-40% больных) и почечной недостаточности[4,7,12].

Возможен летальный исход.

1.6.1. Клиническая картина семейного холодового аутовоспалительного синдрома

Семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS) - проявляется уртикарными

высыпаниями и лихорадкой, возникающими при воздействии холода.

В 95% случаев заболевание дебютирует в первые 6 месяцев жизни, часто отмечается с

рождения. Заболевание проявляется приступами лихорадки, сыпью по типу крапивницы и

артралгиями, провоцируемыми воздействием холода, ветра или резкой сменой температур.

Лихорадка обычно не достигает высоких значений. Кроме того, приступы лихорадки могут

сопровождаться конъюнктивитом, потливостью, сонливостью, головной болью, мучительной

жаждой и тошнотой. Симптомы возникают через 1-2 часа после воздействия холода,

достигают пика через 6-8 часов от начала и исчезают через 24 часа. Эпизоды возникают более

часто в холодное время года. Случаи амилоидоза при FCAS исключительно редки (2-4%).

1.6.2. Клиническая картина синдрома Макла-Уэллса

Синдром Макла-Уэллса (MWS) является промежуточным по тяжести среди CAPS и

характеризуется повторяющимися эпизодами лихорадки и уртикарной сыпи,

сопровождающимися симптомами поражения суставов и глаз [1,13-15].

Дебют заболевания возможен как в детском, так и во взрослом возрасте. Сыпь

уртикароподобная, в виде крапивницы, чаще без зуда, носит распространенный характер,

затрагивая практически все участки тела: конечности, туловище, лицо. Высыпания могут быть

пятнисто-папулезными, эритематозными. Размеры от мелкоточечных

(2-5 мм) до

крупнопятнистых (5-6 см) или сливных. Сыпь бывает нестойкой или постоянно присутствует.

Может провоцироваться холодом, персистирует в течение длительного времени. Миалгии,

артралгии/артриты, чаще олигоартрит встречаются у больных. Изменения в суставах носят

нестойкий характер с обратным развитием и полным восстановлением конфигурации и

функций. Суставной синдром варьирует от коротких эпизодов артралгий до рецидивирующих

артритов крупных суставов. Частыми симптомами приступа являются конъюнктивит,

эписклерит или иридоциклит. Возможно развитие увеита. Продолжительность приступа - от

1 до 3 дней. Заболевание может протекать в виде повторяющихся эпизодов, однако иногда

длительно персистирует. Очаговая неврологическая симптоматика не описана. У некоторых

больных отмечаются головные боли. Нейросенсорная глухота развивается у 50-70% больных,

обычно в подростковом возрасте или у молодых людей [16,17].

Частым осложнением MWS является АА-амилоидоз почек

(у

20-40% больных)

[1,12,14,15].

1.6.3. Клиническая картина синдрома CINCA/NOMID

Синдром CINCA/NOMID - наиболее тяжелая форма CAPS, заболевание дебютирует в

раннем возрасте, у некоторых больных существует с рождения [1,12,14,15].

При раннем дебюте характерны недоношенность, незрелость; у

33-55% пациентов

отмечается низкая масса тела при рождении. Длительные эпизоды лихорадки, в ряде случаев

- непрерывные; задержка роста и физического развития (у 70% пациентов). Мигрирующие

персистирующие уртикарные или пятнисто-папулезные высыпания. У

2/3 пациентов

наблюдаются артралгии, или «летучий» артрит. У трети больных суставные изменения носят

полиартикулярный характер, персистируют, формируется симметричная гипертрофическая

артропатия преимущественно крупных суставов (коленных, голеностопных, лучезапястных,

локтевых), сопровождающаяся их деформацией по типу «барабанных палочек» и развитием

контрактур. В основе развития лежат ускоренный рост метафизов и эпифизов длинных

трубчатых костей, быстрая оссификация ядер окостенения, разрастание хряща.

Гипертрофическая артропатия часто развивается до 3-летнего возраста.

Поражение глаз наблюдается у 90% больных. У 50% из них диагностируется передний

увеит, у 20% - задний. У 80% пациентов имеется поражение зрительного нерва: отек,

воспаление, атрофия. У

25% больных отмечается прогрессирующее снижение зрения,

приводящее у 50% больных к слепоте.

У 90% больных диагностируется хронический асептический менингит. Его клиническими

проявлениями являются головные боли, рвота, возбудимость, раздражительность,

эпилептические припадки. Характерны хроническое повышение внутричерепного давления,

гидроцефалия, атрофия коры головного мозга, задержка умственного развития и высших

когнитивных функций (у 70%). У 75% пациентов развивается нейросенсорная тугоухость.

Пациенты с CINCA/NOMID имеют нарушения слуха с раннего возраста, иногда с

рождения[16,17].

АА-амилоидоз является основным осложнением и причиной гибели пациентов; у 20%

больных он развивается к 20 годам [3,4,7,12].

При длительном некомпенсированном течении заболевания могут появиться признаки

почечной недостаточности в связи с развитием АА амилоидоза [18-21]. Поражение почек

проходит несколько стадий (табл. 3).

Классификация и стратификация стадий ХБП по уровню СКФ представлены в табл. 4 и 5.

Таблица 3. Стадии амилоидного поражения почек и хронической почечной

недостаточности.

Стадии амилоидного поражения почек

Стадия

Клинические признаки

Длительность

Преклиническая стадия

3-5 лет

Протеинурическая

10-13 лет

(альбуминурическая) стадия

Нефротическая

(отечная,

Классический нефротический синдром со всеми его

до 6 лет

отечно-гипотоническая)

признаками

стадия

Уремическая (терминальная,

Хроническая почечная недостаточность, мало

азотемическая) стадия

отличающаяся от ХПН при других хронических

амилоидная

заболеваниях почек. «Сморщенная почка»

Стадии хронической почечной недостаточности

Стадия

Клинические признаки

Латентная стадия

Клинических признаков в большинстве случаев нет

Компенсированная стадия

Общая слабость, утомляемость при повседневных физических нагрузках;

количество выделяемой мочи

(полиурия) более

2 литров в сутки;

учащенное ночное мочеиспускание (никтурия); отеки на лице, вокруг

глаз.

Интермиттирующая стадия

Выраженная слабость, постоянная сонливость; тошнота, рвота; сухость

во рту и сухость кожных покровов; понижение аппетита; горечь во рту;

выраженные отеки на лице; мышечные подергивания ног (синдром

беспокойных ног); повышение артериального давления; подкожные

кровоизлияния, носовые кровотечения, анемия, связанные с нарушением

системы кроветворения в почечной ткани; частые респираторные

заболевания.

