Том 3. Справочник по кожным болезням - часть 643

лактамаз   и   как   результат   снижение   клинической   эффективности   цефалоспоринов   II   и   III
поколений   стимулировали   поиск   новых   цефалос-пориновых   антибиотиков,   которые
позволили   бы   преодолеть   проблему   мультирезистентности   грамотрица-тельных
возбудителей госпитальных инфекций. Этот поиск привел к появлению в середине 90-х годов
новых   це-фалоспориновых   антибиотиков,   которые   были   отнесены   к   препаратам   IV
поколения, из которых в настоящее время в клинической практике применяется цефепим.

Особенностью   химической   структуры   молекулы   цефалоспоринов   IV   поколения

является наличие одновременно отрицательного и положительного зарядов. Цефемо-вое ядро
антибиотиков   несет   отрицательный   заряд.   Четвертичный   азот   циклопентопиридиновой
группы   несет   положительный   заряд   и   придает   молекуле   биполярную   структуру,   которая
обеспечивает быстрое проникновение антибиотиков через наружную мембрану грамотрица-
тельных   бактерий   и   соединение   с   пенициллинсвязываю-щими   белками,   что   снижает
вероятность   их   гидролиза   бе-та-лактамазами,   локализующимися   в   периплазматичес-ком
пространстве.   Кроме   того,   положительный   заряд   служит   проводником   молекулы   для
нахождения   благоприятной   позиции   в   пориновом   канале   бактериальной   клетки.
Аминотиазолин-метокси-имино-группа, прикрепленная  в 7-м положении цефемового ядра,
оказывает   более   выраженное   действие   на   Грамотрицательные   микробы   и   придает
устойчивость к бета-лактамазам.

Эти свойства цефепима (быстрое проникновение через наружную мембрану бактерий,

низкое сродство к бета-лактамазам и эффективное связывание с пенициллинсвя-зывающими
белками)   обеспечивают   их   активность   в   отношении   грамотрицательных   бактерий,   в   том
числе штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения.

Кроме того, цефепим обладает широким, хорошо сбалансированным антимикробным

спектром,   который   сочетает   активность   цефалоспоринов   1-11   поколения   в   отношении
грамположительных   бактерий   с   высокой   активностью   в   отношении   грамотрицательных
бактерий цефалоспоринов III поколения.

Активность   цефепима   в   отношении   грамотрицательных   бактерий   не   уступает   или

превышает   таковую   наиболее   активных   цефалоспоринов   III   поколения   (цефотаксима   и
цефтриаксона) и сравнима с активностью фторхи-нолонов и карбапенемов. Цефепим, так же
как цефтазидим и цефоперазон, проявляет активность в отношении P.aeruginosa.

Цефепим в большей степени, чем цефалоспорины III поколения, устойчив к гидролизу

бета-лактамазами,   продуцируемыми   грамотрицательными   бактериями,   в   том   числе
расширенного спектра. Важное свойство цефепима заключается в том, что он часто сохраняет
активность   даже   в   отношении   штаммов,   резистентных   к   цефалоспоринам   III   поколения.
Цефепим преодолевает механизм резистентности к цефалоспоринам III поколения, связанный
с   гиперпродукцией   хромосомных   бета-лактамаз.   Имеются   сообщения,   что   замена   в
больничных формулярах цефалоспоринов III поколения на цефепим позволяет в короткие
сроки   уменьшить   частоту   штаммов  Enterobacteriaceae  -  гиперпродуцентов   хромосомных
бета-лактамаз  (Enterobacter  spp.,  Serratia  spp.),  резистентных   к   цефалоспорипам   III
поколения, при этом не наблюдается увеличения уровня резистентности к цефепиму.

Активность цефалоспоринов IV поколения в отношении стафилококков сравнима с

активностью цефалоспоринов I и II поколений и превосходит цефалоспорины III поколения.
Цефепим высокоактивен в отношении пневмококков, в том числе штаммов со сниженной
чувствительностью к пенициллину.

