Семейная средиземноморская лихорадка (дети 0-18 лет). Клинические рекомендации (2023 год)

• Рекомендуется проведение биопсии лимфатического узла (периферического, по

показаниям

- внутрибрюшного, внутригрудного) с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с

цитологическим исследованием препарата тканей лимфоузла и патолого-

анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала всем

пациентам с выраженным увеличением размеров периферических и/или

внутригрудных, и/или внутрибрюшных лимфатических узлов на этапе

установления диагноза до назначения патогенетической терапии лимфоузла с

целью исключения гемобластозов, лимфопролиферативных заболеваний,

метастатического поражения лимфатического узла [89-91].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: в случае применения ГКС или иммунодепрессантов исследование

проводится не ранее, чем через 2 недели после их отмены.

• Рекомендуется проведение трепанобиопсии костей таза с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с

патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала

костного мозга с применением иммуногистохимических методов; цитологическим

исследованием

отпечатков

трепанобиоптата

костного

мозга;

иммуноцитохимическим исследованием отпечатков трепанобиоптата костного

мозга; иммунофенотипированием гемопоэтических клеток-предшественниц в

костном мозге при нетипичном течении ССЛ на этапе обследования, до

назначения ГКС, ^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина и/или

иммунодепрессанта, и/или ГИБП с целью исключения онкологических/онко-

гематологических/лимфопролиферативных

заболеваний/метастатического

поражения костного мозга [89,91,92].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: в случае применения ГКС или иммунодепрессантов исследование

проводится не ранее, чем через 2 недели после их отмены.

• Рекомендуется проведение биопсии кости с применением анестезиологического

пособия (включая раннее послеоперационное ведение) с патологоанатомическим

исследованием биопсийного

(операционного) материала кости пациентам с

очагами деструкции в костях, не типичных для ССЛ с целью исключения

злокачественных, доброкачественных опухолей, метастатического поражения

костей, мультифокального остеомиелита [60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для ССЛ деструкция костной ткани не характерна. Очаги деструкции

характерны

для

мультифокального

остеомиелита,

злокачественных

новообразований, гемобластозов, при которых могут развиваться эпизоды

фебрильной лихорадки с болевым синдромом в области живота, грудной клетки, в

суставах и костях. Для проведения дифференциального диагноза необходимо

проведение биопсии кости.

• Рекомендуется проведение сцинтиграфии полипозиционной костей с

применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное

ведение) по показаниям пациентам с очагами деструкции в костях, не типичными

для ССЛ с целью исключения злокачественных и доброкачественных опухолей

костей и метастатического поражения костей [60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: для ССЛ деструкция костной ткани не характерна. Очаги деструкции

характерны

для

мультифокального

остеомиелита,

злокачественных

новообразований, гемобластозов, при которых могут развиваться эпизоды

фебрильной лихорадки с болевым синдромом в области живота, грудной клетки, в

суставах и костях. Для проведения дифференциального диагноза и выявления

патологического накопления радиофармпрепарата необходимо проведение

сцинтиграфии полипозиционной костей.

• Рекомендуется проведение позитронной эмиссионной томографии

(ПЭТ),

совмещенной с КТ с туморотропными радиофармпрепаратами

(РФП) с

контрастированием, при необходимости ПЭТ всего тела с туморотропными РФП

применением анестезиологического

пособия

(включая

раннее

послеоперационное ведение) при наличии показаний с целью исключения

онкологических заболеваний [89,90,93,94].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: ПЭТ-КТ проводится пациентам с выраженной артралгией, миалгией,

оссалгией, деструктивными изменениями в костях, инфильтратами в подкожно-

жировой клетчатке, очагами в паренхиматозных органах, головном мозге, спинном

мозге

целью

исключения

онкологических/онкогематологических/

лимфопролиферативных заболеваний.

2.1.5. Иные диагностические исследования

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского хирурга первичный

всем пациентам с абдоминальной и торакальной симптоматикой с целью

исключения острой хирургической патологии [1,2,4,5,11,30,31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный

всем пациентам с абдоминальной симптоматикой с целью решения вопроса о

дальнейшем обследовании и исключения других заболеваний [1,2,4,5,11,30,31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского онколога первичный

пациентам, у которых по результатам обследований заподозрено онкологическое

или онкогематологическое заболевание, с целью их исключения [89-91].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: проводится по результатам обследования

(КТ органов грудной

полости; МРТ головного мозга органов брюшной полости, забрюшинного

пространства и малого таза с внутривенным контрастированием; цитологического

исследования мазка костного мозга

(миелограмма), патолого-анатомического

исследования биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением

иммуногистохимических методов; цитологического и иммуноцитохимического

исследования

отпечатков

трепанобиоптата

костного

мозга;

иммунофенотипирования гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге;

цитологического исследования препарата тканей лимфоузла и патолого-

анатомического исследования биопсийного (операционного) материала лимфоузла;

ПЭТ, совмещенной с КТ с туморотропными РФП с контрастированием; ПЭТ всего

тела с туморотропными РФП).

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача акушера-гинеколога

первичный всем пациентам женского пола с абдоминальной симптоматикой с

целью решения вопроса о дальнейшем обследовании и исключения

гинекологических заболеваний [1-5,11,30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского уролога-андролога

первичный всем пациентам мужского пола с абдоминальной симптоматикой и/или

воспалительными изменениями мошонки с целью решения вопроса о дальнейшем

обследовании и исключения урологических и андрологических заболеваний [1-

5,8,30] .

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-нефролога первичный

пациентам с изменениями в анализах мочи и/или с нефротическим

синдромом/почечной недостаточностью с целью решения вопроса о дальнейшем

обследовании и выявления/исключения нефрологической патологии/амилоидоза

почек [1,3-5,11,30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-невролога первичный

пациентам с симптомами поражения ЦНС и периферической нервной системы и

пациентам с торакальной симптоматикой с целью выявления/исключения

патологических изменений [1,3-5,10,11,30,32,51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в редких случаях у пациентов с ССЛ развивается

«доброкачественный» рецидивирующий серозный менингит Молларе. У пациентов

могут развиваться: повторяющиеся эпизоды головной боли, ригидность в шейном

отделе позвоночника, мениигизм; эпилептиформные припадки, нарушения речи и

координации движений, двоение в глазах, анизокория, редко коматозное состояние.

Приступ длится от 1-3 суток до нескольких недель.

При сочетании ССЛ с рассеянным склерозом (РС) могут наблюдаться: нарушения

движений глаз, приводящие к двоению; неполная потеря зрения, сопровождающаяся

болезненностью при движениях глаз, парестезии или снижение тактильной и болевой

чувствительности, начинаясь в кончиках пальцев с последующим распространением,

ощущение прохождения электрического тока по позвоночнику с иррадиацией в ноги

или руки при наклоне головы; острый поперечный миелит (трансверз-миелит) с

развитием нижнего спастического парапареза, нарушением чувствительности

(соответственно уровню поражения) и тазовых нарушений; симптомы вовлечения

мозжечка и его связей могут проявляться в виде нарушения походки и равновесия,

статической и динамической атаксии, дисметрии, гиперметрии, асинергии,

интенционного дрожания, неточного выполнения координаторных проб;

скандированная речь, мегалография, генерализованное дрожание по типу тяжелого

гиперкинеза; лицевые миокимии, дизартрия, акинезия, а также эпилептические

приступы. При осмотре выявляются повышение сухожильных и надкостничных

рефлексов, патологические знаки (симптом Бабинского появляется одним из первых).

При сочетании ССЛ с болезнью Бехчета могут развиваться эпилептиформные

приступы;

паренхиматозный

воспалительный

менингоэнцефалит,

непаренхиматозный, связанный с вовлечением сосудов, смешанное паренхиматозное и

непаренхиматозное поражение.

Паренхиматозный тип поражения характеризуется мультифокальным/диффузным

поражением ствола мозга/спинного мозга/мозжечка; асимптоматическим («немым»)

поражением/невропатией зрительного нерва; подострым развитием симптомов

поражения ствола мозга с/без других проявлений; синдромом поражения полушарий

головного мозга/спинного мозга/пирамидной недостаточности; нарушением

поведения; головной болью; офтальмоплегией и нарушением работы сфинктеров.

Непаренхиматозный тип поражения характеризуется тромбозом венозных синусов

головного мозга (внутричерепная гипертензия); развитием аневризм артерий мозга;

расслоением экстракраниальных артерий; острым менингеальный синдром; головной

болью и нарушениями зрения, связанными с внутричерепной гипертензией на фоне

тромбоза венозных синусов головного мозга. Он также может проявляться как

острое нарушение мозгового кровообращения на фоне артериального тромбоза,

разрыва или расслоения аневризмы артерий, хотя данные изменения встречаются

редко.

Поражение периферической нервной системы при сочетании ССЛ с болезнью Бехчета

характеризуется развитием периферической нейропатии или множественными

мононевритами.