Терминальная

Снижение массы и температуры тела; потеря аппетита; запах ацетона изо

(декомпенсированная)

рта; диарея, рвота; резкие перемены настроения; выраженный запах мочи

стадия

от больного; одышка; отечный синдром; выраженная анемия и

нарушения свертываемости крови (кровотечения); при значительных

нарушениях может возникнуть кома; пневмония воспаления

Таблица 4. Классификация и стратификация стадий ХБП по уровню СКФ [22].

Обозначение стадий ХБП

Характеристика глобальной

Уровень СКФ, мл/мин/1,73

функции почек

м 2

С1

Высокая или оптимальная

>90

С2

Незначительно сниженная

60-89

С3а

Умеренно сниженная

45-59

С3б

Существенно сниженная

30-44

С4

Резко сниженная

15-29

С5

Терминальная почечная

<15

недостаточность

Таблица 5. Градации альбуминурии (мг/сутки) [22].

А4

Оптимальная или

Высокая

Очень высокая

Нефротическая

повышенная

<10-29

30-299

300-1999*

≥2000**

Примечание: * - соответствует суточной протеинурии ≥0,5 г; ** - соответствует суточной

протеинурии ≥3,5 г.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний),

медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

2.1 Обследование пациентов с подозрением на криопирин-ассоциированные

периодические синдромы

2.1.1. Жалобы и анамнез

• Рекомендуется провести анализ жалоб всем пациентам с целью выявления

клинических особенностей CAPS [12,14,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у пациентов/родителей могут быть жалобы на быструю

утомляемость, слабость; лихорадку/озноб; увеличение лимфоузлов, сыпь по типу

крапивницы, боль в суставах, в мышцах; припухлость в суставах и ограничение

движений; головную боль; боль в животе; покраснение глаз; язвы в полости рта;

нарушение слуха; отставание в развитии.

• Рекомендуется провести анализ наследственного анамнеза всем пациентам с целью

выявления сходных случаев заболевания у родственников[1,6,14-16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на

наличие отягощенного семейного анамнеза (сходные случаи заболевания у родных

братьев и сестер); наличие родственников с эпизодами лихорадки в анамнезе,

уртикароподобной сыпи, суставных болей или артрита, тугоухости, почечной

патологии и гибели от почечной недостаточности).

• Рекомендуется провести анализ анамнеза заболевания всем пациентам с целью

выявления особенностей течения патологического процесса [12,14,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: необходимо выяснить возраст дебюта заболевания, что

предшествовало появлению первых симптомов и дальнейшим приступам, особенности

течения заболевания (характер температуры, сыпи, наличие поражения опорно-

двигательного

аппарата,

органа

зрения,

тугоухости,

нарушения

психомоторного/физического развития); отмечались ли периодичность эпизодов,

сохранение симптомов в межприступный период; а также проанализировать

результаты всех обследований, выполненных с момента манифестации заболевания.

2.1.2. Физикальное обследование

• Рекомендуется проводить термометрию всем пациентам с целью оценки

выраженности и характера лихорадки [12,14,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при FCAS отмечаются приступы лихорадки, провоцируемые

воздействием холода, ветра или резкой сменой температур; лихорадка обычно не

достигает высоких значений; при синдроме Макла-Уэллса

- развиваются

повторяющиеся эпизоды лихорадки; при синдроме CINCA/NOMID

- длительные

эпизоды фебрильной лихорадки, в ряде случаев - непрерывные.

• Рекомендуется провести оценку общего состояния всем пациентам с целью

последующего динамического мониторинга [12,14,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: состояние детей может быть среднетяжелым, тяжелым в

зависимости от характера течения заболевания, степени поражения опорно-

двигательного аппарата и/или внутренних органов, почечной недостаточности.

• Рекомендуется провести осмотр кожных покровов и слизистых оболочек всем

пациентам с целью выявления сыпи, поражения слизистых [12,14,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для FCAS характерна уртикароподобная сыпь, индуцированная

воздействием холода, нередко ежедневная; для синдрома Макла-Уэллса

уртикароподобная сыпь, усиливающаяся во время атак; для синдрома CINCA/NOMID

- уртикароподобная сыпь, постоянно присутствующая, усиливающаяся во время

атак. Сыпь может быть носить пятнисто-папулезный, эритематозный характер,

размером от мелкоточечных (2-5 мм) до крупнопятнистых (5-6 см) или сливных.

сопровождается/не сопровождается зудом, как правило распространенная,

локализуется практически на всех участках туловища, на лице. Сыпь бывает

нестойкой или постоянно присутствует. На слизистой полости рта могут

выявляться эрозии и язвочки.

• Рекомендуется провести осмотр и пальпацию лимфатических узлов всем пациентам

с целью выявления патологических изменений [12,14,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: увеличение паховых, шейных лимфоузлов до

2-3 см в диаметре

выявляется у пациентов с синдромом CINCA/NOMID, реже при синдроме Макла-

Уэллса, практически не бывает при FCAS. Лимфатические узлы, как правило,

подвижные, безболезненные, не спаянные между собой и с подлежащими тканями,

мягко- или плотноэластической консистенции

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр, перкуссию и пальпацию органов

сердечно-сосудистой системы всем пациентам с целью выявления физикальных

признаков ее поражения [12,14,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: сердечно-сосудистая система у пациентов с CAPS, как правило, не

поражается. При тяжелом течении может развиться перикардит.

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр, перкуссию и пальпацию органов

дыхательной системы всем пациентам с целью выявления физикальных признаков

ее поражения [12,14,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: дыхательная система у пациентов с CAPS, как правило, не

поражается. При тяжелом течении может развиться пневмонит и/или плеврит.

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр, перкуссию и пальпацию органов

пищеварительной системы всем пациентам с целью выявления физикальных

признаков ее поражения [12,14,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: пациенты с синдромом Макла-Уэллса и CINCA/NOMID могут

жаловаться на боли в животе; при осмотре - в ряде случаев выявляются гепато-

и/или спленомегалия.

При развитии амилоидоза при осмотре выявляется увеличение живота, при перкуссии

и пальпации - увеличение размеров печени и селезенки.

