содержание .. 504 505 506 507 ..

Том 3. Справочник по кожным болезням - часть 506

язвы двенадцатиперстной кишки (p<0,001).
Для сравнения профилактической эффективности омепразола, мизопростола и ранитидина у больных с
ревматоидным артритом и остеоартрозом, получающих НПВС, были проведены три крупных
рандомизированных исследования (

табл. 3

). В целом омепразол достоверно уменьшал количество случаев язв

по сравнению с плацебо и ранитидином. Он был более эффективен, чем мизопростол, в отношении
предотвращения дуоденальных язв, и приблизительно также эффективен в отношении язв желудка. Следует
отметить, что пациентам назначались наименьшие эффективные дозы мизопростола и в большинстве плацебо-
контролируемых исследований уменьшение числа случаев язв происходило за счет уменьшения количества
именно язв двенадцатиперстной кишки.

Антагонисты Н

-гистаминовых рецепторов

Хотя блокаторы Н

-гистаминовых рецепторов широко назначаются одновременно с НПВС, не доказано, что

они предотвращают изъязвление слизистой желудка, хотя и эффективны в предупреждении появления язв
двенадцатиперстной кишки. Из этих препаратов наиболее изучен ранитидин. В двух крупных многоцентровых
исследованиях больным с ревматоидным артритом или остеоартрозом назначали различные НПВС в сочетании
с ранитидином 150 мг 2 раза в сутки или плацебо. В обоих исследованиях не было отмечено различий в частоте
появления язвы желудка между группами; однако частота дуоденальных язв достоверно уменьшалась в обоих
исследованиях в группах, получавших ранитидин. В крупном исследовании 496 пациентов с остеоартрозом
низатидин (150 мг 2 раза в сутки) не снижал частоту появления НПВС-индуцированных язв. Однако анализ,
проведенный в группе высокого риска (язвенная болезнь в анамнезе и возраст старше 65 лет), выявил
достоверное уменьшение образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, получавших
низатидин (р=0,035 и р=0,042 соответственно). В другом рандомизированном клиническом исследовании с
участием 221 пациента с артритами и недавно зарубцевавшимися НПВС-индуцированными язвами, рецидивы
язвы на фоне приема низатидина 150 и 300 мг в сутки составили 5,5 и 1,8% соответственно. В двойное слепое
рандомизированное клиническое исследование применения фамотидина для профилактики связанных с
приемом НПВС язв желудка и двенадцатиперстной кишки были включены пациенты, получающие
одновременно с НПВС плацебо, фамотидин 20 мг 2 раза в день или фамотидин 40 мг 2 раза в день. В группе,
получавшей плацебо, появление язвы желудка отмечено у 20% больных (n = 93); у 13% больных, леченных 20
мг фамотидина 2 раза в сутки; и у 8% больных, принимавших 40 мг фамотидина 2 раза в сутки (р=0,03 против
плацебо). Это исследование, однако, было подвергнуто критике, поскольку в нем учитывались только язвы,
имеющие минимальный диаметр 0,3 см. В аналогичном исследовании, проведенном той же группой
исследователей, пациентов с ревматоидным артритом и остеоартрозом, имеющих язву желудка или
двенадцатиперстной кишки, лечили фамотидином 40 мг 2 раза в сутки. После рубцевания язвы все испытуемые
были рандомизированы на 2 группы, одна из которых получала фамотидин 40 мг 2 раза в день, а другая -
плацебо, на протяжении 6 мес. Рецидив язвы наблюдали у 26% больных, получавших фамотидин, и у 56%,
получавших плацебо (р=0,01). Несмотря на преимущество фамотидина перед плацебо, частота рецидивов в
группе, получавшей препарат, оказалась неприемлемо высока. Большие дозы ранитидина (300 мг 2 раза в
сутки) оказались неэффективны для профилактики язв желудка, хотя оказывали протективный эффект на
двенадцатиперстные язвы. Больным с ревматоидным артритом и язвенной болезнью в анамнезе в течение года
назначали НПВС либо с высокой дозой (300 мг 2 раза в сутки) ранитидина (n=10), либо с плацебо (n=10).
Рецидив язвы двенадцатиперстной кишки был отмечен у 4 больных из плацебо-группы; в группе, получавшей
ранитидин, рецидивов не было (р = 0,04). В плацебо-группе было отмечено 6 рецидивов язвы желудка и 3 - в
группе, получавшей ранитидин (р = 0,18). Рецидив язвы двенадцатиперстной кишки у пациентов,
принимающих НПВС, более вероятен, если в анамнезе у больного есть язвенная болезнь.

Другие препараты

Профилактическое действие сукральфата в отношении предотвращения появления НПВС-индуцированных язв
во многих исследованиях доказано не было. В одном из недавно проведенных европейских исследований 107
пациентов с артритами были разделены на группы, в одной из которых пациенты принимали напроксен 1 г/сут
или диклофенак 200 мг/сут и сукральфат-гель 1 г/сут (n = 53), в другой - те же НПВС и плацебо (n = 54), в
течение 14 дней. Исследование проводилось в двух центрах. Было зафиксировано уменьшение частоты
появления язв у получавших сукральфат-гель (8%) по сравнению с получавшими плацебо (28%), (р < 0,05). В
этом исследовании язвы желудка и двенадцатиперстной кишки анализировали вместе, и такие результаты
можно объяснить эффективностью сукральфата-геля также в отношении дуоденальных язв.

