Том 3. Справочник по кожным болезням - часть 509

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ

БОЛЕЗНИ РЕЙТЕРА

1. Основные симптомы:

- несимметричный артрит нижних конечностей после полового

контакта или кишечной инфекции;

- уретрит или простатит;
- конъюнктивит;
- кольцевидный баланопостит;
- кератодермия ладоней и подошв;
- хламидии в соскобах слизистой оболочки уретры.

2. Дополнительные симптомы:

- "лесничный" характер артрита нижних конечностей;
- артрит межфаланговых суставов пальцев ног;
- выраженный экссудативный компонент артрита;
- обратимая гипотрофия мышц конечностей;
- положительный тест умышленной провокации;
- односторонний сакроилеит;
- эрозивный или язвенный проктосигмоидит;
- псориазоподобная сыпь;
- увеит или иридоциклит;
- ахиллобурсит.

3.Исключающие симптомы:

- артрит межфаланговых суставов кистей в дебюте болезни;
- ревматоидные узелки или тофусы;
- псориаз кожи или ногтевых пластинок;
- ревматоидный фактор;
- высокие титры АСЛ, АСК, АСГ.

ПРИМЕРНАЯ ФОРМУЛИРОВКА
ДИАГНОЗА:

Болезнь Рейтера (уретрит, артрит, коньюнктивит, проктосигмо-

идит) после дизентирии Флекснера, инфекционная стадия, острое те-
чение, 2 степень активности.

Болезнь Рейтера (простатит, артрит, кольцевидный баланит,

кератодермия подошв, миокардит), иммунопатологическая стадия, хро-
ническое рецидивирующее течение (2-й рецедив), 2-я степень актив-
ности с умеренным нарушением функции голеностопных суставов.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО - ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ НЕКОТОРЫХ

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

ЗАБОЛЕВАНИЙ

СУСТАВОВ.

Признак

Псориати-

ческий
артрит

Ревматод-

ный

артрит

Болезнь

Бехтерева

Болезнь
Рейтера

Подагри-

ческий
артрит

|Пол

|болевают |ны (75%) |ны (90%) |ны |мужчины |

Возраст,
годы

20 - 45

10 - 50

15 - 40

20 - 30

40 - 60

Начало

Постепенное

Острое, по-
дострое,
хроническое

Постепенное

Острое

Течение

Медленно
прогрессиру-
ющее (кроме
тяжелых слу-
чаев)

Быстро прог-
рессирующее

Медленно
прогрессиру-
ющее

Рецидивирую-
щее

Рецидивиру-
ющее

Поражение
кожи и
подкожно-
жировой
клетчатки

Псориатичес-
кие бляшки

Подкожные
ревматоидные
узелки

Тофусы

Поражение
слизистых
оболочек

Стоматит,
глоссит

Стоматит

Сакроилент Часто однос-

торонний

Редко

Всегда двус-
торонний

Редко

Признак

Псориати-

ческий
артрит

Ревматод-

ный

артрит

Болезнь

Бехтерева

Болезнь
Рейтера

Подагри-

ческий
артрит

Поражение
позвоноч-
ника

Чаще пояс-
ничный отдел

Чаще шейный
отдел

Все отделы

Чаще пояс-
ничный отдел

Спондилез
всех отделов

Поражение
глаз

Редко конъ-
юктивит

Часто ирит,
иридоциклит,
увеит

Часто конъ-
юктивит

Поражение
внутренних
органов

Редко (почки,
сердце)

Часто (сердце,
легкие, почки)

Редко (сердце,
аорта, почки)

Часто уретрит,
цистит

Часто
(сердце,
сосуды,
почки)

Рекомендации по лечению и профилактике язв желудочно-кишечного тракта, вызванных

приемом НПВС

О РЕКОМЕНДАЦИЯХ

Рекомендации   для   клинической   практики   служат   указанием   научно   обоснованных   способов
решения медицинских проблем. Рекомендации по какой-либо проблеме предназначены для всех
врачей, занимающихся этой проблемой, независимо от их опыта и интересов; они указывают
предпочтительный,   но   не   обязательно   единственный   приемлемый   подход   к   ее   решению.
Рекомендации   должны   быть   гибкими;   учитывая   широкое   разнообразие   проблем   в
здравоохранении,   врач   должен   выбрать   наиболее   подходящий   способ   ведения   конкретного
больного. Перед опубликованием рекомендации неоднократно проверяются и перепроверяются,
поэтому   их   принято   считать   достаточно   обоснованными;   при   появлении   новых   научных   и
практических данных существующие рекомендации пересматриваются.