Также могут развиваться хронические расстройства тревожно-депрессивного

спектра

(хроническая депрессия, рекуррентное депрессивное расстройство,

генерализованное тревожное расстройство), стрессовые расстройства и

когнитивные нарушения (нарушения памяти, внимания) характерны для

30-88%

больных болезнью Бехчета.

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-фтизиатра пациентам с

положительными очаговыми пробами с туберкулином и/или повышенным

уровнем интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в

крови и/или инфильтративными очагами в легких первичный с целью исключения

туберкулеза [1,5,30,42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда

первичный пациентам с острым артритом, объемными и деструктивными

изменениями, а также с деформациями в костях, не типичными для ССЛ с целью

исключения гнойного артрита, остеомиелита и другой хирургической патологии

[11,30,42,60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-оториноларинголога

первичный всем пациентам с целью выявления очагов острой инфекции ЛОР

органов [1,3,5,11,30,31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный с

обязательной биомикроскопией сред глаза всем пациентам с целью выявления

поражения органа зрения [2,3,5,11,30,31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при сочетании ССЛ с олигоартикулярным/полиартикулярным ЮА

возможно развитие одностороннего или двустороннего переднего увеита (ирит,

иридоциклит, гипопион, склерит, эписклерит, кератит, редко конъюнктивит). Увеит

в большинстве случаев характеризуется подострым или хроническим течением.

При сочетании ССЛ с ЮАС - возможно развитие острого одностороннего или

двустороннего переднего увеита.

При сочетании ССЛ с болезнью Бехчета возможно развитие переднего/заднего

увеита/панувеита/васкулита сетчатки.

Задний увеит характеризуется периартериитом и перифлебитом с окклюзивным

васкулитом сетчатки, ретинитом и поражением стекловидного тела с геморрагиями

в нем, невритом зрительного нерва, перипапиллярным отеком и редко хориоидитом.

Обычно поражение двустороннее.

Проявлениями увеита: ощущения «тумана перед глазами», боль в периорбитальной

области, фотофобия, слезотечение, перикорнеальная гиперемия. Осложнения увеита:

отек и дегенерация макулы, катаракта, задние синехии, периферические передние

синехии, вторичная глаукома, деформация радужки и/или её атрофия, атрофия

сетчатки или зрительного нерва, частичная окклюзия вен сетчатки, ирит или

неоваскуляризация и отслойка сетчатки, паралич экстраокулярных мышц.

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского стоматолога

первичный пациентам при наличии клинических показаний с целью исключения

острой патологии полости рта [30,31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется

прием

(осмотр,

консультация)

врача-сурдолога

оториноларинголога

первичный

всем

пациентам

целью

подтверждения/исключения наличия тугоухости [2,3,5,11,30,31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-генетика первичный

пациентам, у которых по результатам молекулярно-генетического исследования

выявлены мутации гене MEFV с целью определения их патогенности

[2,3,5,11,30,31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(тестирование, консультация) медицинского психолога

первичный всем пациентам старше 1 года и всем родителям (вне зависимости от

возраста ребенка) с целью гармонизации процесса формирования детской

личности в условиях тяжелого хронического заболевания и оптимизации детско-

родительских отношений; повышения приверженности лечению, сотрудничеству

с врачом и медицинским персоналом для достижения ремиссии заболевания;

достижения психологической адаптации в социуме и разработки индивидуальной

программы психологической реабилитации пациента и его родителей [95].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

2.2. Обследование пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой с

подозрением на гемофагоцитарный синдром

ГФС

- опасный гипервоспалительный синдром, завершение тяжелой

неконтролируемой реакции, при которой возникает гиперцитокинемия со значительным, но

неэффективным иммунным ответом. Это последствие врожденной или приобретенной

неспособности иммунной системы справиться с пусковым механизмом - чаще инфекционным

агентом [96].

ГФС провоцируется вирусами (цитомегаловирусом, Эпштейна-Барр, герпес-вирусом и

др.), лекарственными препаратами (НПВП, препараты золота, сульфасалазином** и др.).

ГФС - следствие избыточной активации и экспансии клеток системы фагоцитирующих

мононуклеаров

(СФМ) и Т-лимфоцитов, что проявляется цитопенией, системной

воспалительной реакцией, повреждением печени, селезенки. Клетки, входящие в СФМ,

образуют единую линию дифференцировки, включающую клетки-предшественницы костного

мозга, а также пул моноцитов и макрофагов. СФМ в целом представляет собой своеобразный

биологический фильтр крови и лимфы, удаляющий опухолевые и инфицированные вирусами

клетки, микроорганизмы, токсины, различные метаболиты и циркулирующие иммунные

комплексы. Гистиоциты (син. - макрофаги) выполняют и антигенпрезентирующие функции.

У пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой ГФС развивается реже, чем

при сЮА и других АВЗ, что вероятно связано с протективным действием мутаций в гене

MEFV [97].

2.2.1. Физикальное обследование при подозрении на гемофагоцитарный

синдром

• Рекомендуется проведение диагностики, в том числе дифференциальной

диагностики, в условиях ревматологического стационара, всем пациентам с

подозрением на гемофагоцитарный синдром [30,42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется постоянно проводить термометрию всем пациентам с целью

оценки выраженности и характера лихорадки [30,98,99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: лихорадка (постоянная или неремиттирующая) представляет собой

один из главных клинических симптомов ГФС. Она всегда устойчива к

противоинфекционному лечению. В то же время одним из признаков,

свидетельствующих в пользу ГФС, служит нормализация температуры тела в

результате иммуносупрессивной терапии.

• Рекомендуется провести оценку общего состояния всем пациентам с целью его

дальнейшего мониторирования [30,98,99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: течение вторичного ГФС варьирует от легкого, с минимальной

выраженностью симптомов, до тяжелого. При тяжелом неконтролируемом течении

ГФС может развиться нарушение сознания, кома, возможен летальный исход.

• Рекомендуется провести осмотр кожных покровов всем пациентам с целью

выявления патологических изменений [30,98,99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: частота кожных проявлений при ГФС варьирует от 6 до 65%.

Поражение кожи может протекать в форме генерализованной макуло-папулезной

сыпи, эритродермии, отека, панникулита, кореподобной сыпи и пурпуры. Некоторые

проявления аналогичны таковым при болезни Кавасаки.

При патологоанатомическом исследовании биопсийного (операционного) материала

кожи обнаруживается лимфогистиоцитарная инфильтрация дермы с явлениями

гемофагоцитоза.

• Рекомендуется провести осмотр лимфатических узлов всем пациентам с целью

выявления патологических изменений [30,98,99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии при развитии ГФС значительно увеличивается размер лимфатических

узлов и развивается генерализованная лимфаденопатия.

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр, перкуссию и пальпацию органов

сердечно-сосудистой системы всем пациентам с целью выявления патологических

изменений [30,98,99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при прогрессировании ГФС развивается сердечная недостаточность

в рамках полиорганной недостаточности.

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр, перкуссию и пальпацию органов

дыхательной системы всем пациентам с целью выявления патологических

изменений [30,98,99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: поражение легких при ГФС также может иметь различную степень

выраженности, вплоть до развития тяжелой дыхательной недостаточности,

требующей проведения искусственной вентиляции легких.

Смертность пациентов при поражении легких составляет до 88 %.

Нарастание дыхательной недостаточности

тревожный признак,

свидетельствующий о неадекватном контроле над ГФС или присоединении

суперинфекции.

• Рекомендуется провести анализ жалоб, осмотр, перкуссию и пальпацию органов

пищеварительной системы всем пациентам с целью выявления патологических

изменений [30,98,99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: поражение печени встречается у подавляющего большинства

пациентов с ГФС, варьируя от бессимптомного течения с изменениями в крови до

развития печеночной энцефалопатии, тяжелой гипокоагуляции, отечно-

асцитического синдрома. Описано спонтанное возникновение веноокклюзионной

болезни.

Степень увеличения селезенки варьирует от выраженной до умеренной, когда

спленомегалия выявляется лишь при инструментальных исследованиях.

2.2.2. Лабораторные диагностические исследования при подозрении на

гемофагоцитарный синдром

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого

всем пациентам с целью выявления патологических изменений, характерных для

ГФС [30,98,99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при ГФС развиваются тромбоцитопения, лейкопения, эритропения,

снижается показатель СОЭ.

• Рекомендуется исследование коагулограммы

(ориентировочное исследование

системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, активности

антитромбина III; уровня плазминогена и фибриногена, концентрации Д-димера,

уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови, протромбинового

(тромбопластинового) времени в крови или в плазме, активированного частичного

тромбопластинового времени, тромбинового времени в крови, фактора фон

Виллебранда [45-50,100].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при ГФС повышается уровень Д-димера, продуктов деградации

фибрина (ранний доклинический признак), снижается уровень фибриногена.