Не было обнаружено также протективного действия на слизистую ЖКТ антацидов и буферных препаратов.

Помещение НПВС в кишечно-растворимую оболочку может уменьшить частоту образования язв, но риск
осложнений НПВС-индуцированных язв не снижает.
В исследованиях как на животных, так и на людях оказались эффективными также несколько новых
соединений. В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании пациентам с ревматоидным
артритом назначали НПВС в сочетании либо с сулгликотидом 200 мг 3 раза в сутки, либо с плацебо. Язвы
желудка или двенадцатиперстной кишки были отмечены у 6 (18%) из 42 пациентов, принимавших сулгликотид,
и у 15 (34%) из 44 пациентов, принимавших плацебо (p = 0,02). Другой новый активно изучаемый препарат -
цинка ацексонит (ZAC). Пациентам (n = 276) с артритом, получающим НПВС, назначали двойным слепым
методом ZAC 300 мг в сутки или плацебо. Среди больных, получавших ZAC, была обнаружена только 1 (0,9%)
дуоденальная язва, тогда как в плацебо-группе язвы развились у 12 (6,0%) человек. К сожалению, недостатком

этого исследования является высокий процент больных, прекративших прием препарата и выбывших из-под
наблюдения (67 из 276). Из-за отсутствия подтверждающих эти результаты исследований в настоящее время
невозможно дать рекомендации, касающиеся приема любого из этих средств.
Более целесообразна разработка новых, нетоксичных НПВС. Это две группы соединений: COX-2-селективные
ингибиторы и NO-высвобождающие НПВС. Данных по этим препаратам очень мало. Мелоксикам, слабый
COX-2-селективный ингибитор (COX-1:COX-2 = 0,33), назначался в дозе 15 мг в сутки 357 пациентам с
ревматоидным артритом. Серьезные побочные осложнения (язва, кровотечение, перфорация) были отмечены
только у 3 (0,8%) пациентов. Желудочно-кишечные проявления более мощных COX-2-ингибиторов пока
изучены только на здоровых добровольцах. Эти исследования продемонстрировали меньшую степень
эрозивно-язвенного поражения слизистой новыми препаратами по сравнению с другими НПВС.
Опубликованные клинические исследования по NO-НПВС на пациентах или здоровых добровольцах в
настоящее время отсутствуют.

Профилактика НПВС-индуцированных язв

Рекомендации
У пациентов, имеющих высокий риск кровотечения или перфорации вследствие аспириновой или других
НПВС-индуцированных язв, следует рассмотреть вопрос о назначении мизопростола с целью
профилактики. Приемлемой альтернативой для профилактики осложнений, связанных с приемом
НПВС, являются ингибиторы протоновой помпы. Антагонисты Н

-гистаминовых рецепторов, как было

показано, предотвращают только язву двенадцатиперстной кишки, и поэтому не могут быть
рекомендованы в профилактических целях.
Факторы, которые позволяют отнести пациента в группу высокого риска развития связанных с НПВС
желудочно-кишечных осложнений, следующие:
1. Наличие в анамнезе таких состояний, как язвенная болезнь, желудочно-кишечные кровотечения.
2. Возраст старше 60 лет.
3. Большие дозы НПВС.
4. Одновременный прием глюкокортикостероидов.
5. Одновременный прием антикоагулянтов.
Хотя прямая связь НПВС-индуцированных язв с желудочно-кишечными кровотечениями и перфорациями не
доказана, такие осложнения у пациентов, принимающих НПВС, встречаются чаще, чем в контрольной группе.
Было опубликовано несколько исследований по методам профилактики язв желудка и двенадцатиперстной
кишки у лиц, принимающих НПВС; лишь в одном из них была продемонстрирована связь между
профилактической терапией и предотвращением осложнений язвенной болезни, таких как кровотечения и
перфорации.
Было проведено множество рандомизированных контролируемых исследований как на здоровых добровольцах,
так и на пациентах, страдающих артритами, с целью оценить эффективность различных средств в
предотвращении НПВС-индуцированных язв желудка, двенадцатиперстных язв и неязвенной гастропатии. В
целом было доказано, что одновременное назначение с НПВС аналога простагландина Е1 мизопростола может
предотвращать язвообразование в желудке и двенадцатиперстной кишке; что ингибитор протоновой помпы
омепразол снижает частоту возникновения язв желудка и предотвращает появление двенадцатиперстных язв; и
что антагонисты Н

-гистаминовых рецепторов эффективны для профилактики двенадцатиперстных язв, но не

язв желудка.
Профилактика простагландинами и ингибиторами протоновой помпы не требуется всем пациентам,
принимающим НПВС. Исследования показали, что профилактическое назначение мизопростола экономически
оправдано только у пациентов из группы высокого риска. В этих исследованиях было проанализировано
множество факторов, таких как время потери трудоспособности, стоимость госпитализации, стоимость
лекарств, качество жизни. Поэтому очень трудно определить действительную рентабельность
профилактической терапии НПВС-индуцированной язвенной болезни и ее осложнений.