При пальпации может выявляться болезненность в эпигастрии, точке проекции 12-

перстной кишки, поджелудочной железы. При применении большого количества

жаропонижающих и НПВП возможно развитие воспалительного поражения верхних

отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Наличие жалоб на частый жидкий стул с примесью слизи и/или крови, и/или зелени,

боли в илеоцекальном углу, вздутие живота позволяет заподозрить воспалительные

заболевания кишечника (ВЗК).

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр и пальпацию суставов всем

пациентам с целью выявления активного артрита [12,14,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при FCAS чаще всего наблюдаются артралгии без внешних изменений

и функциональных нарушений и миалгии; при синдроме Макла-Уэллса - изменения в

суставах носят нестойкий характер с обратным развитием и полным

восстановлением конфигурации и функций. Суставной синдром варьирует от

коротких эпизодов артралгий до рецидивирующих артритов крупных суставов.

Могут также выявляться сглаженность контуров, дефигурация, выпот,

болезненность и ограничение движений в голеностопных, лучезапястных, реже в

мелких суставах кистей рук. У

2/3 пациентов с CINCA/NOMID наблюдаются

артралгии, или летучий артрит. У трети суставные изменения носят

полиартикулярный характер, персистируют, формируется симметричная

гипертрофическая артропатия преимущественно крупных суставов

(коленных,

голеностопных, лучезапястных, локтевых), сопровождающаяся их деформацией по

типу «барабанных палочек» и развитием контрактур. В основе развития лежат

ускоренный рост метафизов и эпифизов длинных трубчатых костей, быстрая

оссификация ядер окостенения, разрастание хряща. Гипертрофическая артропатия

часто развивается до 3-летнего возраста.

• Рекомендуется проверить объем пассивных и активных движений в суставах всем

пациентам с артралгиями/артритом с целью выявления функциональной

недостаточности [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в случае отсутствия болезненности в суставах при обычной

амплитуде движений необходимо оценить появление боли (защитного напряжения

мышц, сопротивления) при максимальной амплитуде движений.

Оценивают объем движений:

Шейный отдел позвоночника. Попросить: забросить голову назад (разгибание в

норме - 50-60°), достать подбородком до грудины (сгибание в норме - 45°),

повернуть голову вправо, влево (ротация в норме 60-80°), положить голову на

правое и левое плечо (боковое сгибание - 40°).

Челюстно-височные суставы. Попросить: открыть рот, выдвинуть вперед и

назад нижнюю челюсть, произвести боковые движения нижней челюстью из

стороны в сторону.

Плечевые суставы. Попросить: поднять руки через стороны вверх, достать

правое и левое ухо через затылок, достать правую и левую лопатку

противоположной кистью сзади, снять самостоятельно рубашку, майку,

причесаться.

Локтевые суставы. Попросить: положить кисти на плечи (в норме угол сгибания

не более 20°), разогнуть руку в локтевом суставе (в норме - не менее 180°),

проверить пронацию и супинацию (в норме 90°).

Лучезапястные суставы. Проверить: тыльное сгибание (в норме - 70°), ладонное

сгибание (в норме - 90°).

Мелкие суставы кистей рук. Попросить: собрать пальцы в кулак (кулак должен

быть плотным), снять самостоятельно носки и колготки, расстегнуть и

застегнуть пуговицы. В норме пальцы легко касаются ладони.

Тазобедренные суставы: проверить отведение (не менее 140°), приведение (должен

коснуться бедрами и коленями груди), ротация наружная и внутренняя (в норме -

не менее 40-45°).

Проба на внутреннюю ротацию в тазобедренных суставах. При этом ребёнок

лежит на спине с согнутыми под углом 90° тазобедренными и коленными

суставами. Держа колени вместе, поворачивают голени кнаружи.

Почти при всех заболеваниях тазобедренных суставов в первую очередь

изменяется внутренняя ротация.

Коленные суставы. Попросить: согнуть ноги в коленных суставах

(должен

достать пяткой до ягодицы), сесть на колени и опустить ягодицы на пятки,

разогнуть коленные суставы (угол 180°), присесть на корточки.

Проверить симптом баллотации надколенника.

Нижние конечности сгибают в коленных суставах. Обычно касание пятками

ягодиц происходит без труда. Максимально разгибают нижние конечности в

коленных суставах в положении ребёнка на спине.

Суставы стоп, голеностопные суставы. Проверить: тыльное сгибание (в норме -

угол 45°), подошвенное разгибание (в норме - угол 20°), супинация (поворот стопы

внутрь - 30°), пронация (поворот стопы кнаружи - 20°). Попросить: встать на

цыпочки и пройти, встать на пятки и пройти (в норме ребенок должен сделать

это без затруднений). Наблюдают за асимметрией при перемещении лодыжек в

разных направлениях. Заметное ограничение сгибания выявляют обычно без

затруднений, даже при отсутствии видимой припухлости суставов.

•

Рекомендуется оценить походку всем пациентам с артралгиями/артритом с целью

выявления характера ее нарушения [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: походка, как правило, нарушается при сочетании CAPS с ЮА.

Варианты походки при поражении суставов:

o с быстрым переносом массы тела с больной ноги на здоровую (поражение

коленных, тазобедренных суставов, стоп). Больной встает на всю стопу или носок

(поражение пятки),

«утиная»

- переваливающаяся

(двустороннее поражение тазобедренных

суставов).

Наблюдение за походкой при ходьбе и беге: хромота у пациента - это важный

диагностический ключ для выявления боли или скованности. Максимально выражены

хромота и нарушение походки у детей чаще всего в утренние часы за счет утренней

скованности. При осмотре пациента во второй половине дня хромоты может не

быть, нарушение походки минимально или не выражено.

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр и пальпацию мышечной системы

всем пациентам с целью выявления характера ее поражения [12,14,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при всех вариантах CAPS наблюдается миалгия.

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр и пальпацию мочеполовой системы

всем пациентам с целью выявления характера ее поражения [12,14,18,21,23,25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: прогрессирующий амилоидоз почек проявляется нефротическим

синдромом (отеки, снижение диуреза).