• Рекомендуется проведение тромбоэластографии всем пациентам с целью оценки

выраженности нарушений в системе гемостаза, степени риска развития тромбоза

и кровотечения [45,47,48,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при ГФС на тромбоэластограмме выявляются признаки

гиперкоагуляции, при развитии потребления

- гипокоагуляции. Данные

тромбоэластографии необходимы для определения тактики антикоагулянтной

терапии и контроля его эффективности.

• Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического

с определением уровней общего белка, альбумина, общего билирубина,

свободного (неконъюгированного) и связанного (конъюгированного) билирубина,

креатинина, мочевины, мочевой кислоты, глюкозы, ферритина, триглицеридов,

холестерина, калия, натрия, общего кальция в крови; активности ЛДГ,

креатинкиназы, АСТ, АЛТ, ГГТ, амилазы, ЩФ крови, железа сыворотки крови с

целью выявления патологических изменений, характерных для ГФС [30,98,99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для ГФС характерно повышение уровня ферритина, триглицеридов,

АЛТ, АСТ, ЛДГ в сыворотке крови. Также нарастает уровень СРБ сыворотки крови.

• Рекомендуется исследование уровня прокальцитонина в крови всем пациентам с

целью исключения сепсиса [78,102].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при повышении уровня прокальцитонина следует заподозрить

присоединение инфекции и развитие сепсиса.

2.2.3. Инструментальные диагностические исследования при подозрении на

гемофагоцитарный синдром

• Рекомендуется проведение комплексного УЗИ внутренних органов всем

пациентам с целью выявления нарастания размеров печени и селезенки,

внутрибрюшных лимфатических узлов [30,98,99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение ЭхоКГ всем пациентам с целью оценки состояния

сердца [30,98,99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется регистрация ЭКГ всем пациентам с целью оценки состояния

функции сердца [30,42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение КТ органов грудной полости всем пациентам с целью

выявления/исключения поражения легких с применением анестезиологического

пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по показаниям [30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при ГФС может развиваться геморрагический альвеолит,

альвеолярный и интерстициальный отек легких по типу респираторного дистресс-

синдрома (РДС).

• Рекомендуется проведение МРТ головного мозга с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по

показаниям пациентам с неврологической симптоматикой с целью выявления

патологических изменений [30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при ГФС могут выявляться ишемические/геморрагические инсульты,

очерченные очаги демиелинизации, а также задняя обратимая энцефалопатия (PRES).

• Рекомендуется проведение УЗИ органов брюшной полости (комплексное) и/или

МРТ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза с

применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное

ведение) по показаниям при развитии полиорганной недостаточности с целью

выявления органомегалии, свободной жидкости в брюшной полости и малом тазу,

определения состояния паренхимы печени и почек, селезенки [30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется получение цитологического препарата костного мозга путем

пункции с применением анестезиологического пособия

(включая раннее

послеоперационное ведение) и гистологического препарата костного мозга с

цитологическим исследованием мазка костного мозга

(миелограмма),

патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала

костного мозга с целью выявления дифференцированных макрофагов,

фагоцитирующих гемопоэтические клетки [30,98,99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при тяжелом течении ГФС может развиться аплазия костного

мозга.

2.2.4. Иные диагностические исследования при подозрении на

гемофагоцитарный синдром

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога повторный всем

пациентам с неврологической симптоматикой с целью оценки состояния

центральной и периферической нервной системы [30,98,99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у

30-35% пациентов развиваются симптомы поражения ЦНС;

судороги, менингизм, снижение уровня сознания, паралич черепно-мозговых нервов,

психомоторное возбуждение, атаксия, гипотония, раздражительность.

У половины пациентов с психоневрологическими симптомами в ликворе выявляется

плеоцитоз, гиперпротеинархия

(увеличение содержания белка в ликворе),

гемофагоцитирующие клетки.

Встречается также периферическая нейропатия и выраженная общая слабость,

непропорциональная степени анемии.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога повторный

всем пациентам с геморрагическим синдромом с целью оценки состояния сред и

оболочек глаза, зрительного нерва, сетчатки и глазного дна [30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у пациентов с ГФС могут выявляться кровоизлияния в сетчатку,

воспаление зрительного нерва и инфильтрация сосудистой оболочки глаза.

2.2.5. Критерии установления диагноза вторичный гемофагоцитарный

синдром пациентам с семейной средиземноморской лихорадкой.

Концентрация ферритина сыворотки крови >684 нг/мл и 2 из нижеследующих:

− число тромбоцитов крови ≤180 х 10⁹/л;

− концентрация АСТ сыворотки >48 ед/л;

− концентрация триглицеридов сыворотки крови >1,75 ммоль/л;

− концентрация фибриногена крови ≤3,60 г/л.

2.3 Обследование пациентов с подтвержденным диагнозом семейная

средиземноморская лихорадка в стадии активной болезни с целью

назначения/коррекции терапии

• Рекомендуется проведение обследования в условиях ревматологического

стационара с целью назначения/коррекции терапии всем пациентам с

установленным диагнозом ССЛ, активная стадия [30,42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Жалобы и анамнез см. раздел 2.1.1.

Физикальное обследование см. раздел 2.1.2.

2.3.1 Лабораторные диагностические исследования

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развернутого

всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью определения

активности болезни, нежелательных эффектов НПВП и/или иммунодепрессантов,

и/или ГИБП [30,44].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: выявляются лейкоцитоз, умеренный тромбоцитоз, повышение СОЭ.

При ГФС - лейкопения и/или тромбоцитопения, и/или эритропения, возможно

снижение СОЭ. Нормальное число лейкоцитов и тромбоцитов у пациентов с

лихорадкой могут свидетельствовать о течении ГФС. Одно-, двух или трехростковая

цитопения может быть также нежелательным проявлением лечения НПВП и/или

^#Безвременника осеннего семян экстрактом/колхицином и/или ГИБП, и/или

иммунодепрессантом.

• Рекомендуется исследование коагулограммы

(ориентировочное исследование

системы гемостаза) с определением протромбинового индекса, активности

антитромбина III; уровня плазминогена и фибриногена, концентрации Д-димера,

уровня растворимых фибринмономерных комплексов в крови, протромбинового

(тромбопластинового) времени в крови или в плазме, активированного частичного

тромбопластинового времени, тромбинового времени в крови, фактора фон

Виллебранда всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью

оценки состояния системы гемостаза и решения вопроса о проведении его

коррекции [45-50,100].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение тромбоэластографии пациентам с ГФС перед

назначением/коррекцией терапии с целью определения тактики антикоагулянтной

терапии [45,47,48,100,101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при ГФС на тромбоэластограмме выявляются признаки

гиперкоагуляции, при развитии потребления

- гипокоагуляции. Данные

тромбоэластографии необходимы для определения состояния системы гемостаза и

контроля эффективности антикоагулянтной терапии.

• Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического

с определением уровней общего белка, альбумина, общего билирубина,

свободного (неконъюгированного) и связанного (конъюгированного) билирубина,

креатинина, мочевины, мочевой кислоты, глюкозы, ферритина, триглицеридов,

холестерина, калия, натрия, общего кальция в крови; активности ЛДГ,

креатинкиназы, АСТ, АЛТ, ГГТ, амилазы, ЩФ крови, железа сыворотки крови.

всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью оценки

активности заболевания, состояния функции печени, почек, поджелудочной

железы [11,44,51-56].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: повышение уровня триглицеридов, ферритина, активности ЛДГ, АСТ

и АЛТ свидетельствуют о развитии ГФС; повышение уровня креатинина и/или

мочевины, и/или АЛТ, АСТ, и/или амилазы, и/или ГГТ, и/или ЩФ, и/или К, и/или общего

билирубина, и/или глюкозы и/или холестерина, триглицеридов может быть

нежелательным проявлением лечения НПВП и/или ^#Безвременника осеннего семян

экстрактом/колхицином и/или ГИБП, и/или ГКС. Повышение уровня креатинина,

мочевины, мочевой кислоты, калия - признаком развития почечной недостаточности.

• Рекомендуется исследование уровня прокальцитонина в крови всем пациентам с

лихорадкой перед назначением/коррекцией терапии с целью исключения

септического процесса [69].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: уровень прокальцитонина повышается при развитии бактериальной

инфекции и острого воспалительного ответа.

• Рекомендуется определение уровня иммуноглобулинов крови всем пациентам

перед

назначением/коррекцией

терапии

целью

исключения

первичного/вторичного иммунодефицитного состояния [57-59].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: уровни иммуноглобулинов крови при ССЛ, как правило,

соответствуют референсным значениям.

• Рекомендуется определение уровня СРБ сыворотки крови всем пациентам перед

назначением/коррекцией терапии с целью определения активности заболевания

[57-59].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3)

• Комментарии: уровень СРБ сыворотки крови значительно повышен в активной

стадии ССЛ, также при сочетании ССЛ с другими ревматическими болезнями

и/или присоединением бактериальной инфекции.

