Том 2. Справочник по кожным болезням - часть 180

В-клеточная лимфома кожи

В-клеточная лимфома кожи обычно имеет метастатическое происхождение, но бывает и 

первичной.

Синоним:  lymphoma cutis B-cellulare.

Эпидемиология и этиология.
Возраст.

Старше 50 лет.
Пол. Мужчины болеют в 2 раза чаще.

Частота.

Редкая опухоль.
Этиология. Неизвестна.

Анамнез.

Высыпания — узлы или бляшки — появляются внезапно, боли и зуда нет.

Общее состояние.

Нарушено, если в процесс вовлечены внутренние органы.

Физикальное исследование.
Кожа.

Элементы сыпи. Бляшки и узлы с гладкой поверхностью (рис 21-9 и 21-10), плотные на 

ощупь.

Цвет. Розовый, различные оттенки красного, цвет спелой сливы.
Расположение. Одиночные или множественные элементы, локализованное или распро-

страненное поражение кожи. Локализация асимметричная.

Пальпация. Плотные, безболезненные элементы. Расположены в коже или в подкожной 

клетчатке, спаяны с окружающими тканями.

Другие органы.

Возможно поражение лимфоузлов и внутренних органов

Дифференциальный диагноз.

Узлы или опухолевидные образования. Грибовидный микоз, лейкемиды, проказа, 

эоэинофильная гранучема лица, инфекции, вызванные атипичными микобактериями, саркоидоз.

Дополнительные исследования.
Патоморфология кожи.

В дерме — очаговый или диффузный инфильтрат из лимфоцитов, отделенный от 

эпидермиса полоской неизмененных коллагеновых волокон. Иммуногистохимические методы 
позволяют отчичить В-клеточную лимфому кожи от доброкачественной лимфоплазии и 
грибовидного микоза, а также определить степень зрелости клеток опухоли. В большинстве случаев
опухолевые клетки несут маркеры CD19, CD20, CD22 или CD28. Анализ перестроек генов, 
кодирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов, подтверждает В-клеточную природу опухоли.

Диагноз.

На ранних стадиях В-клеточная лимфома кожи может напоминать любое заболевание, 

которое сопровождается образованием узлов. Обследование должно быть направлено на поиски 
других признаков гемобластоза. Если таковые находят, необходимы пункция костного мозга, 
биопсия лимфоузлов и общий анализ крови.

Лечение.

При изолированном поражении кожи — рентгенотерапия или у-терапия, при поражении 

внутренних органов — химиотерапия.

Лимфомы кожи

  
Общие вопросы

1.1. Определение

Лимфомы кожи являются гетерогенной группой неопластических заболеваний, обусловленных

пролиферацией клона лимфоцитов в коже. Они цитоморфологически сопоставимы с лимфомами
других локализаций, например, желудочно-кишечного тракта или лимфоузлов. По причине наличия
особенностей поражения кожи, проявляющееся клинически и гистологически, обычно существуют
особые классификации этих патологий [Burg et al. 1994].

1.2. Классификация
Выделяют Т-клеточные и В-клеточные лимфомы (таблица 1 и 2) [Burg et al. 1994].
Целесообразность   выделения   T-   и   B-клеточных   лимфом   обусловлена   как   особенностью

клинической картины, так и принципиальным различием прогноза заболеваний. Если сравнивать
грубо, то T-клеточные лимфомы по клинике и прогнозу отличаются более тяжелым течением, чем
кожные   B-клеточные   лимфомы.   Клинические   проявления   также   имеют   отличия:   T-клеточные
лимфомы склонны к генерализованному поражению кожного покрова, в то время как B-клеточные
лимфомы часто манифестируют одиночными элементами.

В  таблице  1  приведена  классификация лимфом  кожи  ВОЗ  [Heenan  et   al. 1996],  в  таблице  2

приведена современная классификация EORTC.