Наиболее важное отличие цефепима от цефалоспоринов III поколения заключается в

том, что препарат сохраняет активность в отношении многих штаммов грамот-рицательных
бактерий, устойчивых к препаратам III поколения. В частности, это важно для  Enterobacter
spp.,  Citrobacter  freundii,  Serratia  spp.,  Morganella  morganii,  продуцирующих хромосомные
бета-лактамазы   класса   С,   инак-тивирующих   цефалоспорины   III   поколения,   при   этом   це-
фепим сохраняет полную клиническую эффективность. Кроме того, в исследованиях in vitro
показано, что цефепим в меньшей степени, чем цефалоспорины III поколения, подвержен
гидролизу   плазмидными  ESBL,   продуцируемыми  Klebsiella  spp.  и  E.coli.  Имеются
клинические   данные   об   эффективности   цефепима   при   инфекциях,   вызванных   ESBL-
продуцирующими штаммами энтеробакте-рий, однако для уточнения места препарата при
этих инфекциях требуются дальнейшие исследования.

В   контролируемых   клинических   исследованиях   показана   высокая   эффективность

цефепима при лечении различных инфекций в стационаре, в том числе наиболее тяжелых -
пневмонии у больных, находящихся на ИВЛ, перитонита, сепсиса, фебрильной нейтропении.
В сравнительных исследованиях было показано, что цефепим не уступает в клинической и
бактериологической эффективности препаратам сравнения (цефтазидиму и имипе-нему) при
лечении пневмонии, перитонита и инфекций в отделениях интенсивной терапии.

Второе важное значение цефепима в стационаре заключается в использовании этого

препарата   в   схемах   ротации.   Известно,   что   широкое   использование   определенных
антибиотиков (в частности, цефалоспоринов III поколения) приводит к быстрой селекции в
стационаре   устойчивых   штаммов   энтеробактерий,   что   сопровождается   снижением   их
клинической   эффективности.   Показано,   что   периодическая   ротация   антибиотиков,   т.е.
временная   замена   одной   группы   препаратов   на   другую,   замедляет   формирование   и
распространение   устойчивости.   В   частности,   замена   цефалоспоринов   III   поколения   на
цефепим является одним из возможных путей ограничения резис-тентности в стационаре,
прежде всего в отделениях реанимации и интенсивной терапии.

Какими   в   настоящее   время   представляются   перспективы   использования

цефалоспорина IV поколения цефепима в клинике?

В первую очередь цефепим показан для эмпирической терапии (при неустановленном

возбудителе) серьезных госпитальных инфекций, учитывая широкий антимикробный спектр
и   невысокий   уровень   резистентности   грамотрицательных   бактерий.   К   таким   инфекциям
относятся пневмония тяжелого течения, в том числе у больных, находящихся на ИВЛ, сепсис,

интраабдоминальные   и   гинекологические   инфекции   (необходимо   сочетать   с
метронидазолом), инфекции в отделении интенсивной терапии, инфекции у онкологических
больных, инфекции у лихорадящих больных с агранулоцитозом.

Другая важная область применения цефалоспоринов IV поколения - в случае наличия

в   лечебном   учреждении   высокого   уровня   резистентности   грамотрицательных   бактерий   к
цефалоспоринам III поколения, прежде всего  Enterobacter  spp.,  Serratia  marcescens,  а также
других  Enter-obacteriaceae.  В этом случае целесообразна замена в больничных формулярах
цефалоспоринов   III  поколения,  используемых  в  качестве   средств   1-го  ряда   эмпирической
терапии,   на   цефалоспорины   IV   поколения,   по   крайней   мере   в   отделениях   интенсивной
терапии   и   реанимации.   Это   тем   более   оправдано,   что   стоимость   суточной   дозы
цефалоспоринов   IV   поколения   в   нашей   стране   сопоставима   со   стоимостью   большинства
препаратов III поколения. Кроме того, цефепим на основании результатов контролируемых
исследований даже при тяжелых инфекциях может назначаться в режиме монотерапии (без
аминогликозидов), за исключением больных с нейтропенией (+ амикацин) или смешанных
аэробно-анаэробных инфекций (+ метронидазол).