• Рекомендуется определение антистрептолизина-O в сыворотке крови, с целью

выявления/исключения инфицированности β-гемолитическим стрептококком

группы А [60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: повышение уровня антистрептолизина-O в сыворотке крови

свидетельствует об острой или хронической стрептококковой инфекции, обострение

которой может провоцировать атаки ССЛ.

• Рекомендуется проведение иммунофенотипирования периферической крови для

выявления субпопуляционного состава лимфоцитов (основных) пациентам, часто

болеющим вирусными, гнойными бактериальными инфекциями, в том числе

оппортунистическими, перед назначением/коррекцией терапии с целью

исключения иммунодефицитного состояния, резвившегося в условиях лечения

ГКС и/или ^#Безвременника осеннего семян экстрактом/колхицином, и/или ГИБП

[58,70].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется проведение очаговой пробы с туберкулином (реакция Манту, тест

с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении) и

исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis

complex в крови всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью

исключения инфицированности микобактериями туберкулеза [30,103,104].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител к сальмонелле кишечной (Salmonella enterica)

в крови, определение антител классов M, G

(IgM, IgG) к иерсинии

псевдотуберкулеза (Yersinia pseudotuberculosis) в крови всем пациентам, перед

назначением/коррекцией терапии с целью исключения инфицированности

бактериями кишечной группы [30,68].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител классов A, M, G (IgA, IgM, IgG) к хламидии

птичьей (Chlamydia psittaci) в крови; определение антител класса M (IgM) к

хламидии трахоматис (Chlamydia trachomatis) в крови; определение антител

класса G

(IgG) к хламидии трахоматис

(Chlamydia trachomatis) в крови;

определение антител классов M, G

(IgM, IgG) к микоплазме пневмонии

(Mycoplasma pneumoniae) в крови всем пациентам, перед назначением/коррекцией

терапии с целью исключения инфицированности микоплазмами и хламидиям [30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение ДНК вирусов Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus),

цитомегаловируcа (Cytomegalovirus), вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes

simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в периферической крови (количественное

исследование), слюне и моче всем пациентам перед назначением/коррекцией

терапии с целью лабораторного подтверждения/исключения активной Эпштейна-

Барр и/или, цитомегаловирусной, и/или герпетической инфекции [30,68,74].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа мочи, анализа мочи по

Нечипоренко, определение альбумина и количества белка в суточной моче всем

пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью оценки состояния

мочевыделительной системы [44,62].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: микро- макрогематурия может быть следствием токсического

влияния НПВП на почки; при развитии амилоидоза выявляются: протеинурия

≥500мг/сутки, липидурия, в мочевом осадке - гиалиновые, а по мере нарастания

протеинурии - зернистые цилиндры изменения; возможны микро- и макрогематурия,

лейкоцитурия при отсутствии пиелонефрита.

• Рекомендуется проведение комплекса исследований функции почек пациентам с

клиническими/лабораторными

признаками

поражения

почек

перед

назначением/коррекцией терапии с целью выявления выраженности их нарушения

[1,2,5,11,27,51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение комплекса исследований для диагностики и оценки

степени

тяжести

почечной

недостаточности

пациентам

клиническими/лабораторными признаками нефротического синдрома/почечной

недостаточности перед назначением/коррекцией терапии [1,2,5,11,27,51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования

слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-

анаэробные микроорганизмы всем пациентам перед назначением/коррекцией

терапии с целью исключения контаминации носоглотки аэробными и

факультативно анаэробными микроорганизмами [30,68].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования

бронхоальвеолярной лаважной жидкости на грибы (дрожжевые и мицелиальные)

всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или

инфильтративных изменений в легких по данным КТ органов грудной клетки с

целью выявления этиологического фактора пневмонии и решения вопроса о

проведении этиотропной терапии [103-111].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования

лаважной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы

всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или

инфильтративных изменений в легких по данным КТ органов грудной полости с

целью выявления этиологического фактора пневмонии и решения вопроса о

проведении этиотропной терапии [103-111].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется определение антител к грибам рода аспергиллы (Aspergillus spp.) в

крови всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или

инфильтративных изменений в легких по данным КТ органов грудной клетки с

целью выявления этиологического фактора пневмонии и решения вопроса о

проведении этиотропной терапии [181-186].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется определение маннана, галактоманнана в лаважной жидкости и в

крови всем пациентам с признаками пневмонии по данным КТ органов грудной

клетки с целью выявления этиологии пневмонии и решения вопроса о проведении

этиотропной терапии [106-111].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется определение ДНК Mycoplasma pneumoniae в бронхоальвеолярной

лаважной жидкости методом ПЦР всем пациентам при выявлении

интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких

по данным КТ органов грудной клетки с целью выявления этиологического

фактора пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии [106-

111] .

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется определение ДНК цитомегаловируcа (Cytomegalovirus) в мокроте,

бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР всем пациентам при

выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных

изменений в легких по данным КТ органов грудной клетки с целью выявления

этиологического фактора пневмонии и решения вопроса о проведении

этиотропной терапии [105-111] .

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется определение ДНК Mycobacterium tuberculosis complex

(M.

tuberculosis, M. bovis, M. bovis BCG) с дифференциацией вида в мокроте,

бронхоальвеолярной лаважной жидкости методом ПЦР всем пациентам при

выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных

изменений в легких по данным КТ органов грудной клетки с целью выявления

этиологического фактора пневмонии и решения вопроса о проведении

этиотропной терапии [103-111].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1)

• Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу

(Cytomegalovirus) в крови всем пациентам при выявлении интерстициальных

и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких по данным КТ

органов грудной клетки с целью выявления этиологического фактора пневмонии

[30,105].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу Эпштейна-

Барра

(Epstein-Barr virus) в крови всем пациентам при выявлении

интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких

по данным КТ органов грудной клетки с целью выявления этиологического

фактора пневмонии [30,105].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител к капсидному антигену

(VCA) вируса

Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) в крови всем пациентам при выявлении

интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких

по данным КТ органов грудной клетки с целью выявления этиологического

фактора пневмонии [30,105].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител класса G (IgG) к ранним белкам (EA) вируса

Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) в крови всем пациентам при выявлении

интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных изменений в легких

по данным КТ органов грудной полости с целью выявления этиологического

фактора пневмонии и решения вопроса о проведении этиотропной терапии

[30,105].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется определение антител к вирусу простого герпеса (Herpes simplex) в

крови всем пациентам при выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или

инфильтративных изменений в легких по данным КТ органов грудной полости с

целью выявления этиологического фактора пневмонии и решения вопроса о

проведении этиотропной терапии [30,105].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение микробиологического (культурального) исследования

крови и мочи на стерильность пациентам с фебрильной и гектической лихорадкой

назначением/коррекцией терапии с целью исключения сепсиса перед [77,78].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение исследования уровня кальпротектина в кале

пациентам, у которых появились клинические проявления ВЗК (диарея, боли в

животе, кровь/слизь в стуле) перед назначением/коррекцией терапии с целью их

исключения [79] .

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

2.3.2 Инструментальные диагностические исследования

• Рекомендуется проведение комплексного УЗИ внутренних органов всем

пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью оценки состояния

печени, селезенки, почек, перистальтики кишечника, поджелудочной железы

[1,2,4,5,30,31,33,34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при развитии амилоидоза выявляется увеличение размеров

печени/селезенки, неоднородность структуры паренхиматозных органов, большая

сальная почка.

• Рекомендуется проведение ЭхоКГ всем пациентам перед назначением/коррекцией

терапии с целью выявления/исключения патологических изменений [35,36].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: возможно поражение сердечной мышцы, развитие диастолической

дисфункции, истощение диастолического резерва желудочков, тенденция к легочной

гипертензии вследствие микроваскулярной дисфункции.

• Рекомендуется проведение регистрации ЭКГ всем пациентам перед

назначением/коррекцией терапии с целью оценки выявления/исключения

патологических изменений [35].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: перикардит при ССЛ в большинстве случаев не сопровождается

снижением вольтажа зубцов, подъемом сегмента ST, инверсией зубца T на ЭКГ.