ВВЕДЕНИЕ

В   настоящее   время   связь   между   приемом   нестероидных   противовоспалительных   средств
(НПВС) и повреждениями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) четко установлена. У пациентов
с   ревматоидным   артритом   или   остеоартрозом,   принимающих   НПВС,   язвообразование
отмечается   в   15   -   20%   случаев.   Осложнения   язвенной   болезни   (например,   кровотечение   и
перфорация) гораздо чаще встречаются у лиц, принимающих эти препараты, по сравнению с
лицами,   не   принимающими   их.   Суммарный   риск   поражения   ЖКТ   у   принимающих   НПВС
пациентов приблизительно в 3 раза выше, чем в контроле. У пожилых пациентов (старше 60
лет) такой риск увеличивается пятикратно, тогда как у молодых пациентов - чуть более чем в
полтора   раза.   Приблизительно   20   млн   больных   в   США   постоянно   принимают   НПВС;   риск
госпитализации в связи с серьезными побочными осложнениями со стороны ЖКТ составляет 1 -
2%,   что   ведет   к   200   000   -   400   000   госпитализаций   в   год;   при   средней   стоимости   одной
госпитализации   4000   долл.   США   ежегодные   затраты   составляют   0,8   -   1,6   млрд   долл.
Таблица   1.   Исследования   по   профилактике   НПВС-индуцированных   язв   желудка
мизопростолом

Исследование

Мизопростол

Плацебо

доза

язвы

DY Graham и
соавт.

100 мкг 4 раза в
сутки

143

5,6

138

21,7

0,001

200 мкг 4 раза в
сутки

139

1,9

0,001

DY Graham DY
и соавт.

200 мкг 4 раза в
сутки

320

1,9

323

7,7

0,001

JB Raskin и
соавт.

200 мкг 2 раза в
сутки

465

5,8

465

10,3

0,05

200 мкг 3 раза в
сутки

474

3,2

0,01

200 мкг 4 раза в
сутки

229

3,1

0,01

SL Elliott и
соавт.

200 мкг 3 - 4 раза
в сутки

12,5

сукралф

ат

28,9

0,05

NM Agrawal и
соавт.

200 мкг 4 раза в
сутки

122

1,6

131рани

тидин

16,0

0,001

JB Raskin и
соавт.

200 мкг 4 раза в
сутки

180

0,5

194

5,7

0,01

Клиницисты, назначающие такие препараты, стоят перед двумя важнейшими проблемами: 1)
профилактика НПВС-индуцированных язв (особенно в группах высокого риска) и 2) их лечение
(часто в условиях, когда требуется продолжение приема НПВС). Третья проблема - недавно
обнаруженное, связанное с НПВС повреждение слизистой оболочки тонкого и толстого
кишечника. Цель данной работы - предоставить рекомендации, основанные на анализе
медицинской литературы, посвященной этой проблеме.