Лечение

НПВС-индуцированных язв

Рекомендации
НПВС-индуцированные язвы можно лечить теми же методами, что и язвенную болезнь. При
формировании язвы желательно прекратить терапию НПВС. Ингибиторы протоновой помпы и
мизопростол являются средствами выбора в случаях, когда необходимо продолжить НПВС-терапию при
наличии язвенной болезни, а также при крупных язвах. Эрадикация Н. pylori рекомендуется
принимающим НПВС пациентам, имеющим язвы и инфицированным этим микроорганизмом.
НПВС-индуцированные язвы можно эффективно лечить теми же методами, что и язвенную болезнь. Как
правило, рубцевание язвы происходит быстрее, если противовоспалительные препараты отменены; при этом
сроки рубцевания индуцированной язвы аналогичны срокам рубцевания при язвенной болезни. Недавно
проведенные клинические исследования представили данные о сроках рубцевания НПВС-индуцированных язв
при лечении антагонистами Н

-гистаминовых рецепторов или ингибиторами протоновой помпы (

табл. 4

Данные показывают, что хорошие результаты лечения могут быть получены при назначении всех этих агентов
на 4 - 8-й неделе лечения. В целом при всех способах лечения результаты лучше, если прекращен прием НПВС;
однако, если терапия НПВС продолжена, показатели рубцевания достаточно удовлетворительны. Сроки

рубцевания язвы у пациентов, принимающих омепразол и мизопростол, были достоверно лучше, чем у
пациентов, принимающих ранитидин, при продолжении НПВС-терапии. В неконтролируемом исследовании 71
пациенту с эндоскопически доказанной язвой желудка в течение 8 нед назначали фамотидин 40 мг в сутки.
Сроки рубцевания у пациентов с НПВС-индуцированными язвами были приблизительно равны срокам
рубцевания при язвенной болезни. Было обнаружено, что рубцевание язвы произошло у 46 (96%) из 48
пациентов с НПВС-индуцированными язвами, что достоверно больше, чем при язвенной болезни, при которой
рубцевание отмечено у 17 (74%) из 23 (р = 0,01). В другом исследовании пациентам с активными язвами
желудка и двенадцатиперстной кишки, продолжающими прием НПВС, назначали три различные режима
приема низатидина (150 мг на ночь, 150 мг 2 раза в день и 300 мг 2 раза в день). Спустя 8 нед терапии во всех
группах наблюдали зарубцевание более 90% язв. Имелась некоторая тенденция к увеличению количества
заживших язв желудка после 4 нед приема больших доз низатидина (300 мг 2 раза в сутки).
Согласно результатам еще одного исследования, применение таблеток аспирина, покрытых кишечно-
растворимой оболочкой, у пациентов с аспирин-индуцированными язвами не вело к увеличению показателей
рубцевания язв при терапии циметидином (400 мг в сутки) и антацидами; у 7 больных, получавших аспирин в
кишечно-растворимой оболочке, вообще не было достигнуто рубцевание язвы, тогда как у 15 из 16
исследуемых после отмены всех форм аспирина язвы зарубцевались успешно.
Четко установлена связь между H. pilory и язвенной болезнью, особенно с дуоденальной язвой, но таковой не
было доказано при НПВС-индуцированных язвах. В одном из исследований, однако, гастропатия была более
выражена у H. рylory-позитивных пациентов. Результаты некоторых недавно проведенных исследований
показали, что заболеваемость язвой двенадцатиперстной кишки повышается у принимающих НПВС пациентов,
являющихся носителями H. рylory. Однако в другом исследовании уничтожение H. рylory не улучшило
показателей рубцевания язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с длительным приемом
НПВС. Недавно сообщалось, что уничтожение хеликобактера перед назначением НПВС существенно снижало
частоту появления язв у больных, принимающих напроксен (750 мг в сутки). Стандартную тройную терапию
(висмута субцитрат 120 мг 4 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день, метронидазол 400 мг 4 раза в день)
назначали 45 хеликобактер-позитивным пациентам перед 8 нед лечения напроксеном. Другим 47 пациентам на
тот же срок назначали напроксен без тройной терапии. В группе, получавшей антихеликобактерную терапию,
только у 3 (7%) пациентов развились язвы, причем у 2 из них эрадикация микроорганизма не была достигнута.
В группе напроксена язвы развились у 12 (26%) пациентов, причем в одном случае язва послужила источником
кровотечения. Однако крупное исследование типа "случай-контроль", проведенное на пожилых пациентах,
выявило, что прием НПВС и инфицирование Н. рylori существенно повышают риск язвообразования, но
взаимодействия между этими факторами обнаружено не было. Ввиду отсутствия однозначных данных
нецелесообразно проводить скрининг на H. рylori всем пациентам, принимающим НПВС. Некоторые данные
свидетельствуют даже, что рубцевание язвы у хеликобактер-негативных пациентов происходит медленнее, чем
у хеликобактер-позитивных. Все же эксперты пока считают, что у пациентов, принимающих НПВС и имеющих
язву в анамнезе или в момент приема, следует проводить эрадикацию этой инфекции, поскольку нельзя
определить, является ли ведущей причиной образования язвы НПВС-терапия или хеликобактерная инфекция.