Таким   образом,   цефалоспорины   IV   поколения   являются   высокоэффективными   и

перспективными   препаратами   для   лечения   госпитальных   инфекций   и   представляется
рациональным   более   широкое   внедрение   и   использование   этих   средств   в   клинической
практике.

Современное лечение онихомикоза

В  последние   20   лет   микозы   стоп   (кистей)   являются   самыми

распространенными грибковыми заболеваниями во всех странах мира, при
этом в 40% случаев поражаются и ногтевые пластинки.

Возбудителями   онихомикоза   могут   быть

 дерматофиты,

дрожжеподобные   и   плесневые   грибы.   Из   дерматофитов   основным
возбудителем   считается

 Trichophyton   rubrum,   выделяемый   при

культуральном   исследовании   в   60   -   90%   случаев.   Гриб   может   поражать
ногтевые   пластинки   на   пальцах   стоп,   кистей,   гладкую   кожу   на   любом
участке   кожного   покрова,   а   также   длинные   и   пушковые   волосы.   Второй
возбудитель-Тrichophyton   mentagrophytes   var.   interdigitale  поражает   ногти
стоп только на I и V пальцах и кожу III - IV межпальцевых складок, верхнюю
треть подошвы, боковые поверхности стопы и пальцев и свод стопы. Очень
редко вызывает поражение ногтей на I и V пальцах стоп гриб Еpidermophyton
floccosum.   Однако   нередко   онихомикоз   вызывается  смешанной   флорой:
дерматофитами   и   дрожжеподобными   или   плесневыми   грибами,   возможно
присоединение   бактериальной   инфекции.   Из  плесневых   грибов  наиболее
частым возбудителем является гриб  Scopulariopsis brevicaulis, вызывающий,
как правило, поражение ногтей на больших пальцах стоп, при этом ногти
приобретают   коричневый   цвет.   Реже   плесневый   онихомикоз   может   быть
обусловлен грибами рода Aspergillus, Alternaria, Acremonium, Fusarium и др. 
Поражение ногтей, обусловленное дерматофитами, может быть дистальным,
когда   изменение   ногтя   начинается   от   свободного   края,   латеральным   и
проксимальным.

 

Наблюдается  несколько   форм   поражения   ногтей   при   онихомикозе:
нормотрофический,   при   котором   сохраняется   нормальная   конфигурация
ногтей, но они становятся тусклыми, с желтоватым оттенком у свободного
края, с утолщением в углах ногтевой пластинки за счет скопления роговых
масс;  гипертрофический  -утолщение   ногтя   по   всей   поверхности   за   счет
подногтевого   гиперкератоза,   ногти   становятся   тусклыми,   грязно-серого
цвета, разрыхленные у свободного края; атрофический - ногти значительно
разрушены, как бы изъедены со свободного края, ногтевое ложе частично
обнажено,   покрыто   наслоением   рыхлых   и   сухих   крошащихся   масс;
поражение   по   типу  онихолизиса  -   ногтевые   пластинки   отделяются   от
ногтевого   ложа,   становятся   тусклыми,   иногда   грязно-серого   цвета,   у
основания   сохраняется   нормальная   окраска   ногтя.   Может   встречаться
комбинированное   поражение   ногтей   у   одного   больного.

 

За   последние   годы   достигнуты   значительные   успехи   в   изучении   причин
заболевания   онихомикозом,   в   частности,   показана   возможность
распространения

 Тrichophyton   rubrum 

лимфогематогенным   путем.

Trichophyton   rubrum  и  Тrichophyton   interdigitale  могут   вызывать

аллергическую   перестройку   организма,   кроме   того,   дерматофиты   и
некоторые  плесневые   грибы  способны   оказывать   токсическое   действие   на
организм. 