Факторы риска

Профилактика   показана   не   всем   пациентам,   принимающим   НПВС.   Эти   препараты
рекомендуются   по   поводу   ограниченного   числа   заболеваний.   В   исследованиях
противовоспалительные   дозы   разных   НПВС   на   короткое   время   (до   7   дней)   назначались

молодым здоровым добровольцам без желудочно-кишечных кровотечений и других желудочно-
кишечных   осложнений   в   анамнезе.   Многие   пациенты   всех   возрастов,   однако,   принимают
противовоспалительные   дозы   НПВС   в   течение   более   длительного   времени,   и   исследования
"случай - контроль" показали, что у таких пациентов серьезные осложнения со стороны ЖКТ
встречаются   значительно   чаще,   чем   в   контроле.   Увеличение   риска   желудочно-кишечных
кровотечений было отмечено у лиц, принимающих небольшие дозы аспирина для сердечно-
сосудистой профилактики. Очевидно, не у всех пациентов, принимающих НПВС, развиваются
серьезные   осложнения;   должны   быть   факторы   риска,   которые   повышают   вероятность
желудочно-кишечного кровотечения, перфораций, оперативного вмешательства и даже смерти.
Таблица   2.   Исследования   по   профилактике   НПВС-индуцированных   язв
двенадцатиперстной кишки мизопростолом

Исследование

Мизопростол

Плацебо

доза

язвы

DY Graham и
соавт.

200 мкг 4 раза в сутки

320

0,6

323

4,6

0,002

JB Raskin и
соавт.

200 мкг 2 раза в сутки

465

2,2

0,05

200 мкг 3 раза в сутки

474

2,5

465

5,7

0,05

200 мкг 4 раза в сутки

229

0,9

ранитид
ин

0,01

JB Raskin и
соавт.

200 мкг 4 раза в сутки

181

1,1

185

1,1

В ряде исследований "случай-контроль", основанных на изучении фактов госпитализации по
поводу желудочно-кишечных кровотечений, было выявлено увеличение риска кровотечений у
пациентов   старше   65   лет   (вероятность   4,7),   у   лиц,   получающих   большие   дозы   НПВС
(вероятность   8,0),   принимающих   одновременно   кортикостероиды   (вероятность   4,4)   или
антикоагулянтную  терапию  (вероятность  12,7), а также  при  недолгом  (менее  1 мес)  приеме
НПВС (7,2). В результате проведения серии аутопсий пациентов, принимавших НПВС, было
продемонстрировано,   что   поражения   желудка   и   двенадцатиперстной   кишки   гораздо   чаще
встречаются у принимавших НПВС менее 3 мес, тогда как у пациентов, получающих более
длительную   терапию,   чаще   находили   поражения   тонкого   и   толстого   кишечника.
Таблица 3. Исследования по профилактике НПВС-индуцированных язв омепразолом

Исследование

Режим

Язвы (%)

желудка

дуоденум

р*

Р Ekstrom и
соавт.

Омепразол 20 мг
в сутки

2/85 (2,4)

> 0,005 против
плацебо

Плацебо

6/90 (6,6)

15/90 (16,7)

CJ Hawkey и
соавт.

Омепразол 20 мг
в сутки

35/274 (12,0)

7/274 (3)

0,001 против

Мизопростол
400 мкг в сутки

31/296 (9,5)

30/296 (10)

мизопростола
и плацебо

Плацебо

50/155 (30,3)

19/155 (12)

ND Yeomans и
соавт.

Омепразол 20 мг
в сутки

11/210 (5,2)

1/210 (0,5)

0,004 против
ранитидина

Ранитидин 300
мг в сутки

35/215 (16,3)

7/215 (4,2)

2/215 (0,9)

* Учитывая все язвы (желудка и дуоденум).

Данные нескольких крупных проспективных когортных исследований подтвердили увеличение
риска   желудочно-кишечных   кровотечений   у   пациентов,   принимающих   НПВС,   особенно   в
возрасте старше 60 лет. В одном из таких многоцентровых исследований на 2747 пациентах с
ревматоидным артритом и 1091 пациенте с остеоартрозом выявленными факторами риска были
возраст,   предшествующие   случаи   желудочно-кишечных   побочных   осложнений   НПВС,
предшествующие   госпитализации   по   поводу   желудочно-кишечных   заболеваний,   применение
глюкокортикостероидов   и   выраженная   инвалидизация.   Согласно   этому   исследованию,
суммарный риск госпитализации во время приема НПВС у пациентов с ревматоидным артритом
составлял

1,58%.