Повреждения, вызываемые НПВС в тонком и толстом кишечнике

Рекомендации
Связанные с приемом НПВС поражения тонкого и толстого кишечника включают скрытые и явные
кровотечения, перфорации, обструкции, острый колит и обострения хронических заболеваний
кишечника. Врачам, назначающим НПВС, следует знать об этих потенциальных осложнениях.
НПВС-индуцированные поражения тонкого и толстого кишечника были описаны сравнительно недавно и в
литературе были документированы описаниями отдельных случаев. Однако таких описаний имеется уже
достаточно много. Частота НПВС-индуцированных поражений ЖКТ дистальнее двенадцатиперстной кишки
значительно меньше, чем в желудке и проксимальной части двенадцатиперстной кишки. Тем не менее они
развиваются достаточно часто, чтобы о них знать.

Поражения тонкого кишечника

Поражение тонкого кишечника может проявляться перфорацией, изъязвлением и стриктурами, а также НПВС-
индуцированной энтеропатией. В одном из ретроспективных обзоров было обнаружено, что перфорация
тонкого кишечника, хотя и является редким осложнением, среди принимающих НПВС пациентов встречается
чаще, чем в контрольной группе. Несколько чаще находят изъязвления слизистой тонкого кишечника и
стриктуры. При приеме НПВС наиболее характерны диафрагмоподобные стриктуры, часто с очень небольшим
просветом. Подобные поражения характеризуются синдромом обструкции тонкого кишечника. В
ретроспективном изучении случаев резекции тонкой кишки за 11-летний период было предположено, что 7 из
456 резекций были выполнены в связи с НПВС-индуцированным поражением. Позже было проведено другое,
проспективное исследование аутопсийного материала от 713 пациентов. Из этих больных 74 пациента
принимали НПВС постоянно, тогда как 249 - периодически в большей или меньшей степени в течение 6 мес,
предшествовавших операции. Язвы тонкого кишечника, не связанные ни с одним из известных патологических
состояний, были обнаружены у 21 пациента, принимавшего НПВС, что достоверно больше, чем среди людей,
не принимавших таких лекарств. Подобные поражения тонкого кишечника крайне трудно диагностировать.
Может потребоваться тщательное рентгенологическое исследование тонкого кишечника, особенно в случае
диафрагмоподобной стриктуры, которая часто напоминает нормальную циркулярную складку слизистой. Все

более часто больным проводят энтероскопию; это исследование может быть необходимым для диагностики
таких состояний.
НПВС-индуцированная энтеропатия - это состояние, характеризующееся оккультными кровотечениями,
потерей белка и синдромом мальабсорбции. Исследования, проведенные с меченным радиоактивным хромом
ЭДТА, показали, что как у здоровых, так и у больных лиц кишечная проницаемость существенно повышается
вскоре после назначения НПВС. Исследования на крысах позволили предположить, что основное значение в
этом процессе имеет энтерогепатическая рециркуляция НПВС. С помощью меченных индием нейтрофилов
было обнаружено воспаление тонкого кишечника при приеме НПВС. Благодаря сцинтиграфическим методам
было продемонстрировано, что у более чем 50% пациентов, принимающих НПВС через 20 ч).
Взаимоотношения между повышением кишечной проницаемости, происходящем на ранней стадии приема
НПВС, и воспалением, развивающимся позже, неизвестны; однако представляется, что это этапы одного
патологического процесса, вызываемого употреблением нестероидных противовоспалительных препаратов.
Пока нет данных о том, что простагландины или какие-либо другие терапевтические агенты могут
предотвратить или уменьшить НПВС-индуцированные поражения тонкого кишечника.

Поражение толстого кишечника

Поражения самого нижнего отдела ЖКТ были разделены на 2 типа. К 1-му типу относятся поражения, которые
развиваются в ранее неизмененной толстой кишке, ко 2-му - те, что ухудшают течение уже имеющихся ее
болезней. Были описаны случаи острого колита у ранее не страдавших заболеваниями кишечника пациентов
при приеме НПВС. Непропорционально большое число таких случаев связано с производными фенамовой
кислоты (меклофенамат и кислота мефенамовая). "Колит" напоминает воспалительные заболевания кишечника
и наиболее часто проявляется кровянистой диареей. Симптомы проходят после прекращения приема НПВС.
Диагноз ставится с помощью эндоскопической биопсии, которая позволяет исключить классические
воспалительные заболевания кишечника. Находки в биоптате описываются как "неспецифические
воспалительные изменения". Другое заболевание, которое встречается у таких пациентов, - коллагеновый
колит. По данным одного из обзоров, из 30 пациентов с этим заболеванием 19 получали НПВС-терапию. Такой
тип колита является редким осложнением терапии НПВС, во всей медицинской мировой литературе описано
менее 50 случаев. Есть сообщения об одиночных язвах в слепой, поперечной ободочной и сигмовидной кишках.
Согласно данным одного из крупных ретроспективных исследований "случай - контроль", посвященных
перфорациям и кровотечениям кишечника, каждый 4-й пациент с этими состояниями принимал НПВС.
Проктит и ректальные кровотечения, также как и изъязвления в прямой кишке, чаще связаны с приемом
суппозиториев, особенно индометацина или аспирина. Описаны также стриктуры прямой кишки. Биопсия
позволяет отдифференцировать такую патологию от болезни Крона. Частота появления таких стриктур не
определялась.
НПВС-индуцированные осложнения были описаны и у пациентов с хроническими воспалительными
заболеваниями кишечника и дивертикулезом. В одном из проспективных исследований, посвященных
осложнениям дивертикулеза и перфорациям, было обнаружено, что 31 из 92 пациентов с осложненным
дивертикулезом принимали НПВС, что было достоверно больше, чем в контрольной (того же возраста) группе.
Из 31 больного 19 перенесли перфорацию, тогда как из 61 пациента, не принимавшего НПВС, такое
осложнение было только у 8 (р < 0,001). Согласно результатам другого исследования, 48% больных с тяжелыми
осложнениями дивертикулеза употребляли НПВС.
Есть данные, указывающие, что НПВС могут вызывать обострения воспалительных заболеваний кишечника у
пациентов, находящихся в стадии ремиссии, спустя несколько дней после начала приема НПВС. В настоящее
время отсутствуют данные о возможности профилактической терапии, направленной на предотвращение
НПВС-индуцированных поражений толстой кишки.