• Рекомендуется у всех пациентов перед назначением патогенетической терапии

исключить заболевания, которые могут протекать с похожей клинической

симптоматикой [5,12,14,23,24,26,26-28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: заболевания, которые следует исключить при постановке диагноза:

злокачественные новообразования (нейробластома, солидные опухоли, гемобластозы,

лимфопролиферативные заболевания); другие аутовоспалительные синдромы; ВЗК;

ревматические болезни (системная красная волчанка, дерматополимиозит, узелковый

полиартериит,

болезнь

Кавасаки,

саркоидоз,

болезнь

Кастельмана);

иммунодефицитные состояния; инфекционные заболевания (острый воспалительный

ответ, туберкулез, бактериальный эндокардит, острая ревматическая лихорадка,

иерсиниоз, сальмонеллёз, болезнь кошачьей царапины, токсоплазмоз, болезнь Лайма,

лейшманиоз, микоплазменная инфекция, цитомегаловирусная инфекция, Эпштейна-

Барр вирусная инфекция и др.).

2.1.3. Лабораторные диагностические исследования

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого

всем пациентам с целью оценки активности заболевания и выявления

патологических изменений [12,14,23,29-35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: при FCAS повышение уровня острофазовых маркеров (СОЭ, число

лейкоцитов, тромбоцитов) наблюдается во время приступов; между приступами

воспалительной активности нет; при синдроме Макла-Уэллса и CINCA/NOMID

повышение уровня острофазовых маркеров воспаления может определяться на

протяжении всего заболевания.

Одно-, двух-, трехростковая цитопения может развиваться вследствие токсического

влияния нестероидных противовоспалительных препаратов, а также при развитии

вторичного гемофагоцитарного синдрома (ГФС).

Картина клинического анализа крови не является специфичной для CAPS,

следовательно, диагностический, дифференциально-диагностический поиск должен

продолжаться. В первую очередь необходимо исключать гемобластозы,

лимфопролиферативные и онкологические заболевания.

• Рекомендуется исследование коагулограммы

(ориентировочное исследование

системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, активности

антитромбина III; уровня плазминогена и фибриногена, концентрации Д-димера,

уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови, протромбинового

(тромбопластинового) времени в крови или в плазме, активированного частичного

тромбопластинового времени, тромбинового времени в крови, фактора фон

Виллебранда всем пациентам с целью оценки состояния системы гемостаза [36-39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в активном периоде болезни наблюдается повышение концентрации

фибриногена крови; при Д-димера, повышение

уровня растворимых

фибринмономерных комплексов крови, фактора фон Виллебранда. При развитии ГФС

- удлинение протромбинового времени в крови или в плазме, тромбинового времени,

активированного

частичного

тромбопластинового

времени,

снижение

протромбинового индекса и концентрации фибриногена крови.

• Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического с

определением уровней общего белка, альбумина, общего билирубина, свободного

(неконъюгированного) и связанного (конъюгированного) билирубина, креатинина,

мочевины, мочевой кислоты, глюкозы, ферритина, триглицеридов, холестерина,

калия, натрия, общего кальция в крови; активности ЛДГ, креатинкиназы, АСТ,

АЛТ, ГГТ, амилазы, ЩФ крови, железа сыворотки крови всем пациентам с целью

выявления патологических изменений [3,5,12,14,23,29-32,35,40,41].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -5)

Комментарии: повышение концентрации ферритина, триглицеридов, общего

билирубина за счет прямой фракции сыворотки крови, активности АЛТ, АСТ, ЛДГ

крови может наблюдаться при вторичном/первичном ГФС, а также токсическом

влиянии лекарственных препаратов, онкологическом заболевании, гемобластозе,

лимфопролиферативном заболевании, сепсисе, что является основанием для

продолжения проведения дифференциального диагноза.

Повышение активности КФК, ЛДГ, АЛТ, АСТ крови свидетельствует в пользу

развития воспалительной миопатии.

Повышение концентрации общего белка наблюдается при развитии амилоидоза;

снижение концентрации альбумина, общего белка, диспротеинемия, повышение

концентрации холестерина - при развитии нефротического синдрома; повышение

концентрации калия, мочевины, мочевой кислоты, креатинина сыворотки крови,

снижение скорости клубочковой фильтрации

- при развитии почечной

недостаточности вследствие амилоидоза.

• Рекомендуется определение уровня иммуноглобулинов крови, содержания антител

к антигенам ядра клетки и ДНК; ревматоидного фактора (РФ), антител к цитоплазме

нейтрофилов (АНЦА), антицентромерных антител в крови, антител к РНК, антител

к циклическому цитруллиновому пептиду

(АЦПП) в крови; антинуклеарных

антител к Sm-антигену; антител к Scl-70, уровня С3, С4 фракции комплемента крови

всем пациентам с целью исключения первичного иммунодефицита,

подтверждения/исключения наличия других ревматических болезней [3,5,28,40].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: при CAPS концентрация иммуноглобулинов крови М и G, С3, С4

фракций комплемента в пределах нормы или повышена; при FCAS концентрация СРБ

сыворотки крови повышена в период атаки; при синдроме Макла-Уэллса и

CINCA/NOMID - на протяжении всего заболевания. Концентрация антител к

антигенам ядра клетки и ДНК; РФ, АНЦА, антицентромерных антител, антител к

РНК, АЦЦП; антител к Sm-антигену, антител к Scl-70 не повышена.

• Рекомендуется определение уровня антистрептолизина-O в сыворотке крови всем

пациентам с целью исключения/подтверждения инфицированности β

гемолитическим стрептококком группы А [3,5,40,42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: повышение уровня антистрептолизина-O в сыворотке крови

свидетельствует об острой или хронической стрептококковой инфекции, которая

может провоцировать приступ CAPS.

• Рекомендуется определение уровня СРБ сыворотки крови всем пациентам с целью

определения активности заболевания [3,5,28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при FCAS уровень СРБ сыворотки крови повышен в период атаки; при

синдроме Макла-Уэллса и CINCA/NOMID - на протяжении всего заболевания.

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи, анализа мочи

методом Нечипоренко, определение альбумина и количества белка в суточной моче,

с целью исключения болезней почек, других ревматических, неревматических

болезней и ятрогенных осложнений, выявления первых симптомов вторичного

амилоидоза почек [12,14,23,34,43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: микро- макрогематурия может быть следствием токсического

влияния НПВП и метотрексата на почки.

Протеинурия выявляется при развитии амилоидоза и может быть его первым

симптомом. Протеинурия в начале выражена умеренно, в какой-то период

преходящая, уменьшается и увеличивается, затем становится стойкой (стадия

перемежающейся протеинурии); может быть селективной и неселективной.