Таблица 4. Лечение НПВС-индуцированных язв

Источник

Локализац
ия язвы и
НПВС-
терапия

Режим

% заживших язв

4 нед

8 нед

CJ Hawkey и соавт.

Все язвы
НПВС-
терапия
продолжен
а

О 20 мг 1
раз в день

<0,001 vs Р 150 2 раза в
день

О 40 мг 1
раз в день

<0,001 vs Р 150 2 раза в
день

Р 150 мг 2
раза в день

ND Yeomans и соавт.

Все язвы

О 20 мг 1
раз в день

НД vs О 40 мг и М 200 мг

НПВС-
терапия
продолжен
а

О 40 мг 1
раз в день

НД vs О 20 мг и М 200 мг

М 200 мг 2
раза в день

НД vs О 20 мг и О 40 мг

А Wsian и соавт.

Только
язвы
желудка

О 20 мг 1
раз в день

<0,001 vs Р 150 мг 2 раза
в день

НПВС-
терапия
продолжен
а

О 40 мг 1
раз в день

<0,03 vs Р 150 мг 2 раза в
день

Р 150 мг 2
раза в день

332

MJ Lancaster-Smith

Р 150 мг 2
раза в день

8 нед

12 нед

8 нед

12 нед

Язвы
желудка

НПВС-
терапия
отменена

100

0,001
прекращ.

=0,004

НПВС-
терапия
продолжен
а

Против
продолж.
НПВС

Язвы
дуоденум

НПВС-
терапия
прекращен
а

100

0,006
прекращ.

НПВС-
терапия
продолжен
а

Против
продолж.
НПВС

J Tildesley и соавт.

Р 150 мг 2
раза в день

4-я нед

Язвы
желудка

НПВС-
терапия
продолжен
а

НД против
плацебо

НПВС-
терапия
отменена

НД против
плацебо

Плацебо
НПВС-
терапия

прекращен
а

Язвы
дуоденум

НПВС-
терапия
продолжен
а

НД против плацебо

НПВС-
терапия
прекращен
а

0,02 против плацебо

Плацебо
НПВС-
терапия
прекращен
а

О - омепразол, Р - ранитидин, М - мизопростол

Метаанализ   этих   и   других   исследований   позволил   вычислить,   что   суммарная   вероятность
желудочно-кишечного кровотечения для всех пациентов, принимающих НПВС, составляет 2,74.
У пациентов с желудочно-кишечными осложнениями в анамнезе этот показатель увеличивается
до   4,76.   Возраст   (старше   60   лет),   одновременный   прием   кортикостероидов,   короткое   время
приема НПВС (менее 3 мес) - все эти факторы увеличивают относительный риск серьезных
осложнений   со   стороны   ЖКТ.   Пол,   курение   и   употребление   алкоголя   не   были   признаны
факторами

риска.

В крупном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании на более чем
8000   пациентах   с   ревматоидным   артритом   было   обнаружено   также,   что   фактором   риска
желудочно-кишечных   осложнений   при   приеме   НПВС   являются   сердечно-сосудистые
заболевания в анамнезе (вероятность 1,84). В том же исследовании другими факторами риска
опять   же   были   признаны   возраст   (старше   75   лет),   язвенная   болезнь   в   анамнезе   и
предшествующие

желудочно-кишечные

кровотечения.

НПВС различаются между собой по способности вызывать желудочно-кишечные кровотечения
и   другие   осложнения   со   стороны   ЖКТ.   В   4   крупных   когортных   исследованиях   проводили
сравнение   частоты   желудочно-кишечных   осложнений   при   приеме   различных   НПВС.   Было
показано,   что   кеторолак   и   пироксикам   обладают   наибольшей   токсичностью   для   ЖКТ,
напроксен,   индометацин,   кетопрофен   и   диклофенак   -   умеренной.   Во   всех   исследованиях
ибупрофен обладал наименьшей токсичностью, возможно, это связано с приемом невысоких доз
этого

препарата,

которые

доступны

без

рецепта.