РОЛЬ ТРАВМЫ В ВОЗНИКНОВЕНИИ ПСОРИАТИЧЕСКОГО

АРТРИТА

В современной медицинской литературе широко дискутируется вопрос о
возможной роли травматических факторов в развитии псориатического
артрита, приводятся аргументы в пользу и против такой взаимосвязи.
В работе L. Punzi и соавт. приведены результаты обследования 700 больных с
псориатическим артритом (300 пациентов), ревматоидным полиартритом
(300 пациентов), анкилозирующим спондилоартритом (100 пациентов). Были
отобраны истории болезни 32 больных, у которых в анамнезе присутствовала
тяжелая физическая травма сустава, впоследствии пораженного артритом,
причем интервал между травмой и развитием воспалительного процесса не
превышал 3 мес. Частота посттравматических артритов оказалась достоверно
более высокой в группе больных псориатическим артритом (25 случаев из

300, или 8%) по сравнению с ревматоидным полиартритом (5 из 300, или
1,6% , тест х2, р<0,0001) и анкилозирующим спондилоартритом (2 из 100, или
2%, р=0,05).
Полученные результаты соответствуют имеющимся в литературе сведениям
о достоверно большей частоте псориатических посттравматических артритов
по сравнению с ревматоидными. По мнению авторов, эти данные
свидетельствуют о том, что больные псориазом имеют большую, чем
остальные, включая и больных анкилозирующим спондилоартритом,
предрасположенность к развитию артрита после травмы. Следует однако,
иметь в виду, что суставы конечностей травмируются чаще и в случае
последующего развития воспаления чаще попадают в поле зрения врачей.
Причины такой реакции на травму у больных псориазом остаются пока
неясными. Современные патогенетические гипотезы предполагают роль
“глубокого” феномена Koebner и высвобождения субстанции Р из
периферических нервных окончаний. Определенную роль может также
играть гиперваскуляризация, вторичная по отношению к травме,
облегчающая контакт аутоантигенов и иммунологических патогенных
агентов. Интересно, что у больных псориатическим артритом даже при
отсутствии травмы степень синовиальной васкуляризации выше, чем при
ревматоидном артрите. Это может способствовать высвобождению
цитокинов или молекул адгезии, играющих важную роль и в развитии
посттравматического артрита.
По мнению авторов, полученные ими результаты подтверждают роль травмы
в возникновении псориатического артрита.

Системное применение ГК при ревматических заболеваниях

есмотря на длительную историю использования ГК при ревматических заболеваниях, по-прежнему остается

немало вопросов, касающихся наиболее адекватных доз и лекарственных форм препаратов, путей введения,
длительности терапии, путей предотвращения побочных эффектов.
При ревматических заболеваниях широко применяются все основные варианты ГК-терапии:
1. Локальная (внутрисуставное, ректальное введение и др.)
2. Местная (мази, капли, аэрозоль)
3. Системная:
низкие дозы
высокие дозы
альтернирующая терапия
пульс-терапия
"мини-пульс" терапия
сочетанная (в первую очередь с цитотоксиками).
При назначении ГК при ревматическом заболевании необходимо принимать во внимание несколько общих
принципов фармакотерапии, соблюдение которых позволяет повысить эффективность и безопасность лечения.
В лечении ГК условно выделяют 5 основных фаз:
• Индукция: ГК короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон) в дозе примерно соответствующей 1
мк/кг/сут с 8 часовым интервалом.
• Консолидация: переход на однократный прием всей дозы ГК в утренние часы
• Снижение: скорость снижения зависит от дозы; возможен переход на альтернирующую терапию
• Поддерживающее лечение: минимально эффективная доза препарата
• Профилактика осложнений ГК-терапии (начинается с фазы индукции).
Обычно доза ГК варьирует от 40 мг до 100 мг (0,5 мг/ кг/сут - 1,5 мг/кг/день в пересчете на пр еднизолон). В
начале дневную дозу препарата делят на 3 приема, затем переходят на однократный прием препарата в
утренние часы. Лечение ГК необходимо проводить только по строгим показаниям. При этом не только врач, но
и больной должны быть детально информированы о всех достоинствах и недостатках ГК-терапии. В процессе
лечения врач должен стремиться использовать ГК короткого действия, в оптимальной дозе и по возможности
не назначать эти препараты на срок, более длительный, чем это необходимо для контролирования активности
болезни. Однако при наличии явных показаний, ГК следует назначать как можно раньше, не пытаясь
использовать вначале более "мягкие" методы лечения. В случае необходимости длительного применения ГК
следует стремиться как можно быстрее перейти на однократный прием всей дозы в утренние часы, а затем на