При прогрессировании амилоидоза развивается нефротическая стадия с массивной

протеинурией (более 3-5 граммов в сутки), липидурией; в мочевом осадке выявляются

гиалиновые, а по мере нарастания протеинурии - зернистые цилиндры, возможны

микро- и макрогематурия, лейкоцитурия при отсутствии пиелонефрита.

• Рекомендуется проведение комплекса исследований функции почек с целью

определения степени ее нарушения пациентам с клиническими/лабораторными

признаками поражения почек [18-20,22,23]].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -4)

Комментарии: проводится расчет скорости клубочковой фильтрации по Шварцу. В

норме скорость клубочковой фильтрации у детей от 2 до 18 лет составляет 90-130

мл/мин/1,73м². Снижение скорости клубочковой фильтрации у пациентов с

неконтролируемым течением CAPS может свидетельствовать о развитии

вторичного амилоидоза почек.

• Рекомендуется проведение комплекса исследований для диагностики и оценки

степени

тяжести

почечной

недостаточности

пациентам

клиническими/лабораторными признаками нефротического синдрома/почечной

недостаточности [18-20,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств

-4)

• Рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования - комплекса

исследований для диагностики криопирин-ассоциированных синдромов всем

пациентам с целью их подтверждения и исключения других аутовоспалительных

заболеваний [12,14,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -5)

Комментарии: определяются мутации в гене NLRP3, отвечающие за развитие

семейной холодовой крапивницы

(FCAS), синдрома Макла-Уэллса

(MWS),

младенческого мультисистемного воспалительного заболевания (CINCA/NOMID, а

также в генах, отвечающих за развитие периодического синдрома, ассоциированного

с мутацией рецептора фактора некроза опухолей (TRAPS), мевалоновой ацидурии

(MKD), семейной средиземноморской лихорадки (FMF).

• Рекомендуется определение антигена HLA-B27 методом проточной

цитофлуориметрии всем пациентам с клиническими проявлениями CAPS с целью

дифференциальной диагностики со спондилоартропатиями по показаниям [5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: наличие HLA-B27 не является критерием исключения диагноза CAPS.

• Рекомендуется исследование уровня прокальцитонина в крови всем пациентам с

целью исключения сепсис [44-46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при сепсисе уровень прокальцитонина крови повышен. При CAPS без

инфекционных осложнений - в пределах референсных значений.

• Рекомендуется проведение иммунофенотипирования периферической крови для

выявления субпопуляционного состава лимфоцитов (основных) всем пациентам с

целью исключения первичного/вторичного иммунодефицита [5,47,48]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение очаговой пробы с туберкулином (реакция Манту, тест с

аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении) и

исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis

complex в крови всем пациентам с целью исключения инфицированности

микобактериями туберкулеза[35,43,49,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется определение антител классов A, M, G (IgA, IgM, IgG) к хламидии

птичьей (Chlamydia psittaci) в крови; определение антител класса M

(IgM) к

хламидии трахоматис (Chlamydia trachomatis) в крови; определение антител класса

G (IgG) к хламидии трахоматис (Chlamydia trachomatis) в крови; определение

антител классов M, G (IgM, IgG) к микоплазме пневмонии (Mycoplasma pneumoniae)

в крови всем пациентам с целью исключения инфекционного процесса, который

может протекать с клинической картиной, похожей на CAPS [3,5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител к сальмонелле кишечной (Salmonella enterica)

в крови; определение антител классов M, G

(IgM, IgG) к иерсинии

псевдотуберкулеза (Yersinia pseudotuberculosis) в крови всем пациентам с целью

исключения инфекционного процесса, который может протекать с клинической

картиной похожей на CAPS [3,5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение дезоксирибонуклеиновой кислоты

(ДНК)

возбудителей иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia burgdorferi sensu

lato в крови методом ПЦР; определение антител класса M (IgM) к возбудителям

иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia burgdorferi sensu lato в крови;

определение антител класса G

(IgG) к возбудителям иксодовых клещевых

боррелиозов группы Borrelia burgdorferi sensu lato в крови, определение суммарных

антител к возбудителям иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia

burgdorferi sensu lato в крови пациентам, у которых есть анамнестические данные о

походе в лес, проживании в районах, эндемичных по распространению клеща, укусе

клеща, с целью исключения боррелиоза [35,51-53].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение ДНК вирусов Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus),

цитомегаловируcа (Cytomegalovirus), вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes

simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в периферической крови (количественное

исследование), слюне и моче всем пациентам с целью исключения заболеваний,

вызванных вирусами герпетической группы [3,5,35,43,51,54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется молекулярно-биологическое исследование крови на токсоплазмы

(Toxoplasma gondii) пациентам, у которых есть данные о наличии контакта с

животными с целью исключения токсоплазмоза [55].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител к лейшмании (Leischmania) в крови пациентам,

у которых есть данные о пребывании в эндемичных районах с целью исключения

лейшманиоза[35,56-58].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования

слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные

микроорганизмы всем пациентам с целью исключения контаминации носоглотки

патогенной и условно-патогенной флорой [35,43,54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования

крови и мочи на стерильность всем пациентам с целью исключения острого

воспалительного ответа (сепсиса) и бактериемии [54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проводить исследование уровня кальпротектина в кале всем

пациентам с целью исключения ВЗК [59-61].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

2.1.4 Инструментальные диагностические исследования

• Рекомендуется проведение комплексного ультразвукового исследования (УЗИ)

внутренних органов всем пациентам с целью выявления/исключения

патологических изменений [14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: исследование может выявить признаки перитонита, поражения

почек, увеличение мезентериальных лимфатических узлов, печени и/или селезенки,

оценить перистальтику кишечника, исключить патологию, протекающую с

симптоматикой «острого живота» (мочекаменная болезнь, острый холецистит,

панкреатит, аппендицит, кишечная непроходимость, перфорация, гинекологическая

патология).

• Рекомендуется проведение эхокардиографии

(ЭХО КГ) всем пациентам с

клиническими признаками CAPS с целью проведения дифференциальной

диагностики с острой ревматической лихорадкой, с сЮА, болезнью Кавасаки,

септическим эндокардитом, другими АВЗ

(рецидивирующий перикардит)

[3,5,12,14,23,54,62].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -5)

Комментарии: при миокардите выявляется дилатация левого желудочка (ЛЖ),

снижение фракции выброса левого желудочка, гипокинезия задней стенки ЛЖ и/или

межжелудочковой перегородки, аортит, признаки относительной недостаточности

митрального, аортального и/или трикуспидального клапанов, повышение давления в

легочной артерии. Миокардит для CAPS не характерен. Эндокард и клапанный

аппарат при CAPS, как правило, не поражаются. При перикардите - сепарация

листков перикарда, наличие свободной жидкости в полости перикарда. При CAPS

встречается редко.