Таблица 1: Классификация ВОЗ [Heenan et al. 1996]

T-клеточные лимфомы кожи 
Грибовидный микоз 
Синдром Сезари 
Педжетоидный ретикулез (типа Woringer-Kollop) 
T-клеточная лимфома взрослых/Лейкемия
B-клеточные лимфомы кожи 
Плазмоцитома кожи 
Плеоморфные варианты лимфом кожи 
Иммунобластная T-клеточная лимфома 
Большеклеточная анапластическая лимфома
Поражение кожи при лейкемии

Таблица 2: Классификация EORTC группы "Лимфомы кожи" 1996 [ Burg et al. 1994]

T-клеточные лимфомы кожи
  

Вялотекущие
(Продолжительность   жизни
> 10 лет) 

·   Грибовидный   микоз   +   фолликулярный   муциноз,
педжетоидный

 

ретикулез

·   Большеклеточная   ТКЛК,   CD30+   (анапластическая,
иммунобластная,

 

плеоморфная)

· Лимфоматиодный папулез 

Быстропрогрессирующие
(продолжительность   жизни
< 5 лет)

·

 

Синдром

 

Сезари

·   Большеклеточная   ТКЛК,   CD30-   (иммунобластная,
плеоморфная) 

Переходные 

·

 

Гранулематоз

 

кожи

· Плеоморфная ТКЛК, мелко-/среднеклеточная подкожная
панникулитоподобная ТКЛК [Burg et al. 1991] 

B-клеточные лимфомы кожи
  

Вялотекущие
(Продолжительность   жизни
> 10 лет)

·

 

Центроцитарная

 

лимфома

· Иммуноцитома (включая В-клеточную лимфому краевой
зоны) 

Быстропрогрессирующие
(продолжительность   жизни
< 5 лет)

·

 

Синдром

 

Сезари

· Большеклеточная B-клеточная лимфома ног 

Переходные 

·

 

Интраваскулярная

 

ВКЛК

· Плазмоцитома

 

0. T-клеточные лимфомы кожи
В   Европе   также   принято   разделение   T-клеточных   лимфом   на   различные   подгруппы   по

цитоморфологическому   принципу,   основанному   на   определении   CD   рецепторов.   Разумеется
учитывается также клиническое течение (таблица 2). 

2.1. Грибовидный микоз
Грибовидный микоз является самой частой злокачественной лимфомой кожи. Заболевание имеет

характерное   клиническое   течение.   Начальная   стадия   характеризуется   появлением   медленно
прогрессирующих   "экзематоидных"   пятен.   При   переходе   в   так   называемую   бляшечную   стадию
элементы   уплотняются   и   становятся   ощутимыми   для   пальпации.   При   прогрессировании
заболевания развивается опухолевая стадия, манифестирующая светло-красными или коричневато-
красными   узлами   с   наклонностью   к   изъязвлению.   Процесс   не   обязательно   последовательно
проходит все три стадии, возможен непоследовательный переход и возможно начало грибовидного
микоза с опухолевой стадии [Burg, Braun-Falco, 1983].  

2.2. Синдром Сезари
Под   синдромом   Сезари   понимают   сочетание   эритродермии,   сопровождающейся   зудом,

генерализованной лимфаденопатии, а также наличие атипичных лимфоцитов (клетки Сезари) при
лейкоцитозе   в   периферической   крови.   Заболевание   рассматривается   в   настоящее   время   как
лейкемический вариант грибовидного микоза. Лейкоцитоз обычно составляет от 10.000 до 50.000
(до 100.000 лейкоцитов/мл). Типичным проявлением являются рефрактерный к терапии ладонно-
подошвенный кератоз, а также диффузная алопеция. Прогноз более плохой, чем при грибовидном
микозе.

2.3. CD30+ большеклеточная T-клеточная лимфома кожи
Гистологическая   картина   CD30+   большеклеточной   (плеоморфной   или   анапластической)   T-

клеточной   лимфомы   кожи   соответствует   картине   CD30+   анапластической   лимфомы   из
лимфатических   узлов.   Узловые   лимфомы   с   этим   фенотипом   имеют   крайне   неблагоприятный
прогноз. Совершенно в противоположность этому, прогноз для CD30+ T-клеточной лимфомы кожи
очень   положителен.   По   этой   причине   многие   первоначально   рассматривают   кожные   CD30+
лимфомы как злокачественные лимфомы из лимфатических узлов, хотя их патогенез достаточно
различен. Это проявляется даже в скорости деления клеток t(2,5). [DeBruin et al. 1993].
 