• Рекомендуется суточное мониторирование артериального давления пациентам с

артериальной гипертензией перед назначением/коррекцией терапии с целью

выявления степени артериальной гипертензии [1,2,4,5,30,31,33,34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется выполнение холтеровского мониторирования сердечного ритма

пациентам с аритмией, патологическими изменениями по данным

электрокардиографии перед назначением/коррекцией терапии с целью разработки

тактики лечения [1,2,4,5,30,31,33,34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение УЗИ пораженных суставов всем пациентам с активным

артритом перед назначением/коррекцией терапии с целью оценки состояния

синовиальной оболочки, хряща и выявления выпота в полость сустава [2,30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение КТ пораженных суставов с применением

анестезиологического пособия

(включая раннее послеоперационное ведение)

перед назначением/коррекцией терапии по показаниям с целью

выявления/исключения патологических изменений [5,11,30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии

(МРТ)

пораженных суставов с применением анестезиологического пособия (включая

раннее послеоперационное ведение) перед назначением/коррекцией терапии по

показаниям с внутривенным контрастированием с целью оценки состояния

синовиальной оболочки, хряща и выявления выпота в полость сустава [84,85].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется

проведение

ЭГДС с биопсией с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по

показаниям и патолого-анатомическим

исследованием биопсийного

(операционного) препарата пациентам с диспепсическими явлениями, пациентам,

получающим НПВП и/или ГКС, и/или ГИБП, а также при длительности

заболевания более 5 лет и/или при наличии протеинурии >500 мг в сутки перед

назначением/коррекцией терапии с целью исключения воспалительных

гастропатий и амилоидоза [39,40].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: необходимо исключить воспалительные заболевания верхних отделов

ЖКТ, ассоциированных с Helicobacter pylori и/или с применением НПВП, и/или

глюкокортикостероидов (ГКС), а также амилоидоз.

• Рекомендуется проведение колоноскопии с биопсией с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) и

патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) препарата

пациентам с абдоминальным синдромом перед назначением/коррекцией терапии

с целью выявления/исключения осложнений ССЛ и сопутствующих заболеваний

кишечника, амилоидоза [37,39,40].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: проводится при появлении нетипичной для ССЛ кишечной

симптоматики (затяжная диарея, боли в животе, примесь крови и гноя в кале) для

исключения ВЗК, а также длительности заболевания более 5 лет и/или при наличии

протеинурии >500 мг в сутки.

• Рекомендуется проведение биопсии почки с применением анестезиологического

пособия (включая раннее послеоперационное ведение) и патологоанатомическим

исследованием биопсийного (операционного) препарата пациентам с хронической

болезнью

почек/признаками

почечной

недостаточности

перед

назначением/коррекцией терапии с целью выявления/исключения амилоидоза

[25,30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение КТ органов грудной полости с применением

анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) по

показаниям всем пациентам перед назначением/коррекции терапии с целью

выявления/исключения патологических изменений [85,86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: необходимо исключить очаговую, долевую, интерстициальную

пневмонию, туберкулез легких.

Интерстициальную

пневмонию

следует

заподозрить

при

наличии

субфебрильной/фебрильной лихорадки, сухого кашля/кашля с незначительным

количеством мокроты/одышки, крепитаций/ослабления дыхания при аускультации,

одышки.

• Рекомендуется проведение бронхоскопии с применением анестезиологического

пособия

(включая раннее послеоперационное ведение) всем пациентам при

выявлении интерстициальных и/или очаговых, и/или инфильтративных

изменений в легких по данным КТ органов грудной клетки [85,86,103-107,112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

2.3.3. Иные диагностические исследования

Консультации специалистов с целью диагностики и лечения проявлений основного

заболевания, сопутствующей патологии и/или осложнений.

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-травматолога ортопеда

первичный пациентам с функциональной недостаточностью суставов с целью

решения вопроса о необходимости ортопедической коррекции [1,3,5,10,30,60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-оториноларинголога

первичный всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью

выявления очагов хронической инфекции ЛОР органов и решения вопроса о

проведении санации [1,5,10,30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение санации очагов хронической инфекции ЛОР органов

всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью снижения риска

развития инфекционных осложнений в условиях проведения патогенетической

терапии [1,5,10,30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога повторный

всем пациентам после проведения санации очагов хронической инфекции с целью

контроля ее эффективности [1,5,10,30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского стоматолога

первичный всем пациентам перед назначением/коррекцией терапии с целью

определения состояния ротовой полости и необходимости ее санации [30,31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение санации ротовой полости пациентам с очагами

хронической инфекции перед назначением/коррекцией терапии с целью снижения

риска развития инфекционных осложнений в условиях проведения

патогенетической терапии [30,31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-детского стоматолога повторный

всем пациентам после санации очагов хронической инфекции ротовой полости с

целью контроля ее эффективности [30,31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный с

обязательной

биомикроскопией

глаза

всем

пациентам

перед

назначением/коррекцией терапии с целью выявления/исключения поражения

органа зрения и определения тактики лечения [1,5,10,30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: пациентам с увеитом и осложненной стероидной катарактой

назначается местная терапия.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога повторный с

обязательной биомикроскопией глаза всем пациентам с выявленной патологией с

целью контроля эффективности терапии, а также решения вопроса об оперативном

лечении в условиях офтальмологического стационара [1,5,10,30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского кардиолога

первичный пациентам с нарушением сердечной деятельности и/или артериальной

гипертензией перед назначением/коррекцией терапии с целью решения вопроса о

проведении кардиотропной и/или гипотензивной терапии [35].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского кардиолога

повторный пациентам с нарушением сердечной деятельности и/или артериальной

гипертензией с целью контроля эффективности кардиотропной и/или

гипотензивной терапии [35].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога

первичный пациентам с эндокринологической патологией

перед

назначением/коррекцией терапии с целью разработки тактики дальнейшего

обследования и лечения [1,3,5,11,30,31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога

повторный пациентам с эндокринологической патологий с целью контроля

эффективности терапии [1,3,5,11,30,31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный всем

пациентам с нарушением питания перед назначением/коррекцией терапии с целью

разработки индивидуальной программы диетического питания [30,31,113,114].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога повторный всем

пациентам с нарушением питания с целью контроля выполнения индивидуальной

программы диетического питания, рекомендаций по пищевому поведению в

амбулаторных условиях [30,31,113,114].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-невролога первичный

пациентам с неврологической симптоматикой перед назначением/коррекцией

терапии с целью решения вопроса о проведении терапии [1,3-5,10,11,30,51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-невролога повторный

пациентам с неврологической симптоматикой, психотическими реакциями с

целью контроля эффективности терапии [1,3-5,10,11,30,51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-нефролога первичный

пациентам с нефротическим синдромом, изменениями в биохимическом анализе

крови общетерапевтическом, общем (клиническом) анализе мочи, типичных для

развития амилоидоза/почечной недостаточности перед назначением/коррекцией

терапии с целью решения вопроса о тактике лечения [1,3-5,10,11,25,30,51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-нефролога повторный

пациентам с нефротическим синдромом, изменениями в биохимическом анализе

крови общетерапевтическом, общем (клиническом) анализе мочи, типичных для

развития амилоидоза/почечной недостаточности с целью контроля эффективности

терапии [1,4,5,10,11,25,30,51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Контроль эффективности - см. Приложения А3, Г3-8, Г10.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского уролога-андролога

первичный пациентам мужского пола и воспалительными изменениями мошонки

перед назначением/коррекцией терапии с целью решения вопроса о тактике

лечения [1-5,8,11].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского уролога-андролога

повторный пациентам мужского пола с воспалительными изменениями мошонки

с целью контроля эффективности терапии [1-5,8,11].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(осмотр, консультация) врача-фтизиатра первичный

пациентам с положительными результатами очаговой пробы с туберкулином

и/или повышенным уровнем интерферона-гамма на антигены Mycobacterium

tuberculosis complex в крови и/или очаговыми, инфильтративными изменениями в

легких перед назначением/коррекцией терапии с целью решения вопроса о

проведении химиопрофилактики или противотуберкулезной химиотерапии

[1,5,30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием

(тестирование, консультация) медицинского психолога

первичный всем пациентам старше 1 года и всем родителям (вне зависимости от

возраста ребенка) с целью гармонизации процесса формирования детской

личности в условиях тяжелого хронического заболевания и оптимизации детско-

родительских отношений; повышения приверженности лечению, сотрудничеству

с врачом и медицинским персоналом для достижения ремиссии заболевания;

достижения психологической адаптации в социуме; разработки индивидуальной

программы психологической реабилитации пациента и его родителей [95].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется прием

(тестирование, консультация) медицинского психолога

повторный всем пациентам старше 1 года и всем родителям после завершения

программы психологической реабилитации с целью оценки ее эффективности

[95].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется осмотр (консультация) врача-физиотерапевта первичный всем

пациентам с функциональной недостаточностью после снижения активности

заболевания с целью разработки программы физиотерапевтических процедур в

рамках программы медицинской реабилитации [115,116].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача по лечебной физкультуре

(ЛФК) первичный пациентам с функциональной недостаточностью после

снижения активности заболевания с целью разработки программы медицинской

реабилитации [115,116].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение медицинской реабилитации всем пациентам с

функциональной недостаточностью после снижения активности заболевания

[115,116].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется осмотр (консультация) врача-физиотерапевта повторный всем

пациентам с функциональной недостаточностью после окончания программы

физиотерапевтических процедур в рамках программы медицинской реабилитации

с целью оценки ее эффективности [115,116].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача по ЛФК повторный всем

пациентам с функциональной недостаточностью после окончания программы

медицинской реабилитации с целью оценки ее эффективности [115,116].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