Лечение онихомикоза

В   настоящее   время   на   вооружении   микологов   имеется   широкий   выбор   противогрибковых

препаратов системного и наружного действия в различных лекарственных формах (мазь, крем, раствор, лак,
пудра).   Однако   проблема   терапии   больных   онихомикозом   по-прежнему   остается   актуальной,   так   как
нередко   наблюдаются   рецидивы   заболевания,   трудно   поддаются   лечению   кандидозные   онихии.  
При рекомендации  больному метода лечения необходимо прежде  всего учитывать его терапевтическую
эффективность,

 

безопасность,

 

способ

 

применения,

 

а

 

также

 

стоимость.

 

Для получения терапевтического эффекта предпочтительны антимикотики с фунгицидным действием на
различные виды возбудителей, способностью накапливаться в ногтевой матрице и ногтевом ложе. Важным
моментом

 

является

 

способ

 

применения

 

препарата.

 

При   выборе   метода   лечения   необходимо   учитывать   тип   и   форму   поражения,   степень   распространения,
давность   заболевания,   скорость   роста   ногтей   и   общее   состояние   больного   (наличие   сопутствующих
заболеваний, состояние иммунной системы и др.).

В   настоящее   время   для   лечения   больных   онихомикозом   имеется   3

высокоэффективных   антимикотика   системного   действия   (тербинафин,
итраконазол,   флуконазол)   и   ряд   препаратов   для   местной   терапии(крем
бифоназола   в   наборе   для   лечения   ногтей,   5%   лак   аморолфина,   8%   лак
циклопирокса,   1%   крем   бифоназола,   1%   крем   тербинафина,   1%   крем   и
раствор циклопирокса, 1% крем нафтифина, 1% крем эконазола, 1% крем
изоконазола, 2% крем кетоконазола, 1% крем и раствор клотримазола и др.).

Лечение антимикотиками системного действия
Лечение антимиотиками системного действия проводится без удаления

ногтевых

 

пластин.

 

Суточная доза 

тербинафина 

для взрослых 250 мг, принимают 1 раз в

день   или   по   125   мг   2   раза   в   день   во   время   или   после   еды   ежедневно.
Продолжительность   лечения   составляет   от   6   нед   до   3   мес.   и   зависит   от
возраста   больного,   формы   и   площади   поражения.   Сократить
продолжительность   лечения   можно,   если   механически   удалить   роговые
наслоения,   особенно   при   гипертрофической

  форме.

 

В   первые   дни   лечения   возможны   такие   побочные   явления,   как   тошнота,
неприятные   ощущения   или   дискомфорт   в   желудочно-кишечном   тракте.
Противопоказаниями к назначению тербинафина являются беременность и
индивидуальная

 

чувствительность

 

к

 

препарату.

 

При   онихомикозе   стоп   (кистей),   обусловленном   дерматофитами,
плесневыми,   дрожжеподобными   грибами   и   смешанной   флорой,   можно
проводить   лечение  

итраконазолом

,   его   назначают   по   прерывистой

методике: по 200 мг (2 капсулы) 2 раза в день после еды в течение 7 дней,
затем   делается   3-недельный   перерыв.   При   онихомикозе,   вызванном
дерматофитами или дрожжеподобными грибами, достаточно 3 - 7 дневных
циклов, при плесневом онихомикозе - 2 - 3 циклов, 4 цикла терапии следует
проводить пациентам пожилого возраста и при медленном росте ногтей. При
онихомикозе   кистей,   особенно   у   лиц   молодого   возраста,   терапевтический
эффект   может   быть   получен   и   при   проведении   2   циклов   терапии.  

Исследованиями   фармакокинетики   итраконазола   в   ногтевой   ткани   было
установлено, что лекарство проникает в ногтевую пластину через ногтевую
матрицу, а также путем диффузии из ногтевого ложа и персистирует в очаге
инфекции   в   течение   6   мес.   после   окончания   лечения   при   проведении   3
циклов. Продолжительность лечения зависит от площади поражения ногтя и
скорости

 

роста

 

ногтевой

 

пластины.