0. B-клеточные лимфомы кожи
В отличие от T-клеточных лимфом, B-клеточные лимфомы, составляющие примерно 25 % от

всех   кожных   лимфом,   характеризуются   относительно   однотипным   клиническим   течением.
Клинически   чаще   всего   проявляются   быстро   растущей   одиночной   опухолью.   Множественные
опухоли обычно редкость. Внекожные проявления в основном отсутствуют, поэтому смертность
невысока. 

1. Диагностика
Диагноз   большинства   лимфом   кожи   может   быть   поставлен   уже   клинически,   тем   не   менее

необходимы   гистологическое   и   иммуно-гистологическое   исследования.   Появившиеся   недавно
молекулярно-биологические методы оказывают все больше и большее влияние на диагностику и
классификацию   злокачественных   лимфом   кожи,   а   также   играют   важную   роль   в   определении
степени злокачественности реактивного лимфоцитарного инфильтрата [Wood et al. 1994] 

4.1. Биопсия/Гистология
Клинически подозрительный участок кожи следует подвергать диагностической эксцизии (при

необходимости   имеет   смысл   сделать   несколько   биопсий).   При   подозрении   на   злокачественную
лимфому   принципиально   необходимо   брать   участок   кожи,   изготавливая   нефиксированный

замороженный   препарат   и   препарат   для   обычной   парафиновой   заливки   для   дальнейшего
гистологического исследования. 

4.2. Молекулярно-биологическое исследование
Методом моноклональных антител можно выявить  ДНК, мРНК, мембранные белки, гены T-

клеточных рецепторов и иммуноглобулинов и продукты, кодируемые соответствующими генами.
При наличии элементов с выраженной лимфоцитарной инфильтрацией может применяться метод
иммуноблотинга.   Разумеется   чувствительность   этих   методов   оказывается   часто   не   достаточна
высокой,   поэтому   шире   должны   использоваться   методы   с   использованием   ПЦР   (полимеразная
цепная реакция).
 
Таблица 3: Необходимые методы диагностики лимфом кожи

Клиническое
обследование: 

·   Тщательное   изучение   всех   элементов   сыпи

 

· Подробное исследование всех лимфатических узлов (пальпация,
при

 

необходимости

 

УЗИ

 

лимфоузлов)

·

 

Пальпация

 

печени

 

и

 

селезенки

 

· Вспомогательный метод: фотодокументирование 

Инструментальн
ая диагностика: 

·

 

УЗИ

 

органов

 

брюшной

 

полости

·   Рентгенография   органов   грудной   клетки   в   2   проекциях  
·  Вспомогательный   метод:   КТ   грудной   клетки,   КТ   органов
брюшной   полости   и   другие   вспомогательные   целенаправленные
методы исследования 

Лабораторные
исследования: 

·   Полное   обычное   лабораторное   обследование   (биохимическое
исследование крови, ОАК, детальная картина крови, печеночные
ферменты,   почечные   пробы,   ЛДГ,   электролиты,   электрофорез
белков) 

При   B-клеточных
лимфомах: 

·   Иммуноэлектрофорез   сыворотки   и   мочи

 

· Биопсия КМ грудины 

При   T-клеточных
лимфомах: 

·   Исследование   крови   на   наличии   клеток   Сезари
·

 

Биопсия

 

пораженного

 

участка

 

кожи

 

·  Вспомогательный метод:  Биопсия увеличенных лимфатических
узлов и органов

 

0. TNM-стадии лимфом кожи
Для подразделения лимфом кожи по стадиям используется классификация TNM, которая также

имеет   определенное   прогностическое   значение   [Bunn,   Lamberg,   1979;   Kerl,   Sterry,   1987].   В
частности, что касается Т-клеточных лимфом, то прогноз на ранних стадиях (Ia - IIA) как правило
очень благоприятный и продолжительность жизни составляет около 10 - 20 лет. 