Пока отсутствуют достоверные данные о частоте желудочно-кишечных осложнений при приеме
новых НПВС, таких как набуметон, этодолак, оксапролин (предполагается, что они оказывают
меньшее   влияние   на   слизистую   ЖКТ).   Согласно   данным   нескольких   крупных
постмаркетинговых   открытых   исследований,   проведенных   в   Европе,   частота   желудочно-
кишечных кровотечений при приеме этих препаратов составила 0,5%. Среди указанных новых
НПВС наиболее изучен набуметон. В 12-недельном эндоскопическом исследовании проводили
сравнение терапии набуметоном 1000 мг/сут, ибупрофеном 600 мг 4 раза в сутки и комбинацией
той   же   дозы   набуметона   с   мизопростолом.   Различий   в   частоте   возникновения   язв   между
группами,   получавшими   намебутон   и   намебутон   с   мизопростолом,   не   было   (0   и   1   случай
соответственно), в группе, получавшей ибупрофен, частота язвообразования была достоверно
большей   (8   случаев,   р<0,01).   В   другом   аналогичном   исследовании   на   пациентах   с
ревматоидным артритом проводили сравнение напроксена 500 мг 2 раза в сутки и набуметона
1000 мг в сутки на протяжении 4 нед. Был обнаружен 1 случай образования язвы среди 22
пациентов,   принимающих   набуметон,   и   8   случаев   -   среди   30   пациентов,   принимавших
напроксен  (р=0,01).  В третьем исследовании  на протяжении  5 лет  наблюдали 27 больных с
ревматоидным   артритом   или   остеоартрозом,   принимавших   либо   напроксен   250   мг   2   раза   в
сутки,   либо   набуметон   1000   мг   в   сутки.   Язвы   были   обнаружены   у   8   из   12   пациентов,
принимавших   напроксен,   и   лишь   у   1   из   15,   принимавших   набуметон   (р=0,02).   Желудочно-
кишечных

кровотечений

обеих

группах

отмечено

не

было.

Сочетание   пожилого   возраста   с   любым   из   перечисленных   факторов   риска   ведет   к   резкому
увеличению вероятности осложнений со стороны ЖКТ при приеме НПВС, особенно в первый
месяц   терапии.   Относительный   риск   оперативного   вмешательства   на   ЖКТ   или   смерти   от
желудочно-кишечных   осложнений   резко   возрастает   у   лиц   старше   60   лет.   Хотя   частота

язвообразования   среди   всех   пациентов,   принимающих   НПВС,   составляет   15   -   25%,   частота
кровотечений из них оценивается экспертами лишь в 2 - 4 %. В метаанализе 100 исследований
НПВС-терапии   кровотечения   имели   место   у   24   из   1157   пациентов,   принимавших   активное
вещество (2%), по сравнению с 8 из 1103 человек, принимавших плацебо (0,6%). На основании
этих данных можно сделать вывод, что кровоточит только 1 из 10 НПВС-индуцированных язв.
В одном из последних крупных многоцентровых исследований на более чем 800 пациентах с
артритом было показано, что частота перфораций, обструкций пилорического отдела желудка и
кровотечений   уменьшается   на   40%  среди   лиц,   принимающих   мизопростол,  по  сравнению   с
теми, кто принимает плацебо. Осложнения наблюдались у 22 из 4404 пациентов, принимавших
мизопростол, и у 42 из 4439, принимавших плацебо (р=0,049).