альтернирующий режим ГК-терапии. Подбор начальной дозы ГК, длительности терапии и темпов снижения
дозы следует проводить не эмпирически, а ориентируясь на стандартизованные клинико-лабораторные
параметры активности заболевания. В процессе лечения необходимо помнить о том, что угнетение оси
гипоталамус-гипофиз-надпочечник сохраняется у больных, получавших ГК даже в небольшой дозе (10 мг/сут в
течение 3 нед и более), длительное время (до 1 года) после отмены препарата. При развитии тяжелых
интеркуррентных заболеваний или необходимости хирургических вмешательств, эти больные должны получать
заместительную терапию ГК.
Таблица 1. Основные показания к системному применению ГК при ревматических заболеваниях

Заболевания

Показания

Препарат

РА (

таблица 5

)

Неэффективность НПВП или
противопоказания для
назначения НПВП (+базисная
терапия)
Ревматоидный васкулит

Пред. 10 мг/сут
Пред. 1 мг/кг/сут + ЦФ 1 - 2
мг/кг/сут

СКВ (

таблица 6

)

Артрит, низкая активность
болезни.
Поражение почек и ЦНС

Пред. 15мг/сут Пред. 1
мг/кг/сут + ЦФ

ПМ/ДМ

Пред. 1 мг/кг/сут

Синдром Шегрена

Васкулит

Пред. 1 мг/кг/сут

Узелковый полиартериит и
синдром Черга - Стросса
Гранулематоз Вегенера и
МПА ЭСК

Умеренная активность
Высокая активность

Пред. 1 мг/кг/сут
Пред. 1 мг/кг/сут + ЦФ 1 - 2
мг/кг/сут
Пред. 1 мг/кг/сут + ЦФ 1 - 2
мг/кг/сут
Пред. 1 мг/кг/сут + ЦФ 1 - 2
мг/кг/сут

ССД

Миозит, плеврит, васкулит,
перикардит, артрит

Пред. 15 - 60 мг/сут

Синдром эозинофилии-
миалгии

Пред. 1 мг/кг/сут

Рецидивирующий
полихондрит

Пред. 0,5 - 1,0 мг/кг/сут

Побочные эффекты базисной
терапии

Соли золота, пеницилламин,
сульфасалазин и др.

Пред. 15 - 60 мг/сут

Примечание: Пред. - преднизолон.

Большое значение может иметь начальная и особенно поддерживающая доза преднизолона и время назначения
препарата. Имеются данные об отсутствии существенного угнетения оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник,
если доза преднизолона не превышает 5 мг/сут. Развитие побочных реакций на фоне лечения ГК достоверно
чаще развивается у больных, получавших более 10 мг преднизолона в сутки. Можно полагать, что снижение
общей дозы преднизолона и оптимальное время приема препарата может позволить снизить риск развития
побочных эффектов, например подавление функции остеобластов (ОБ), поскольку ГК подавляют ОБ
зависимым от дозы образом. Например, имеются данные о том, что ночной прием ГК (в 2 ч ночи) позволяет
снизить уровень ИЛ-6 (важного медиатора воспаления и костной резорбции при РА) в такой же степени, как и
введение 15 - 20 мг ГК утром за 24 ч до исследования. Эти данные позволяют предположить, что лечение
низкими дозами ГК может снизить потенциальный риск остеопороза за счет ингибиции синтеза ИЛ-6.
В настоящее время получены данные о том, что хронизация воспаления у больных РА, а возможно и другими
аутоиммунными заболеваниями, может быть связана с дефектами на уровне оси ГГН. При изучении
экспериментальной модели артрита у крыс, установлено, что хронический эрозивный артрит можно
индуцировать только у самок крыс линии Lewis, в то время как у родственных линий крыс Fisher развиваются
минимальные транзиторные воспалительные изменения в суставе. Единственным различием этих линий мышей
являются нарушение в системе ГГН. Так, у мышей линии Lewis, в отличие от крыс Fisher, выявлено снижение
уровня и РНК кортиколиберина в гипоталамусе, ослабление синтеза кориколиберина, кортикотропина и
кортизола в ответ на иммунизацию мембраной стрептококка. При этом введение кортизола крысам Lewis после
антигенной стимуляции предотвращает развитие артрита, а введение ингибитора кортикоидных рецепторов
крысам Fisher вызывает развитие у последних тяжелого воспалительного поражения суставов. Сходные
нарушения обнаружены и при РА. Описан больной РА, у которого после удаление кортизол-секретирующей
аденомы, наблюдалось обострение заболевания. У больных PA отмечено отсутствие суточных колебаний
концентрации кортизола в сыворотке крови, неадекватный синтез кортизола в ответ на стрессорные стимулы и
низкий базальный уровень этого гормона, не соответствующий выраженности воспалительного процесса. У
больных активным нелеченным РА отмечается ослабление базального и кортикотропин-стимулированного
синтеза кортизола. Более того, примерно у 10% больных РА выявляются признаки надпочечниковой