На   более   поздних   стадиях   (стадия   III,   синдром   Сезари)   прогноз   в   значительной   степени

неблагоприятный. Ожидаемая продолжительность жизни в этом случае составляет около 3 лет.

По-прежнему нет общепринятой TNM-классификации для всех лимфом кожи. В 1987 г. Kerl и

Sterry   была   предложена   TNM-классификация   T-клеточных   лимфом   (таблица   4).   Мы   приводим
модифицированную   классификацию,   основанную   на   прежней,   которая   была   рекомендована   в
дополнение к TNM 1993 (UICC 1993) и будет далее разрабатываться (таблица 5).
 

Таблица 4: TNM-классификпация и стадии T-клеточной лимфомы кожи по Kerl и Sterry 1987

Категория

Описание

T: Кожа  

T0

Клинические   и/или   гистологические   подозрительные
изменения

T1

Экзематозный очаг, бляшки: < 10 % поверхности тела

T2

Экзематозный очаг, бляшки: > 10 % поверхности тела

T3

Опухоли (больше одной) 

T4

Эритродермия 

N: Лимфатические узлы  

N0

Ни один лимфатический узел не пальпируется 

N1

Лимфоузлы   пальпируются;   гистологически   нет   оснований
для ТКЛК 

N2

Лимфатические   узлы   не   пальпируются;   на   гистологии   -
инфильтрат представляет Т-клеточную лимфому 

N3

Лимфоузлы   пальпируются;   на   гистологии   -   инфильтрат
представляет Т-клеточную лимфому

B: Периферическая кровь  

B0

Атипичных лимфоцитов в периферической крови нет (< 5%)

B1

Атипичные лимфоциты в периферической крови (> 5%) 

M: Внутренние органы  

M0

Внутренние органы не заинтересованы в опухолевый процесс

M1

Гистологически   подтвержденная   заинтересованность
внутренних органов

 

Стадии

T

N

M

IA

1

0

0

IB

2

0

0

IIA

1/2

0

0

IIB

3

0/1

0

III

4

0/1

0

IVA

1-4

2/3

0

IVB

1-4

0-3

1

 
Таблица 5: Классификация кожных T-клеточных лимфом (UICC 1993) (Классификация применима
ко всем типам кожных Т-клеточных лимфом)

Категория

Описание

T: Первичная опухоль   

TX

Первичная опухоль не существует

T0

Нет оснований для первичной опухоли 

T1

Ограниченные   бляшки,   папулы   или   экзематозные   участки
занимают менее 10% поверхности тела 

T2

Диссеминированные бляшки, папулы или экзематозные участки
занимают более 10% поверхности тела

T3

Опухоли (одна или несколько) 

T4

Генерализованная эритродермия

N: Лимфатические узлы   

NX

Регионарные лимфатические узлы не могут быть вовлечены 

N0

Регионарные лимфатические узлы не вовлечены 

N1

Регионарные лимфатические узлы вовлечены

M: Нерегионарные внекожные вовлечения (отдаленные метастазы)  

MX

Нерегионарные внекожные вовлечения не могут существовать

M0

Нет нерегионарных внекожных вовлечений 

M1

Нерегионарные внекожные вовлечения

Группировка по стадиям на основе классификации TNM:

Стадии

T

N

pN

M

IA

1

0

0,X

0

IB

2

0

0,X

0

IIA

1/2

1

0,X

0

IIB

3

0/1

0,X

0/1

III

4

0/1

0,X

0

IVA

1-4

0/1

1

0

IVB

1-4

0/1

0/1

1

 

1. Терапия
Так как злокачественные лимфомы кожи представляют гетерогенную группу заболеваний, не

существует в распоряжении единой тактики ведения. Ситуация усложняется также вследствие того,
что   практически   не   существует   контролируемых   проспективных   исследований,   четко
определяющих   дозы,   сроки   или   эффективные   комбинации   препаратов.   Кроме   того   терапия   Т-
клеточных   лимфом   кожи   (ТКЛК)   [Dummer   et   al.   1996,   Jцrg   et   al.   1994,   Kalinke   et   al.   1996]
отличаются от терапии В-клеточных лимфом кожи.