3. Лечение пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой, включая

медикаментозную и немедикаментозную терапию, диетотерапию, обезболивание,

медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

• Рекомендуется назначение патогенетической терапии всем пациентам после

проведения диагностики, в том числе дифференциальной диагностики, и

установления/подтверждения диагноза ССЛ, в условиях ревматологического

стационара[30,42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

3.1. Консервативное лечение

• Рекомендуется назначение только НПВП (М01А) у пациентов с неустановленным

диагнозом ССЛ с целью купирования лихорадки и болевого синдрома на этапе

обследования [117,118].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -4)

• Рекомендуется назначение НПВП с целью купирования лихорадки и болевого

синдрома у пациентов с установленным диагнозом ССЛ (М01А) [30,117,118].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -4)

• Рекомендуется назначение ^#диклофенака** (M01AB) детям старше

6 лет в дозе

0,5-3 мг/кг/сутки или нимесулида (M01AX) детям старше 2 лет в дозе 1,5 мг/кг в

2-3 приема, (не более 5 мг/кг в сутки), детям старше 12 лет в дозе 3-5 мг/кг/сутки

или ^#мелоксикама (M01AC) детям старше 2 лет в дозе 0,125 мг/кг в сутки, детям

старше 15 лет в дозе 7,5-15 мг/сутки, или ибупрофена** (М01АЕ01) детям старше

3 мес., до 30 мг/кг/сут в 3-4 приема с целью достижения противовоспалительного,

обезболивающего и жаропонижающего эффекта [30,117-123].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: НПВП (М01А) назначаются в следующих дозировках:

Диклофенак** (M01AB) применяется у детей с 6 лет в таблетках и суппозиториях, в

виде в/м инъекций (разрешен с 18 лет)

Нимесулид (M01AX) применяется у детей с 2 лет в суспензии, старше 12 лет - в

таблетках

Мелоксикам (M01AC) применяется у детей с 2 лет в суспензии, старше 15 лет в

таблетках, в виде в/м инъекции разрешен с 18 лет

Ибупрофен** (М01АЕ01) применяется у детей старше 3 мес. в суспензии, старше 6

лет в таблетках, интервалы между приемами препарата 6-8 ч.

^#Диклофенак** (M01AB), нимесулид (M01AX), ^#мелоксикам(M01AC) вне возрастных

показаний назначаются по решению врачебной комиссии, после получения

информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.

• Не рекомендуется назначение ГКС (Н02АВ) перорально и/или внутривенно, и/или

внутрисуставно, и/или иммунодепрессантов, и/или генно-инженерных

биологических препаратов

(ГИБП) до завершения полного лабораторно-

инструментального обследования, исключения онкологических и онко-

гематологических заболеваний и установления диагноза ССЛ [67,68,124].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: применение ^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина,

ГКС, иммунодепрессантов

(сульфасалазина**,

^#метотрексата**), ГИБП

(^#канакинумаба** или ^#тоцилизумаба**, или адалимумаба**, или этанерцепта**) при

онкологических и онкогематологических заболеваниях, протекающих под маской ССЛ,

значительно затруднит в дальнейшем верификацию диагноза, так как они обладают

выраженным иммуносупрессивным эффектом, нивелируют клиническую и

морфологическую картину злокачественных новообразований.

• Рекомендуется проведение пульс-терапии ^#метилпреднизолоном** (H02AB) в

дозе 10-30 мг/кг/введение внутривенно в течение 3, при необходимости 5 дней

подряд) пациентам с установленным диагнозом ССЛ на этапе обследования, при

выраженном болевом синдроме и/или опасных для жизни системных проявлениях

(стойкая фебрильная или гектическая лихорадка и/или перикардит, и /или плеврит,

и/или перитонит), и/или при затяжной фебрильной миалгии (ЗФМ) с целью

достижения быстрого противовоспалительного эффекта [5,30,51,125-129].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: пульс-терапия

^#метилпреднизолоном**

(H02AB) назначаются по

решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей

и детей старше 15 лет.

• Рекомендуется назначение ^#преднизолона** (H02AB) или ^#метилпреднизолона**

(H02AB) перорально в дозе 1 мг/кг в сутки пациентам с затяжной фебрильной

миалгией с целью достижения противовоспалительного эффекта [5,30,51,128-

131].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется внутрисуставное введение ГКС (H02AB) ^#бетаметазона**(H02AB)

или триамцинолона не чаще 1 раз в 4 мес в случае обострения артрита в качестве

сопутствующей терапии с целью достижения быстрого противовоспалительного

эффекта [30].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: показания к внутрисуставному введению ГКС - выраженный болевой

синдром при моноартрите или олигоартрите.

^#Триамцинолон применяется в качестве внутрисуставных инъекций у детей с

возраста старше 12 лет до 10 мг препарата.

^#Бетаметазон**(H02AB) применяется в качестве внутрисуставных инъекций у детей

с возраста 3-х лет до 4 мг препарата.

При применении

^#бетаметазона**(H02AB) или

^#триамцинолона вне возрастных

показаний назначаются по решению врачебной комиссии, после получения

информированного согласия родителей и детей в возрасте старше 15 лет.

• Рекомендуется назначение ^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина в

качестве постоянной терапии пациентам с типичными атаками ССЛ,

гомозиготностью, компаунд-гетерозиготностью, гетерозиготностью по мутациям

гена MEFV с целью снижения частоты приступов/развития ремиссии ССЛ [51,132-

134].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

• Рекомендуется назначение ^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина в

стартовой суточной дозе 0,5 мг/сут - у детей до 5 лет, 0,5-1,0 мг/сут - 5-10 лет, 1,0-

1,5 мг/сут - у детей старше 10 лет [51,132-134].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: суточная доза ^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина

может применяться одномоментно или быть разделена на 2 и более приема в

зависимости от переносимости и желания пациента.

• Рекомендуется

повышение дозы

^#Безвременника

осеннего

семян

экстракта/колхицина на 0,5 или 0,6 мг в сутки при сохраняющейся воспалительной

активности, несмотря на соблюдение рекомендованной начальной дозы препарата

при тщательном мониторинге побочных эффектов с целью снижения частоты

приступов/развития ремиссии ССЛ [51,132-134].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: суточная доза (0,5 или

0,6 мг) выбирается в зависимости от

доступной лекарственной формы препарата; воспалительная активность

определяется продолжающимися приступами или повышенными острофазовыми

маркерами воспаления между приступами.

При сохранении приступов ˃1 приступа в месяц ≥3 месяцев - решается вопрос о

назначении ГИБП.

^#Безвременника осеннего семян экстракт/колхицин назначается в комбинации с НПВП

на момент атаки ССЛ.

^#Безвременника осеннего семян экстракт/колхицин назначается по жизненным

показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного

согласия родителей и детей в возрасте старше 15 лет.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения А3, Г3-Г8

• Рекомендуется назначение ^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина в

качестве постоянной терапии пациентам с хроническим поражением суставов,

доминирующим в клинической картине, гомозиготностью или компаунд-

гетерозиготностью по мутациям гена MEFV с целью развития ремиссии ССЛ

[51,132,134].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: режим дозирования см. выше.

^#Безвременника осеннего семян экстракт/колхицин назначается в сочетании с

иммунодепрессантом (см. ниже).

Контроль эффективности терапии - см. Приложения А3, Г1-Г10

• Рекомендуется назначение ^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина в

качестве постоянной терапии пациентам с затяжной фебрильной миалгией с целью

снижения частоты приступов/развития ремиссии ССЛ [51,132,134].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: режим дозирования см. выше.

^#Безвременника осеннего семян экстракт/колхицин назначается в сочетании с ГКС на

момент атаки в дозе 1 мг/кг (см. выше).

Контроль эффективности терапии - см. Приложения А3, Г3-Г8

• Рекомендуется назначение ^#Безвременника осеннего семян экстракта /колхицина

в качестве постоянной терапии пациентам-родственникам больных ССЛ, с

отсутствием клинических проявлений, имеющим постоянное повышение

острофазовых маркеров воспаления/протеинурию, гомозиготность или компаунд-

гетерозиготность по мутациям гена MEFV с целью снижения воспалительной

активности [132].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: режим дозирования см. выше.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения А3, Г3-Г8

• Не рекомендуется превышение дозы ^#Безвременника осеннего семян экстракта

/колхицина >2,0 мг/сут с целью предотвращения развития нежелательных явлений

[51,132-135].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: превышение максимально рекомендуемой дозы не приводит к

значимому возрастанию выраженности и частоты достижения эффекта, но

существенно

увеличивает

риски

развития

нежелательных

явлений

(гипертрансаминаземии, миопатии, цитопении и др.), включая тяжелые.

• Не рекомендуется назначение

^#Безвременника осеннего семян экстракта

/колхицина или изменение его дозы для купирования атаки ССЛ [51,135] .

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: ^#Безвременника осеннего семян экстракт/колхицин не купирует атаку

ССЛ и повышение его дозы в момент атаки клинически нецелесообразно.