 

Не рекомендуется назначать лечение итраконазолом больным онихомикозом
с   нарушениями   функции   печени   и   почек,   беременным   и   кормящим.   При
пониженной   кислотности   желудка   назначают   корригирующую   терапию.
Переносимость итраконазола хорошая. Побочные проявления возможны, но
редко   (желудочно-кишечные   нарушения,   зуд   кожи,   ощущение   усталости,
тяжесть   в   голове),   они   проходят   без   отмены   препарата.

 

При   кандидозной   паронихии   и   онихии   эффективным   является   лечение

флуконазолом

. Препарат назначают по 200 мг в день после еды (в

первый день удвоенная доза 400 мг) ежедневно в течение 3 - 4 мес. Терапию
флуконазолом можно сочетать с противогрибковыми препаратами наружного
действия:   бифоназолом,   циклопироксом,   клотримазолом,   изоконазолом   в
виде крема или раствора. Бифоназол втирают в область валика 1 раз вечером,
остальные препараты - 2 раза в день. 

Местная терапия
При   наличии   противопоказаний   к   применению   антимикотиков

системного действия можно назначать больным онихомикозом стоп (кистей)

крем   бифоназола

  в   наборе   для   лечения   ногтей   в   сочетании   с   1%   кремом

бифоназола,   5%

 

лак   аморолфина

,   8%

 

лак   циклопирокса

.

 

Лечение кремом бифоназола в наборе для лечения ногтей состоит из двух
этапов.   На   первом   этапе   проводится   удаление   пораженных   ногтей   с
помощью крема, состоящего из бифоназола и мочевины. Крем накладывают
на   участки   пораженных   ногтей   под   окклюзионную   повязку   с   помощью
дозатора,   распределяют   по   поверхности   ногтя   и   оставляют   на   24   ч.   под
водозащитным   пластырем.   Перед   очередным   нанесением   крема   повязку
меняют,   делают   теплую   ванночку   и   удаляют   специальной   пилкой   легко
отделяемую часть пораженного ногтя. Нанесение крема продолжают до тех
пор,   пока   ногтевая   пластинка   или   часть   ее   не   будет   удалена.   Наши
результаты показали, что с помощью данной лекарственной формы удается
безболезненно послойно удалить ногтевую пластинку в сроки от 4 до 28 дней
(в   среднем   через   16   дней),   причем   одновременно   происходит   лечение
ногтевого   ложа.   Пациента   необходимо   предупредить   о   том,   что   удаление
ногтя   следует   проводить   только   по   указанной   методике   и   нельзя
пользоваться лезвием. Последующая терапия заключается в лечении ложа 1%
кремом   бифоназола   в   течение   4   нед   и   более   в   зависимости   от   степени
поражения   ногтя.   Крем   втирают   в   ложе   1   раз   в   день,   одновременно   его
накладывают на кожу стоп и межпальцевые складки вечером после мытья
ног и их высушивания. Проводят клиническое наблюдение и микологические

исследования до начала лечения, после отслоения ногтя, в конце лечения,
затем через 1, 3, 6, 12 мес. после окончания лечения. При дистальном типе
поражения   рост   здоровых   ногтей   наблюдается   от   1,   5   до   4   мес,   при
дистально-проксимальном от 6 до 12 мес, однако излечение наступает не у
всех больных, при проксимальном типе отмечается клиническое улучшение.
Необходимо   отметить   хорошую   переносимость   крема   бифоназола   для
лечения ногтей, что дает возможность использовать данный метод у больных
онихомикозом   и   экземой   стоп.   Можно   одновременно   проводить   лечение
экземы.   Крем   бифоназола   для   лечения   ногтей   может   быть   широко
использован

 

у

 

пациентов

 

пожилого

 

возраста.