Сегодня рекомендуется стадийная, более сдержанная терапия ТКЛК (см. таблицу 6). На ранних

стадиях на первом месте стоит местная терапия: применяются местные стероиды, PUVA (псорален
плюс   UVA),   локально   наносимые   цитостатики,   такие   как   BCNU   или   радиотерапия   быстрыми
электронами и мягколучевая рентгенотерапия. В прогрессирующих стадиях используется системная
терапии, например комбинация PUVA с ретиноидами или рекомбинантным интерфероном-a . При
лейкемическом   варианте   (синдром   Сезари)   экстракорпоральный   фотоферез   у   50   %   пациентов
позволяет добиться ремиссии [Heald et al. 1992]. Особенно это эффективно при сочетании с a -
интерфероном   или   ретиноидами.   На   поздних   стадиях   может   применятся   также   паллиативная
химиотерапия.   При   этом   всегда   разумеется   следует   помнить,   что   выраженное   влияние   на
продолжительность жизни не подтверждено [Kaye et al. 1989], и что эти методы лечения ведут к
дальнейшей иммуносупрессии и при этом часто встречаются инфекционные осложнения. В таблице
5 представлена рекомендуемая лечебная тактика в зависимости от стадии заболевания.

Первичные   В-клеточные   лимфомы   без   прочих   проявлений   имеют   значительно   более

благоприятный   прогноз,   чем   узловые   В-клеточные   лимфомы,   даже   если   они   гистологически
определяются   как   "высоко   злокачественные".   Поэтому   во   многих   случаях   достаточна   местная
терапия. Возможно оперативное иссечение или радиотерапия (мягколучевая рентгенотерапия 6-10
сеансов по 200 кГр, 50 кВ, 2 раза в неделю, быстрые электроны 4000 кГр) [Goldschmidt 1991]. При
множественных элементах может применятся также PUVA терапия. Только при экстракутанных
проявлениях начинают с полихимиотерапии в условиях гемато-/онкологического отделения [Joly et
al. 1991].

6.1. Оперативная терапия
Нет   необходимости   применять   оперативное   вмешательство   в   случае   высоко

радиочувствительных   опухолей,   при   этом   наверное   хороших   косметических   результатов   можно
добиться   только   в   единичных   случаях.   Хирургическое   иссечение   может   быть   выполнено   при
одиночных элементах плеоморфной ТКЛК (часто CD30+) и при одиночных элементах В-клеточной
лимфомы кожи. В обоих случаях операция может быть выполнена только в случае курабельности,
что предполагает возможность безопасного иссечения ткани с захватом 0,5 - 1,0 см.
 

Таблица 6: Рекомендации по терапии ТКЛК в зависимости от стадии процесса [Dummer et al.

1996]

Стадия 

Терапия 

Стадия   Ia,Ib   и
IIa 

·   PUVA   (псорален   (5-метоксипосрален   1,2   мг/кг   или   8-
метоксипсорален 0,8-1,2 мг/кг массы тела) за 2 часа перед UVA 0,5-
6,0 J/см

2

 3 раза в неделю) возможно сочетание с 0,5-1 мг ацитретина /

кг

 

(Re-PUVA).

· Аппликации Carmustine (BCNU), 5 мг в Unguentum cordis по 3 дня 2
недели (опасаться тромбоцитопении) 

При
прогрессировани

·   PUVA   с   a   -ИФ   (3-9   млн.   МЕ.   в/м   3   раза   в   неделю)   0,5-1   мг
ацитретина /кг массы тела с a -ИФ (3-9 млн. МЕ. в/м 3 раза в неделю)

и: 

·   общие   "быстрые   электроны"   (до   3000   кГр   на   курс)
· Метотрексат 7 -20 мг/м

2

 поверхности тела, 1 раз в неделю. 