• Рекомендуется назначение ингибитора интерлейкина (ИЛ-1β) ^#канакинумаба**

ингибитора интерлейкина (ИЛ-1α и ИЛ-1β) анакинры** комплаентным пациентам

с колхицин-резистентной ССЛ, имеющим

>1 атаки в месяц, получающим

максимально переносимую дозу

^#Безвременника

осеннего

семян

экстракта/колхицина на протяжении ≥3 месяцев [135-138].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется назначение ингибитора интерлейкина (ИЛ-1β) (^#канакинумаба**

(L04AC) или ингибитора интерлейкина (ИЛ-1α и ИЛ-1β) анакинры** (L04AC03)

колхицин-резистентным пациентам с типичными атаками ССЛ, гомозиготностью,

компаунд-гетерозиготностью, гетерозиготностью по мутациям гена MEFV с

целью снижения частоты приступов/развития ремиссии ССЛ [135-138].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: ^#канакинумаб** (L04AC) назначается пациентам с установленной

колхицин-резистентностью

(см. Приложение Г3) при неэффективности

ступенчатого повышения дозы ^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина

вплоть до максимальной.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения А3, Г3-Г8

• Рекомендуется назначение ингибитора интерлейкина (ИЛ-1β) ^#канакинумаба**

(L04AC) или ингибитора интерлейкина (ИЛ-1α и ИЛ-1β) анакинры** (L04AC03)

пациентам с тяжелыми редкими атаками ССЛ и с повышенным риском развития

вторичного амилоидоза с целью снижения частоты приступов/развития ремиссии

ССЛ и предотвращения развития амилоидоза [135-138].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Контроль эффективности терапии - см. Приложения А3, Г3-Г8

• Рекомендуется назначение ингибитора интерлейкина (ИЛ-1β) ^#канакинумаба**

(L04AC) или ингибитора интерлейкина (ИЛ-1α и ИЛ-1β) анакинры** (L04AC03)

колхицин-резистентным пациентам с хроническим поражением суставов,

доминирующим в клинической картине, гомозиготностью или компаунд-

гетерозиготностью по мутациям гена MEFV с целью снижения частоты

приступов/развития ремиссии ССЛ [135,136].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: ^#канакинумаб** (L04AC) или анакинра** (L04AC03) назначаются при

неэффективности ^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина в адекватной

дозе в сочетании с НПВП и иммунодепрессантом.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения А3, Г1-Г10

• Рекомендуется назначение интерлейкина ингибитора (ИЛ-1β) ^#канакинумаба**

(L04AC) или интерлейкина ингибитора (ИЛ-1α и ИЛ-1β) анакинры (L04AC03)

колхицин-резистентным пациентам с затяжной фебрильной миалгией с целью ее

купирования [135,136,139].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии:^# канакинумаб** (L04AC08) или анакинра** (L04AC03) назначаются

при неэффективности

^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина в

адекватной дозе в сочетании с ГКС на момент атаки.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения А3, Г3-8

• Рекомендуется назначение ^#канакинумаба** (L04AC) детям с массой ≥7,5 ≤40 кг в

дозе 2 мг/кг 1 р 4 нед, п/к; > 40 кг - в дозе 150 мг 1 раз в 4 нед п/к в комбинации с

^#Безвременника осеннего семян экстрактом/колхицином в максимально

переносимой дозе с целью индукции ремиссии ССЛ [136,138].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: ^#канакинумаб** (L04AC) назначается пациентам с установленной

колхицин-резистентностью. Колхицин-резистентными считаются полностью

комплаентные пациенты, имеющие >1 атаки в месяц, получающие максимально

переносимую дозу

^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина на

протяжении ≥3 месяцев. Перед отнесением пациента к колхицин-резистентным

следует убедиться в его комплаентности. ^#Канакинумаб** (L04AC) может быть

назначен пациентам с тяжелыми редкими атаками ССЛ и с повышенным риском

развития вторичного амилоидоза.

Введение

^#канакинумаба**(L04AC) может проводиться в амбулаторных и

стационарных условиях.

Детям младше 2 лет ^#канакинумаб**(L04AC) назначается по жизненным показаниям,

по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия

родителей.

• Рекомендуется при достижении клинического эффекта через

7 дней после

инъекции ^#канакинумаба**(L04AC) пациентам с массой тела ≤40 кг проведение

поддерживающей терапии ^#канакинумабом**(L04AC) в дозе 2 мг/кг 1р/4 нед

подкожно, пациентам с массой тела >40 кг - в дозе 150 мг 1 р/4 нед подкожно с

целью поддержания ремиссии ССЛ [138].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: клиническим эффектом является прекращение атаки: купирование

лихорадки, боли в животе и/или в грудной клетке, других симптомов ССЛ,

снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число

лейкоцитов крови).

• Рекомендуется при не достижении клинического эффекта через 7 дней после

инъекции

^#канакинумаба**

(L04AC) проведение второй инъекции

^#канакинумаба** (L04AC) пациентам с массой тела ≤40 кг в дозе 2 мг/кг подкожно,

пациентам с массой тела >40 кг - в дозе 150 мг подкожно с целью индукции

ремиссии ССЛ [138] .

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: не достижением клинического эффекта является сохранение

лихорадки, боли в животе и/или в грудной клетке, других симптомов ССЛ,

персистирование/нарастание острофазовых показателей воспаления

(СОЭ, СРБ,

число лейкоцитов крови).

• Рекомендуется при достижении полного клинического эффекта после второй

инъекции

^#канакинумаба**(L04AC) проведение поддерживающей терапии

^#канакинумабом**(L04AC) пациентам с массой тела ≤40 кг в дозе 4 мг/кг 1р/4 нед

подкожно, пациентам с массой тела > 40 кг - в дозе 300 мг 1 р/4 нед подкожно с

целью поддержания ремиссии ССЛ [138].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Контроль эффективности терапии - см. Приложения А3, Г1-Г10

• Рекомендуется назначение анакинры** (L04AC03) пациентам с массой тела менее

50 кг в дозе 1-2 мг/кг/сутки, пациентам с массой тела ≥50 кг в дозе 100 мг/сутки

подкожно с целью снижения частоты приступов/развития ремиссии ССЛ [133,135-

138].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Контроль эффективности терапии - см. Приложения А3, Г1-Г10

• Рекомендуется при достижении клинического эффекта в течение месяца

проведение поддерживающей терапии анакинрой** (L04AC03) пациентам с массой

тела менее 50 кг в дозе 1-2 мг/кг/сутки, пациентом с массой тела ≥50 кг в дозе 100

мг/сутки подкожно с целью поддержания ремиссии ССЛ [133,135-138].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств -3)

• Рекомендуется при недостаточном ответе на терапию повышение дозы анакинры**

(L04AC03) до 4 мг/кг/сутки подкожно с целью индукции ремиссии [136].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется назначение ^#метотрексата** (L01BA) в дозе 15 мг/м²/нед подкожно

или

^#сульфсалазина**

(A07EC) в дозе

30-40 мг/кг перорально в

2 приема

пациентам с ССЛ пациентам с хроническим поражением суставов,

доминирующим в клинической картине, гомозиготностью или компаунд-

гетерозиготностью по мутациям гена MEFV с неэффективностью ^#Безвременника

осеннего семян экстракта/колхицина в максимально переносимой дозе, а также

при сочетании ССЛ с ЮА с целью индукции ремиссии артрита [131,136,140-148].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии:

^#метотрексат**

(L01BA) назначается по решению врачебной

комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей в возрасте

старше 15 лет.

^#Сульфасалазин**

(A07EC) назначается по решению врачебной комиссии, после

получения информированного согласия родителей и детей в возрасте старше 15 лет.

Выбор препарата осуществляется врачом-ревматологом на основании особенностей

клинической картины и характера течения суставного синдрома.

На любом этапе лечения при развитии непереносимости и/или неэффективности

^#сульфасалазина**(A07EC) или ^#метотрексата** (L01BA) допустимо переключение

между препаратами.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения А3, Г1-Г10

• Не рекомендуется увеличение дозы ^#метотрексата** (L01BA) >15 мг/м²/нед (не

более 25 мг/нед) с пациентам активным хроническим артритом и/или сочетанием

ССЛ с ЮА с целью профилактики развития нежелательных явлений

[131,136,140,142-145,147-149].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: повышение дозы

^#метотрексата**

(L01BA) не ассоциировано с

дополнительными терапевтическими преимуществами.