Простагландины

В   настоящее   время   единственный   доступный   препарат   простагландинов   -   это   мизопростол,
синтетический аналог простагландина Е1. Серия рандомизированных клинических испытаний,
проведенных   на   здоровых   добровольцах,   показала,   что   этот   препарат   может   предотвращать
острое   НПВС-индуцированное   образование   эрозий   и   язв.   Последующие   рандомизированные
клинические   испытания   на   пациентах   с   остеоартрозом   или   ревматоидным   артритом
обнаружили,   что   мизопростол   значительно   лучше,   чем   плацебо,   сукралфат   и   ранитидин
профилактизирует  НПВС-индуцированные  язвы  желудка  (

табл. 1

). Кроме того, мизопростол

оказался достоверно лучше, чем плацебо, в профилактике язв двенадцатиперстной кишки.
Ранитидин и мизопростол оказались одинаково эффективны в профилактике дуоденальных язв
(

табл. 2

). Более низкие дозы мизопростола были к тому же эффективны в предотвращении и язв

желудка, и дуоденальных язв; при этом характер побочных действий был не отличим. Частота
появления выраженных повреждений слизистой, включая язвообразование, была значительно
меньше как в группе, бывшей в исходе эндоскопически здоровой, так и в группе с неязвенными
повреждениями   слизистой   (р<0,01).   Недавно   проведенный   крупный   метаанализ
рандомизированных   клинических   исследований   по   профилактике   НПВС-индуцированных
повреждений   слизистой   желудка   мизопростолом   или   антагонистами   Н

-гистаминовых

рецепторов, опубликованных с 1970 по 1994 г., показал, что мизопростол (но не антагонисты
Н

-гистаминовых рецепторов) эффективен в профилактике НПВС-индуцированных язв

желудка. Было обнаружено также, что число пациентов, которым требуется профилактическое
лечение одной язвы желудка при кратковременной и долговременной НПВС-терапии,
составляет 11 и 15 соответственно.

Ингибиторы протоновой помпы

Омепразол,   наиболее   широко   изученный   ингибитор   протоновой   помпы,   оказывает
протективный  эффект  против повреждений  слизистой, связанных с  НПВС. Благодаря  своим
кислотоподавляющим свойствам он закономерно предотвращает дуоденальные язвы у больных,
принимающих   НПВС.   Есть   также   свидетельства   в   пользу   того,   что   омепразол   также
предотвращает   развитие   язв   желудка.   В   одном   перекрестном   рандомизированном   двойном
слепом исследовании 20 здоровым добровольцам назначали аспирин 650 мг 4 раза в день, а
также либо плацебо, либо омепразол 40 мг в сутки на протяжении 14 дней. ЭГДС проводили до
и   после   окончания   исследования.   Омепразол   достоверно   уменьшал   вызванные   аспирином
повреждения слизистой желудка (р<0,01), защитив 85% обследуемых от возникновения эрозий
или   язвы,   тогда   как   у   70%   лиц,   получавших   с   аспирином   плацебо,   развились   выраженные
поражения   слизистой   (3-4   балла   по   4-балльной   шкале).   Ни   у   одного   из   исследуемых,
получавших   омепразол,   не   было   отмечено   каких-либо   поражений   слизистой
двенадцатиперстной кишки, тогда как у 50% лиц, получавших плацебо, появились эрозии и у
15%

язвы

двенадцатиперстной

кишки

(p<0,001).

Для сравнения профилактической эффективности омепразола, мизопростола и ранитидина у
больных с ревматоидным артритом и остеоартрозом, получающих НПВС, были проведены три
крупных рандомизированных исследования (

табл. 3

). В целом омепразол достоверно уменьшал

количество случаев язв по сравнению с плацебо и ранитидином. Он был более эффективен, чем
мизопростол,   в   отношении   предотвращения   дуоденальных   язв,   и   приблизительно   также
эффективен   в   отношении   язв   желудка.   Следует   отметить,   что   пациентам   назначались
наименьшие   эффективные   дозы   мизопростола   и   в   большинстве   плацебо-контролируемых
исследований   уменьшение   числа   случаев   язв   происходило   за   счет   уменьшения   количества
именно язв двенадцатиперстной кишки.

Антагонисты Н

-гистаминовых рецепторов

Хотя блокаторы Н

-гистаминовых рецепторов широко назначаются одновременно с НПВС, не

доказано, что они предотвращают изъязвление слизистой желудка, хотя и эффективны в
предупреждении появления язв двенадцатиперстной кишки. Из этих препаратов наиболее

содержание .. 507 508 509 510 ..