Стадия IIb 

· PUVA с a -ИФ или ацитретрин с a -ИФ по вышеприведенной схеме
с мягколучевой рентгенотерапией (6-10 сеансов по 200 кГр, 50 кВ, 2
раза

 

в

 

неделю).

· общая "быстроэлектронная терапия" 

При
прогрессировани
и: 

Химиотерапия
· Knospe-Schema (хлорамбуцил от 0,4 до 0,7 мг/кг массы тела с 1 до 3
per os, преднизолон 75 мг в 1 день, 50 мг во 2 день, 25 mg в 3 день
per

 

os)

 

повторить

 

с

 

15

 

дня

· COP (винкристин 1,4 мг/м

2

 поверхности тела максимально до 2 мг

в/в в 1 день, циклофосфамид 400 мг/м

2

  поверхность тела в/в на 1-5

день, преднизолон 100 мг/м

2

  поверхность тела на 1-5 день per os)

повторить

 

с

 

29

 

дня

·  CHOP  (циклофосфамид 750 мг/м

2

  поверхность тела в/в в 1 день,

адриамицин 50 мг/м

2

  в/в 1 день, винкристин 1,4 мг/м

2

  поверхность

тела max. До 2 мг в/в в 1 день, преднизолон 100 мг/м

2

 в 1-5 per os)

повторить

 

с

 

29

 

дня

при   гистологических   признаках   высокой   злокачественности.  
· COPBLAM (циклофосфамид 400 мг/м

2

 в/в в 1 день, винкристин 1,0

мг/м

2

 в 1 день, преднизолон 40 мг/м

2

 в 1-10 день per os, блеомицин

15 мг в/в на 14 день, адриамицин 50 мг/м

2

 в/в в 1 день, прокарбизин

100 мг/м

2

 в 1-10 день per os; повторить с 22 дня) 

Стадия

 

III

(включает
синдром
Сезари) 

·   фотоферез   (в   1   и   2   день   курс   4   недели).   В   случае   отсутствия
ремиссии: дополнительно a -ИФ (3-9 млн. МЕ в/м 3 раза в неделю)
плюс

 

0,5-1

 

мг

 

ацитретина/кг.

·   метотрексат   7-20   мг/м

2

,   1   раз   в   неделю.

· PUVA с a -ИФ см. выше 

При
прогрессировани
и: 

·

 

Паллиативная

 

PUVA,

·

 

Общие

 

"быстрые

 

электроны",

·

 

мягколучевая

 

рентгенотерапия,

·

 

Химиотерапия

 

см

 

выше,

· Экспериментальная терапия (Интерлейкин-2-Fusiontoxine) 

Стадия   IVa,
IVb 

·   Паллиативная   терапия   с   химиотерапией   (см   выше),
·   Возможно   сочетание   с   a   -ИФ   или   ретиноидами   (ср.   выше),
·

 

Фотоферез

 

при

 

лейкемии

· или экспериментальная терапия.

6.2. Фототерапия 
Фототерапия - PUVA (псорален и UVA, дозировку см. в Таб. 5) крайнее важная терапевтическая

процедура  при  лечении вялотекущих Т-клеточных лимфом кожи [Hoenigsmann et al. 1984]. Для
лечения пациентов с ТКЛК III стадии (включает синдром Сезари) применяют экстракорпоральный
фотоферез.   При   этом   после   приема   псоралена,   берется   кровь,   центрифугируется,   сыворотка
разделяется на фракции, эритроциты и лейкоциты. В то время как эритроциты и сыворотка сразу
обратно   переливаются   пациенту,   белые   кровяные   тельца   облучаются   (фракция   лейкоцитов)
ультрафиолетом UVA в присутствии имеющегося в сыворотке псоралена.

6.3. Иммунотерапия
В лечении ТКЛК часто применяются ретиноиды или интерферон, который вводят в терапию в

качестве иммуномодулирующего средства. Первоначально дозы интерферона и ретиноидов были