• Рекомендуется назначение фолиевой кислоты** (B03BB) в дозе 1 мг каждый день

или 2,5 мг 1 раз в неделю перорально в период приема ^#метотрексата**(L01BA) с

целью предотвращения побочных эффектов применения ^#метотрексата** (L01BA)

[147,150,151].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется при неэффективности

^#канакинумаба**(L04AC) назначение

^#тоцилизумаба** (L04AC) в дозе 8 мг/кг/введение внутривенно 1 раз в 2 нед или в

дозе 162 мг подкожно 1 раз в неделю в комбинации с ^#Безвременника осеннего

семян экстрактом

/колхицином и/или

^#метотрексатом**

(L01BA

(при его

непереносимости)), и/или ^#сульфасалазином**(A07EC) (при его переносимости) у

пациентов с активным хроническим артритом и/или сочетанием ССЛ с ЮА с

целью индукции ремиссии системных проявлений ССЛ [136,137,152-157].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: ^#тоцилизумаб** (L04AC) назначается по жизненным показаниям, по

решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей

и детей в возрасте старше 15 лет.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения А3, Г1-Г10

• Рекомендуется при непереносимости ^#канакинумаба** (L04AC) переключение на

^#тоцилизумаб** (L04AC) в дозе 8 мг/кг/введение внутривенно 1 раз в 2 нед или в

дозе 162 мг подкожно 1 раз в неделю в комбинации с ^#Безвременника осеннего

семян экстрактом/колхицином и/или

^#метотрексатом**

(L01BA

(при его

непереносимости), и/или ^#сульфасалазином**(A07EC) (при его переносимости) у

пациентов с активным хроническим артритом и/или сочетанием ССЛ с ЮА с

целью поддержания/индукции ремиссии ССЛ [136,137,152-157].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: ^#тоцилизумаб** (L04AC) назначается по жизненным показаниям, по

решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей

и детей в возрасте старше 15 лет.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения А3, Г1-Г10

• Рекомендуется при непереносимости ^#Безвременника осеннего семян экстракта

/колхицина проведение монотерапии

^#тоцилизумабом**

(L04AC) в дозе

мг/кг/введение внутривенно 1 раз в 2 нед или в дозе 162 мг подкожно 1 раз в

неделю или в сочетании с ^#метотрексатом** (L01BA) (при его переносимости) или

^#сульфасалазином** (A07EC) (при его переносимости) у пациентов с активным

хроническим артритом и/или сочетанием ССЛ с ЮА с целью индукции ремиссии

системных проявлений ССЛ [136,137,152-157].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии:^#тоцилизумаб** (L04AC) назначается по жизненным показаниям, по

решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей

и детей в возрасте старше 15 лет.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения А3, Г1-Г10

• Рекомендуется переключение на ингибиторы фактора некроза опухоли альфа

(ФНО-альфа)**

(L04AB) пациентам с активным хроническим артритом,

доминирующим в клинической картине и/или сочетанием ССЛ с ЮА,

гомозиготностью или компаунд-гетерозиготностью по мутациям гена MEFV при

неэффективности ^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина в сочетании

с ^#метотрексатом** (L01BA) или ^#сульфасалазином**(A07EC) с целью индукции

ремиссии артрита [30,129,136,137,141,146,149,158].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: ингибиторы ФНО-альфа** (L04AB) назначаются только пациентам с

хроническим артритом, который доминирует в клинической картине и не отвечает

на терапию ^#Безвременника осеннего семян экстрактом/колхицином в сочетании с

^#метотрексатом**

(L01BA) в дозе

15 мг/м²

1 раз в неделю подкожно или

^#сульфсалазином**(A07EC) в дозе 30-40 мг/кг/сутки.

^#Адалимумаб** (L04AB),^#этанерцепт** (L04AB), ^#голимумаб** (L04AB) назначаются

по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения

информированного согласия родителей и детей в возрасте старше 15 лет.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения А3, Г1-Г10

• Рекомендуется назначение ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-

альфа) ^#адалимумаба** (L04AB) детям с массой тела от 10 до 30 кг - 20 мг 1 раз в 2

нед; >30 кг - 40 мг 1 раз в 2 недели, или ^#этанерцепта** (L04AB) 0,4 мг/кг/введение

подкожно 2 раза в нед. или 0,8 мг/кг/введение 1 раз в нед в комбинации с

^#Безвременника осеннего семян экстрактом/колхицином в максимально

переносимой дозе, с ^#метотрексатом** (L01BA) (при его переносимости) в дозе 15

мг/м² 1 раз в неделю подкожно или с ^#сульфасалазином**(A07EC) в дозе 30-40

мг/кг/сутки перорально [30,129,136,137,141,146,149,158-164].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: ингибиторы ФНО-альфа** (L04AB) назначаются только пациентам с

хроническим артритом, который доминирует в клинической картине и не отвечает

на терапию ^#Безвременника осеннего семян экстрактом/колхицином в сочетании с

^#метотрексатом**

(L01BA) в дозе

15 мг/м²

1 раз в неделю подкожно или

^#сульфсалазином**(A07EC) в дозе 30-40 мг/кг/сутки, или сочетанием ССЛ с ЮА.

При непереносимости

^#Безвременника осеннего семян экстракта/колхицина

ингибиторы ФНО-альфа применятся в комбинации с ^#метотрексатом** (при его

переносимости) или ^#сульфасалазином** (при его переносимости).

^#Адалимумаб** (L04AB), ^#этанерцепт** (L04AB), ^#голимумаб** (L04AB) назначаются

по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения

информированного согласия родителей и детей в возрасте старше 15 лет.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения Г1-Г10

• Рекомендуется проведение оценки эффективности патогенетической терапии по

FMF50, индексу активности аутовоспалительных заболеваний (AIDAI) через 3

месяца после начала терапии и далее каждые 6 месяцев; тяжести заболевания по

Международному индексу тяжести (ISSF) ССЛ - 1 раз в 6 месяцев, индекса

повреждения (ADDI) - 1 раз в год [133,165-167].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при тяжелом варианте заболевания и сохранении даже минимальной

активности на колхицинотерапии пациенты рассматриваются как кандидаты на

назначение ГИБП.

Контроль эффективности терапии - см. Приложения Г4-Г8.

3.1.1. Основные принципы лечения семейной средиземноморской

лихорадки

Основой лечения ССЛ является длительное применение

^#Безвременника

осеннего семян экстракта/колхицина в адекватной дозе.

^#Безвременника осеннего

семян экстракта/колхицин должен назначаться немедленно, как только поставлен

диагноз ССЛ всем пациентам. Препарат эффективен у 90% пациентов.

Несмотря на удовлетворительную переносимость

^#Безвременника осеннего

семян экстракта/колхицина, возможно развитие нежелательных явлений терапии,

особенно - при превышении рекомендуемых доз, что требует регулярного клинико-

лабораторного контроля за пациентами, получающих колхицин.

5-10% пациентов не переносят терапию

^#Безвременником осенним семян

экстрактом/колхицином.

У пациентов с колхицинорезистеностью и непереносимостью ^#Безвременника

осеннего семян экстракта/колхицина эффективно применение ингибитора

интерлейкина (ИЛ-1β)

^#канакинумаба**. Пациенты, получающие

^#канакинумаб**,

должны продолжать получать ^#Безвременник осенний семян экстракт/колхицин в

максимально переносимой дозе.

Отдаленные исходы напрямую зависят от тяжести фенотипа, характера генотипа

(гомозиготность по p.M694V и α/α SAA1), задержки постановки диагноза и начала

эффективной терапии, адекватности дозировки

^#Безвременника осеннего семян

экстракта/колхицина.

Показано также, что колхицинотерапия существенно улучшает качество жизни,

связанное со здоровьем [4,51,132].

3.1.2. Лечение гемофагоцитарного синдрома у пациентов с семейной

средиземноморской лихорадкой

• Рекомендуется назначение терапии всем пациентам после проведения

диагностики,

том числе дифференциальной диагностики, и

установления/подтверждения диагноза ССЛ с гемофагоцитарным синдромом, в

условиях ревматологического стационара [30,42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение пульс-терапии ^#метилпреднизолоном** (HO2AB) в

дозе

20-30 мг/кг/введение внутривенно или назначение

^#дексаметазона**

(HO2AB) в дозе

10-20 мг/м²/сутки внутривенно в сочетании

(или без) с

преднизолоном**

(HO2AB) для перорального приема

1-2 мг/кг/сутки,

^#циклоспорином** (L04AD) в дозе 5-7 мг/кг/сутки перорально или внутривенно с

целью купирования ГФС [42,98,168-172].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: ^#дексаметазон** (HO2AB) и ^#циклоспорин** (L04AD) назначаются по

жизненным показаниям по решению врачебной комиссии, после получения

информированного согласия родителей и детей в возрасте старше 15 лет.

• Рекомендуется постепенное снижение дозы ^#дексаметазона** (HO2AB) после

купирования клинических и лабораторных признаков ГФС по следующей схеме:

10 -20 мг/м²/сут в течение 1-2 нед, в дозе 5-10 мг/м²/сут в течение 3-4 нед, в дозе

2,5 -5 мг/м²/сут в течение 5-6 нед, в дозе 1,25-2,5 мг/м²/сут в течение 7-8 нед

[168,172].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Семейная средиземноморская лихорадка (дети 0-18 лет). Клинические рекомендации (2023 год) - часть 2