При септическом эндокардите выявляются вегетации на клапанах; при болезни

Кавасаки - коронарит, аневризмы коронарных артерий.

• Рекомендуется регистрация ЭКГ всем пациентам с целью выявления/исключения

патологических изменений [41].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при наличии миокардита выявляются признаки перегрузки левых и/или

правых отделов сердца. Перикардит в большинстве случаев не сопровождается

снижением вольтажа зубцов, подъемом сегмента ST, инверсией зубца T на ЭКГ.

• Рекомендуется проведение УЗИ пораженных суставов пациентам с

артралгиями/артритом с целью оценки выраженности выпота в полость сустава,

состояния синовиальной оболочки, хряща [24,41].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при CAPS признаки синовита, увеличение количества синовиальной

жидкости. Утолщение (разрастание) синовиальной оболочки, разволокнение хряща,

эрозии хряща для CAPS не характерны, если они выявляются, то необходимо

исключать юношеский артрит.

• Рекомендуется проведение КТ пораженных суставов с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по

показаниям с целью выявления/исключения патологических изменений [23,24,63-

66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: исключаются юношеский артрит, туберкулез костей, остеомиелит,

доброкачественные и злокачественные опухоли, метастазы в кости.

Артрит при FCAS, синдроме Макла-Уэллса недеструктивный. Возможно выявление

околосуставного остеопороза.

При ЮА выявляются: остеопороз, деструктивные изменения костных структур,

изменение суставной щели, целостность суставных поверхностей костей,

составляющих сустав, наличие эрозий, узурации суставных поверхностей, кисты,

очаги некроза костной ткани, подвывихи, переломы, остеофиты, кальцинаты и др. У

больных с CINCA/NOMID выявляются гипертрофия эпифизов длинных трубчатых

костей, перестройка костной ткани эпифизов.

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) пораженных

суставов с применением анестезиологического пособия

(включая раннее

послеоперационное ведение) по показаниям с внутривенным контрастированием

всем пациентам с моно-, олигоартритом с целью исключения травматического

повреждения сухожильно-связочного аппарата, менисков, опухолей, гнойного

(септического) артрита, ЮА [23,24,63-66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется проведение обзорной рентгенографии органов брюшной полости

всем пациентам с абдоминальным синдромом с целью исключения кишечной

непроходимости и перфорации полого органа брюшной полости [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при перфорации полого органа на обзорном снимке органов брюшной

полости выявляется свободный воздух; при кишечной непроходимости

- уровни

жидкости в петлях кишечника.

• Рекомендуется проведение эзофагогастродуоденоскопии

(ЭГДС) с биопсией

пищевода/желудка/двенадцатиперстной кишки/тощей кишки с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по

показаниям

патологоанатомическим

исследованием

биопсийного

(операционного) препарата с определением Helicobacter pylori всем пациентам с

абдоминальным синдромом с целью выявления/исключения патологических

изменений верхних отделов ЖКТ[41,61,67,68].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: специфическое эрозивное/язвенное поражение для CAPS не

характерно; оно может быть проявлением воспалительной гастропатии,

ассоциированной или нет с Helicobacter pylori; болезни Крона с поражением верхних

отделов ЖКТ; амилоидоза.

Для установления диагноза необходимо морфологические исследование.

• Рекомендуется проведение колоноскопии с биопсией с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) и

патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) препарата

толстой кишки всем пациентам с целью исключения ВЗК, амилоидоза [41,61,67,68].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: эрозивное/язвенное поражение слизистой оболочки кишечника может

развиваться при ВЗК, амилоидозе. Для установления диагноза необходимо

морфологические исследование.

• Рекомендуется проведение тонкокишечной эндоскопии видеокапсульной

пациентам с клиническими признаками ВЗК и/или в значительной мере

повышенным кальпротектином в кале при отсутствии изменений по данных ЭГДС

и колоноскопии с целью исключения ВЗК с изолированным поражением тонкого

кишечника [60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение КТ органов грудной полости с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по

показаниям

всем

пациентам

целью

выявления

плеврита,

исключения/подтверждения пневмонии, онкологических/онкогематологических/

лимфопролиферативных заболеваний, туберкулеза, саркоидоза, гранулематозных

васкулитов [41,50,69].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется проведение МРТ органов брюшной полости, забрюшинного

пространства и малого таза с внутривенным контрастированием с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по

показаниям всем пациентам с целью выявления/исключения патологии [41,50,69].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии:

исключаются

онкологические/онкогематологические

/лимфопролиферативные заболевания, туберкулез внутрибрюшных лимфатических

узлов, гнойное воспаление в брюшной полости и малом тазу.

При развитии вторичного амилоидоза выявляются гепато-, спленомегалия, типичные

изменения в почках.

• Рекомендуется проведение МРТ головного мозга и спинного мозга с внутривенным

контрастированием с применением анестезиологического пособия (включая раннее

послеоперационное ведение) по показаниям всем пациентам с целью проведения

дифференциальной диагностики [17,51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: исключаются объемные образования, воспалительные и инфекционные

процессы; инсульты, синдром задней обратимой энцефалопатии.

• Рекомендуется проведение спинномозговой пункции с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с

микроскопическим исследованием, подсчетом клеток в счетной камере

(определение цитоза), исследованием физических свойств спинномозговой

жидкости, серологическим исследованием всем пациентам с симптомами

поражения ЦНС с целью выявления/исключения патологических изменений

[17,51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: проводится пациентам с неврологическими проявлениями (головные

боли, рецидивирующие менингиты или менингоэнцефалиты, судороги, и др.),

пациентам с подозрением на синдром CINCA/NOMID для исключения инфекционной

природы неврологических нарушений (менингококковая инфекция, вирусные менингиты

и др.).