недостаточности. Очевидно, что у этих больных можно ожидать более высокую эффективность низких доз ГК,
чем у больных без дефекта оси ГГН.
Интересные результаты получены недавно при изучении связи между клинической эффективностью ГК и
временем назначения препаратов с учетом их фармакокинетики и суточных колебаний уровня кортизола и
цитокинов. До последнего времени считалось, что прием ГК в утренние часы в меньшей степени угнетает
синтез АКТГ и кортизола, чем в ночное и вечернее время. В норме уровень кортизола начинает увеличиваться в
2 ч ночи с пиком в 8 ч утра и возвращается к базальному уровню к 12 ч дня. Симптомы РА (скованность,
воспалительная активность) обычно уменьшаются через несколько часов после пробуждения на пике синтеза
кортизола. Предполагают также, что циркадное увеличение уровня ИЛ-6 также может ассоциироваться с
нарастанием активности РА в утренние часы. Суточные колебания ИЛ-6 наблюдаются в норме и у больных PA.
В норме пик концентрации ИЛ-6 наступает немного раньше, чем АКТГ и кортизола между 1 - 4 ч утра. Однако
при РА пик ИЛ-6 запаздывает и наступает между 2 - 7 ч утра и концентрация ИЛ-6 существенно выше нормы. С
другой стороны, судя по данным фармакокинетических исследований пиковая концентрация преднизолона в
плазме достигается через 1 - 3 ч, продолжительность полужизни составляет 2 - 3,5 ч, а максимальный
биологический эффект развивается примерно 6 ч. Недавно появились данные о том, что назначения ГК (5 - 7,5
мг) ночью (примерно в 2 ч ночи) более предпочтительно с точки зрения подавления секреции ИЛ-6 и
ассоциируется с достоверно более выраженным снижением длительности утренней скованности, болей в
суставах, индекса Лансбури, индекса Ричи и утренней концентрации ИЛ-6, по сравнению со стандартным
приемом ГК в утренние часы.
Системное применение ГК относится к числу наиболее эффективных методов фармакотерапии некоторых
ревматических заболеваний, позволивших существенно улучшить прогноз и продолжительность жизни
пациентов. Основные показания к системному применению ГК в ревматологии суммированы в

таблице

Существует ряд ревматических заболеваний или синдромов, при которых системное применение ГК не
целесообразно из-за низкой эффективности или возможности развития тяжелых осложнений. К ним относятся
остеоартроз, дегенеративные поражения позвоночника, фибромиалгия, остеонекроз, спондилоартропатии,
инфекционные артриты, а также феномен Рейно и склеродермический фиброз.
Таблица 2. Показания к пульс-терапии при ревматических заболеваниях

Заболевания

Коментарий

СКВ без нефрита

(лихорадка, артрит, серозит, миозит,
гематологические нарушения, поражение ЦНС

Волчаночный нефрит

В сочетании с цитотоксиками (ЦФ)

Системные васкулиты в сочетании с
цитостатиками

В большинстве случаев (за исключением
гиганто-клеточного артериита)

ПМ/ДМ у взрослых применяется в случае
развития опасных для жизни осложнений

Эффективен при ювенильном ДМ, снижает
частоту кальциноза. При ПМ/ДМ

РА

Ревматоидный васкулит (+ цитостатики);
"bridge"-терапия?

Пульс-терапия

В начале 70-х годов появились сообщения о возможности подавления отторжения почечного трансплантата
путем внутривенного введения больным очень больших доз ("мегадоз") ГК.
Этот метод получил название "пульс-терапии". Хотя четкого определения этого термина до сих пор не
существует, под ним обычно подразумевают быстрое (в течение 30 - 60 мин) внутривенное введение больших
доз ГК (около 1000 мг в пересчете на МП) 1 раз в день на протяжении трех суток. Наиболее часто при
проведении пульс-терапии используют МП в виде раствора гемисукцината натрия, реже дексаметазон.
При изучении фармакокинетики было обнаружено, что уровень МП в плазме при внутривенном введении в
течение 1 ч достигает максимума и быстро снижается в течение последующих 6-7 ч. Через 4 дня в
периферической крови обнаруживаются только следовые количества активного метилпреднизолона, явно
недостаточные для депо-эффектов. Однако при изучении метаболизма меченного изотопами МП было
показано, что последний очень активно накапливается в различных тканях, особенно эритроцитах, некоторых
висцеральных тканях и головном мозге. При этом на основании некоторых косвенных данных было высказано
предположение, что МП обладает способностью в большей степени депонироваться в воспаленных, чем в
нормальных тканях. Эти фармакологические свойства МП, а также минимальная минералокортикоидная
активность позволяют рассматривать его как средство выбора при проведении пульс-терапии. Пульс-терапия
приводит к снижению уровня кортизола, что отражает супрессию надпочечников, однако функция
надпочечников восстанавливается в течение примерно 4 нед.
Первое сообщение о пульс-терапии при ревматических болезнях обычно приписывают Е. Cathcart et al.,
которые в 1976 г. использовали этот метод при волчаночном нефрите. Основанием для проведения пульс-
терапии явилось сходство морфологических изменений в почках у больного волчаночным нефритом с
картиной, наблюдаемой при отторжении почечного трансплантата. Это позволило авторам применить для
лечения волчаночного нефрита протокол, ранее разработанный для больных с острым отторжением
трансплантата, то есть пульс-терапию ГК.
Необходимо подчеркнуть, что у больных с наиболее тяжелыми формами ревматических болезней, такими, как