 

При   онихомикозе,   вызванном   дерматофитами,   дрожжеподобными   и
плесневыми грибами, с площадью поражения до 80%, интактной лункой и
ногтевым ложем можно применять 5% лак и 0, 25% крем аморолфина. Лак
для ногтей наносят на пораженные ногти пальцев стоп или кистей 1 раз в 7
дней. Перед его нанесением необходимо удалить пораженные участки ногтя
с помощью прилагаемой к лаку пилки. Затем поверхность ногтя очистить и
обезжирить

 

тампоном,

 

смоченным

 

спиртом.

 

При   повторном   применении   лака   инфицированные   участки   ногтей   вновь
удаляют   пилкой.   Перед   обработкой   необходимо   снимать   остатки   лака   с
ногтей

 

тампоном,

 

смоченным

 

спиртом.

 

На   кожу   стоп,   ладоней   применяют   0,25%   крем   аморолфин   1   раз   в   день
вечером. Лечение проводится непрерывно до отрастания здоровых ногтей.
Продолжительность   лечения   зависит   от   степени   и   формы   поражения,
локализации микоза и составляет 6 мес при онихомикозе кистей и 9 - 12 мес -
стоп. Лечение на коже проводится до разрешения клинических проявлений
(не   менее   2   -   6   нед)   и   еще   несколько   дней   после   клинического
выздоровления. Переносимость лака и крема удовлетворительная, иногда при
нанесении   лака   может   наблюдаться   легкое   преходящее   чувство   жжения   в
области   ногтей,   а   при   использовании   крема-легкое   раздражение   кожи
(гиперемия,   зуд,   чувство   жжения).   Лак   противопоказан   при   повышенной
чувствительности

 

к

 

нему.

 

При   дистальном   типе   онихомикоза,   вызванного   дерматофитами,
дрожжеподобными   и   плесневыми   грибами,   можно   применять  8%   лак
циклопирокса  в сочетании с 1% кремом или 1% раствором циклопирокса.
Перед   нанесением   лака   с   помощью   пилки   удаляют   большую   часть
пораженного ногтя и подпиливают его для создания неровной поверхности.
Лак наносят на ногтевую пластину 1 раз в день тонким слоем. Слой лака
удаляют 1 раз в неделю с помощью жидкости для снятия лака. Такое лечение
проводят в течение 1 мес. Затем лак наносят на ногтевую пластину 2 раза в
неделю   в   течение   1   мес,   начиная   с   3-го   месяца   -   1   раз   в   неделю.
Продолжительность   лечения   зависит   от   формы   поражения,   но   не   должна
превышать 6 мес. Крем или раствор циклопирокса наносят на кожу 2 раза в
день (не менее 2 нед.). После разрешения клинических проявлений препарат
применяют   еще   1   -   2   нед   для   предотвращения   рецидива.  

При дистальном типе онихомикоза можно почистить инфицированную часть
ногтя   с   помощью   крема   бифоназола   для   лечения   ногтей,   а   затем   втирать
антимикотик широкого спектра действия для наружного применения 2 раза в
день в ногтевое ложе или же вечером наносить под окклюзионную повязку
(экзодерил,   эконазол,   кетоконазол,   тербинафин,   бифоназол,   клотримазол   и
др.). Одновременно проводится лечение гладкой кожи стоп или кистей до
разрешения   клинических   проявлений.   Продолжительность   лечения   до
отрастания   здоровых   ногтей   составляет   от   6   до   12   мес   и   более.  
На основании многолетнего опыта считаем, что терапевтический эффект при
лечении   онихомикоза   будет   зависеть   от   правильного   выбора
противогрибкового   средства   с   учетом   типа,   формы   поражения   ногтей   и
распространенности процесса, а также регулярного проведения дезинфекции
обуви (перчаток) до отрастания здоровых ногтей. 

Литература:
1. Степанова Ж. В. Грибковые заболевания. -М.: Крон-Пресс. - 1996. -

С.176.

Степанова Ж. В. - доктор мед. наук, ведущий научный сотрудник
группы   микологии   Центрального   научно-исследовательского
кожно-венерологического института Минздрава РФ, Москва.