• Рекомендуется проведение биопсии почки с применением анестезиологического

пособия (включая раннее послеоперационное ведение) и патологоанатомическим

исследованием биопсийного

(операционного) препарата пациентам с

клиническими/лабораторными/УЗ признаками поражения почек и/или почечной

недостаточностью, и/или при наличии протеинурии >500 мг в сутки с целью

проведения дифференцированной диагностики вторичного амилоидоза с другими

заболеваниями, протекающими с поражением почек [25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при преклинической стадии: амилоид присутствует в

интермедиарной зоне и по ходу прямых сосудов пирамидок, развивается отек и очаги

склероза. При протеинурической (альбуминурической) стадии - амилоид появляется в

мезангии, в петлях капилляров, в пирамидах и корковом веществе гломерул, в сосудах.

Развиваются склероз и атрофия нефронов, гиперемия и лимфостаз. Почки увеличены

в размерах и плотные, матовые, серо-розового цвета.

При нефротической

(отечной, отечно-гипотонической) стадии развивается

амилоидно-липоидный нефроз. Амилоид откладывается во всех отделах нефрона.

Развиваются склероз и амилоидоз мозгового слоя, при этом корковый слой без

выраженных склеротических изменений. Почки увеличены в размерах, плотные

(большая сальная почка).

При уремической (терминальной, азотемической) стадии формируется амилоидная,

«сморщенная почка». Почка уменьшена в размерах, плотная, с рубцами.

• Рекомендуется получение цитологического препарата костного мозга путем

пункции и гистологического препарата костного мозга с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с

цитологическим исследованием мазка костного мозга (миелограмма), патолого-

анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного

мозга иммуногистохимическом методом всем пациентам с целью исключения

онкологических/онкогематологических/лимфопролиферативных

заболеваний/

метастатического поражения костного мозга [12,14,23,54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в случае применения ГКС или иммунодепрессантов исследование

проводится не ранее, чем через 2 недели после их отмены.

• Рекомендуется проведение биопсии лимфатического узла (периферического, по

показаниям

внутрибрюшного,

внутригрудного)

применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с

цитологическим

исследованием

препарата

тканей

лимфоузла

патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала

всем пациентам с выраженным увеличением размеров периферических и/или

внутригрудных, и/или внутрибрюшных лимфатических узлов на этапе

установления диагноза до назначения патогенетической терапии лимфоузла с

целью исключения гемобластозов, лимфопролиферативных заболеваний,

метастатического поражения лимфатического узла [70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: в случае применения ГКС или иммунодепрессантов исследование

проводится не ранее, чем через 2 недели после их отмены.

• Рекомендуется проведение трепанобиопсии костей таза с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с

патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала

костного мозга с применением иммуногистохимических методов; цитологическим

исследованием

отпечатков

трепанобиоптата

костного

мозга;

иммуноцитохимическим исследованием отпечатков трепанобиоптата костного

мозга; иммунофенотипированием гемопоэтических клеток-предшественниц в

костном мозге при нетипичном течении CAPS на этапе обследования, с целью

исключения

онкологических/онко-гематологических/лимфопролиферативных

заболеваний/метастатического поражения костного мозга [69-73].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в случае применения ГКС или иммунодепрессантов исследование

проводится не ранее, чем через 2 недели после их отмены.

• Рекомендуется проведение биопсии кости с применением анестезиологического

пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с патологоанатомическим

исследованием биопсийного (операционного) материала кости пациентам с очагами

деструкции в костях, не типичных для CAPS с целью исключения злокачественных,

доброкачественных опухолей и метастатического поражения костей,

мультифокального остеомиелита [69-73].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для CAPS деструкция костной ткани не характерна. Очаги

деструкции характерны для мультифокального остеомиелита, злокачественных

новообразований, гемобластозов, при которых могут развиваться эпизоды

фебрильной лихорадки с болевым синдромом в области живота, грудной клетки, в

суставах и костях. Для проведения дифференциального диагноза необходимо

проведение биопсии кости.

• Рекомендуется проведение сцинтиграфии полипозиционной костей с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по

показаниям пациентам с очагами деструкции в костях, не типичными для CAPS с

целью исключения злокачественных и доброкачественных опухолей костей и

метастатического поражения костей [69,71].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для CAPS деструкция костной ткани не характерна. Очаги

деструкции характерны для мультифокального остеомиелита, злокачественных

новообразований, гемобластозов, при которых могут развиваться эпизоды

фебрильной лихорадки с болевым синдромом в области живота, грудной клетки, в

суставах и костях. Для проведения дифференциального диагноза необходимо

проведение биопсии кости.

• Рекомендуется проведение позитронной эмиссионной томографии

(ПЭТ),

совмещенной с КТ с туморотропными радиофармпрепаратами

(РФП) с

контрастированием при необходимости ПЭТ всего тела с туморотропными РФП с

применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное

ведение) при наличии показаний с целью исключения онкологических заболеваний

[69-73].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: ПЭТ-КТ проводится пациентам с выраженной артралгией, миалгией,

оссалгией, деструктивными изменениями в костях, инфильтратами в подкожно-

жировой клетчатке, очагами в паренхиматозных органах, головном мозге, спинном

мозге

целью

исключения

онкологических/онко-гематологических/

лимфопролиферативных заболеваний.

2.1.5. Иные диагностические исследования

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского хирурга первичный

всем пациентам с абдоминальной и торакальной симптоматикой с целью

исключения острой хирургической патологии [3,5,12,14,23,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный

всем пациентам с абдоминальной симптоматикой с целью решения вопроса о

дальнейшем обследовании и исключения других заболеваний [3,5,12,14,23,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского онколога первичный

пациентам, у которых по результатам обследований заподозрено онкологическое

или онкогематологическое заболевание, для их исключения [51,54,69-71,74].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: проводится по результатам обследования

(КТ органов грудной

полости; МРТ головного мозга органов брюшной полости, забрюшинного

пространства и малого таза с внутривенным контрастированием; цитологического

исследования мазка костного мозга

(миелограмма), патолого-анатомического

исследования биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением

иммуногистохимических методов; цитологического и иммуноцитохимического

исследования

отпечатков

трепанобиоптата

костного

мозга;

иммунофенотипирования гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге;

цитологического исследования препарата тканей лимфоузла и патолого-

анатомического исследования биопсийного (операционного) материала лимфоузла;

ПЭТ, совмещенной с КТ с туморотропными РФП с контрастированием; ПЭТ всего

тела с туморотропными РФП.