волчаночный нефрит, ЦНС-люпус, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты, пульс-
терапия ГК обязательно должна сочетаться с активной цитотоксической терапией, в первую очередь ЦФ, так
как только комбинированная терапия позволяет реально улучшить прогноз заболевания.
Появились сообщения о эффективности пульс-терапии дексаметазоном у больных РА, а также резистентной
тромбоцитопенической пурпурой. Показания к пульс-терапии ГК приведены в

табл. 2

Альтернирующая терапия

Альтернирующая терапия ГК - метод лечения, заключающийся в назначении ГК короткого действия без
выраженной минералокортикоидной активности однократно, утром (около 8 ч) каждые 48 ч. Целью
альтернирующей терапии является уменьшение выраженности побочных эффектов ГК при сохранении
терапевтической эффективности. Полагают, что возможность альтернирующей терапии ГК должна
обсуждаться у всех больных, которым планируется длительное лечение ГК (более нескольких нед). Показано,
что альтернирующий режим в начале болезни может быть успешно применен при язвенном колите,
хронических дерматозах, миастении гравис, бронхиальной астме. Однако при системных ревматических
заболеваниях такая тактика лечения, как правило, не эффективна.
Таблица 3. Одна из возможных схем перехода на альтернирующий прием ГК

ДНИ

ПРЕДНИЗОЛОН, мг

1 - 7-й

8-й

9-й

10-й

11-й

12-й

13-й

14-й

15-й

16-й

17-й

18-й

19-й

Примечание: Вся доза преднизолона
принимается в утренние часы: с 18 дня
начинается медленное снижение большей
дозы препарата через каждые 5 - 7 дней

Разработка этого метода лечения основывалась на предположении о том, что противовоспалительное действие
ГК длится дольше, чем нежелательные метаболические эффекты. Поэтому может существовать такой ритм
приема ГК, при котором в перерыве между приемами препаратов сохраняется их противовоспалительное
действие, но уменьшается риск развития побочных эффектов. Предполагается также, что интермиттирующее
назначение ГК задает определенный ритм колебаний уровня ГК в крови, стимулирующий нормальный
диульнарный цикл, что и может позволить предотвратить развитие синдрома Кушинга и супрессию
гипоталамо-гипофизарной оси. Однако не исключается, что уменьшение выраженности побочных эффектов
при альтернирующем приеме ГК связано только со снижением общей дозы препарата, что определяется
особенностями биодоступности ГК. Действительно, имеются данные о том, что биодоступность преднизолона
при пероральном приеме ниже при назначении разовой дозы, чем такого же количества препарата в несколько
приемов. В то же время только с этой точки зрения трудно объяснить уменьшение числа побочных эффектов
при сохраняющейся эффективности этого варианта ГК-терапии. Использование ГС короткого действия и 48-
часовой интервал между приемом препаратов не является эмпирическим. Имеются данные о том, что 36-, 24- и
12-часовой интервалы ассоциируются с угнетением функции надпочечников, а 72-часовой интервал снижает
терапевтическую эффективность ГК. Установлено, что альтернирующий режим ГК терапии в определенной
степени снижает выраженность клинических проявлений синдрома Кушинга (некоторые соматические и
психотические реакции, АГ, задержка роста у детей, повышение чувствительности к инфекции и др.) и в
меньшей степени подавляет функцию надпочечников. Положительные свойства альтернирующей терапии
проявляются только при длительном лечении ГК. Поэтому ее не следует применять у больных, у которых
планируется кратковременное использование этих препаратов, а также в начальной стадии лечения или в
период обострения заболевания. Необходимо иметь в виду, что альтернирующий режим не во всех случаях
позволяет предотвратить развитие синдрома Кушинга или подавление гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковой оси. Кроме того, у многих больных проведение альтернирующей терапии затруднено из-за
ухудшения самочувствия больных в день приема низкой дозы ГК.
В

табл. 3

представлена одна из возможных схем перехода на альтернирующий прием ГК.

Тактика снижения дозы и отмены ГК

Кратковременный прием небольших доз ГК (менее
20 мг/сут) в течение 3 нед позволяет быстро прекратить лечение без развития синдрома отмены. Однако у

содержание .. 504 505 506 507 ..