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача акушера-гинеколога

первичный всем пациентам женского пола с абдоминальной симптоматикой с

целью решения вопроса о дальнейшем обследовании и исключения

гинекологических заболеваний [3,5,12,14,23,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-нефролога первичный

пациентам с изменениями в анализах мочи и/или с нефротическим

синдромом/почечной недостаточностью с целью решения вопроса о дальнейшем

обследовании и выявления/исключения нефрологической патологии/амилоидоза

почек [12,14,18,21,23,25,75].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-невролога первичный

пациентам с симптомами поражения ЦНС и периферической нервной системы и

пациентам с торакальной симптоматикой с целью выявления/исключения

патологических изменений [17,51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: атака FCAS может сопровождаться сонливостью, головной болью;

при синдроме Макла-Уэллса дети могут жаловаться на головные боли. У 90%

пациентов с синдромом CINCA/NOMID диагностируется хронический асептический

менингит. Его клиническими проявлениями являются головные боли, рвота,

возбудимость, раздражительность, эпилептические припадки. Характерны

хроническое повышение внутричерепного давления, гидроцефалия, атрофия коры

головного мозга, задержка умственного развития и высших когнитивных функций (у

70%).

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-фтизиатра первичный

пациентам с положительными очаговыми пробами с туберкулином и/или

повышенным уровнем интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis

complex в крови и/или инфильтративными очагами в легких первичный с целью

исключения туберкулеза[35,43,49,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -4)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-травматолога ортопеда

первичный пациентам с острым артритом, объемными и деструктивными

изменениями, а также с деформациями в костях, не типичными для CAPS с целью

исключения гнойного артрита, остеомиелита и другой хирургической патологии

[3,5,12,14,23,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-оториноларинголога

первичный всем пациентам с целью выявления очагов острой инфекции ЛОР

органов [3,5,12,76].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-сурдолога оториноларинголога

первичный всем пациентам с целью выявления нейросенсорной тугоухости

[16,17,76].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: нейросенсорная тугоухость развивается у

50-70% пациентов с

синдромом Макла-Уэллса, обычно в подростковом возрасте или у молодых людей; у

75% пациентов с синдромом CINCA/NOMID с раннего возраста, иногда с рождения.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный с

обязательной биомикроскопией сред глаза всем пациентам с целью выявления

поражения органа зрения [17,77].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при синдроме Макла-Уэллса наблюдаются конъюнктивит, эписклерит

или иридоциклит. Возможно развитие увеита. Поражение глаз развивается у 90%

больных с синдромом CINCA/NOMID: у 50% диагностируется передний увеит, у 20%

- задний; у 80% - поражение зрительного нерва (отек, воспаление, атрофия). У 25%

больных отмечается прогрессирующее снижение зрения, приводящее у 50% больных к

слепоте.

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского стоматолога

первичный пациентам при наличии клинических показаний с целью исключения

острой патологии полости рта [3,5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-генетика первичный

пациентам, у которых по результатам молекулярно-генетического исследования

выявлены мутации гене NLRP3 с целью определения их патогенности[12,14,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(тестирование, консультация) медицинского психолога

первичный всем пациентам старше 1 года и всем родителям (вне зависимости от

возраста ребенка) с целью гармонизации процесса формирования детской личности

в условиях тяжелого хронического заболевания и оптимизации детско-

родительских отношений; повышения приверженности лечению, сотрудничеству с

врачом и медицинским персоналом для достижения ремиссии заболевания;

психологической адаптации в социуме; разработки индивидуальной программы

психологической реабилитации пациента и его родителей [78-80].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

2.2. Обследование пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими

синдромами с подозрением на гемофагоцитарный синдром

ГФС

- опасный гипервоспалительный синдром, завершение тяжелой

неконтролируемой реакции, при которой возникает гиперцитокинемия со значительным, но

неэффективным иммунным ответом. Это последствие врожденной или приобретенной

неспособности иммунной системы справиться с пусковым механизмом - чаще инфекционным

агентом [81,82].

ГФС провоцируется вирусами (цитомегаловирусом, Эпштейна-Барр, герпес-вирусом и

др.), лекарственными препаратами (НПВП, препаратами золота, сульфасалазином** и др.).

ГФС - следствие избыточной активации и экспансии клеток системы фагоцитирующих

мононуклеаров

(СФМ) и Т-лимфоцитов, что проявляется цитопенией, системной

воспалительной реакцией, повреждением печени, селезенки. Клетки, входящие в СФМ,

образуют единую линию дифференцировки, включающую клетки-предшественницы костного

мозга, а также пул моноцитов и макрофагов. СФМ в целом представляет собой своеобразный

биологический фильтр крови и лимфы, удаляющий опухолевые и инфицированные вирусами

клетки, микроорганизмы, токсины, различные метаболиты и циркулирующие иммунные

комплексы. Гистиоциты (син. - макрофаги) выполняют и антигенпрезентирующие функции.

2.2.1. Физикальное обследование при подозрении на гемофагоцитарный синдром

• Рекомендуется проведение диагностики, в том числе дифференциальной

диагностики, в условиях ревматологического стационара, всем пациентам с

подозрением на ГФС [5,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется постоянно проводить термометрию всем пациентам с целью оценки

выраженности и характера лихорадки [83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: лихорадка (постоянная или неремиттирующая) представляет собой

один из главных клинических симптомов ГФС. Она всегда устойчива к

противоинфекционному лечению. В то же время одним из признаков,

свидетельствующих в пользу ГФС, служит нормализация температуры тела в

результате иммуносупрессивной терапии.

• Рекомендуется провести оценку общего состояния с целью его дальнейшего

мониторирования [83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: течение вторичного ГФС варьирует от легкого, с минимальной

выраженностью симптомов, до тяжелого. При тяжелом неконтролируемом течении

ГФС может развиться нарушение сознания, кома. возможен летальный исход.

• Рекомендуется провести осмотр кожных покровов всем пациентам с целью

выявления патологических изменений [83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: частота кожных проявлений при ГФС варьирует от 6 до 65%.

Поражение кожи может протекать в форме генерализованной макуло-папулезной

сыпи, эритродермии, отека, панникулита, кореподобной сыпи и пурпуры. Некоторые

проявления аналогичны таковым при болезни Кавасаки.

При патологоанатомическом исследовании биопсийного (операционного) материала

кожи обнаруживается лимфогистиоцитарная инфильтрация дермы с явлениями

гемофагоцитоза.

• Рекомендуется провести осмотр лимфатических узлов всем пациентам с целью

выявления патологических изменений [83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (дети 0-18 лет). Клинические рекомендации (2023 год) - часть 1