Том 3. Справочник по кожным болезням - часть 504

• аспирин
• дифлунисал
• трисалицилат
• бенорилат
• салицилат натрия

(фенаматы)
• флуфенамовая кислота
• мефенамовая кислота
• меклофенамовая кислота

2. Арилалкановые кислоты

Арилуксусная кислота
• диклофенак
• фенклофенак
• алклофенак
•фентиазак
Гетероарилуксусная кислота
• толметин
• зомепирак
• клоперак
• кеторолак триметамин
Индол/инден уксусные кислоты
• индометацин
• сулиндак
• этодолак
• ацеметацин

Арилпропионовая кислота
• ибупрофен
• флурбипрофен
• кетопрофен
• напроксен
• оксапрозин
• фенопрофен
• фенбуфен
• супрофен
• индопрофен
• тиапрофеновая кислота
• беноксапрофен
• пирпрофен

3. Эноликовая кислота

Пиразолидиндионы
• фенилбутазон
• оксифенилбутазон
• азапропазон
• фепразон

Оксикамы
• пироксикам
• изоксикам
• судоксикам
• мелоксикам

II. Некислотные производные

• проквазон
• тиарамид
• буфексамак
• эпиразол
• набуметон

• флюрпроквазон
• флуфизон
• тиноридин
• колхицин

III. Комбинированные препараты

• артротек
(диклофенак+мизопростол)

НПВП являются одними из наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных средств. Их
назначают приблизительно 20% стационарных больных, страдающих различными заболеваниями внутренних
органов.

Механизм действия

За исключением набуметона (про-лекарство в форме основания), НПВП являются органическими кислотами со
сравнительно низкой рН. Благодаря этому они активно связываются с белками плазмы и накапливаются в очаге
воспаления, в котором в отличие от невоспаленной ткани наблюдается повышение сосудистой проницаемости
и сравнительно низкая рН. НПВП сходны по фармакологическим свойствам, биологической активности и
механизмам действия.
В 1971 г. J. Vane впервые обнаружил, что ацетилсалициловая кислота и индометацин в низких концентрациях
проявляют свое противовоспалительное анальгетическое и жаропонижающее действие за счет подавления
активности фермента ЦОГ, принимающего участие в биосинтезе ПГ. С тех пор точка зрения, согласно
которой противовоспалительный и другие эффекты НПВП связаны в первую очередь с подавлением синтеза
ПГ, является общепринятой. Действительно, практически все синтезированные в настоящее время НПВП in
vitro блокируют ЦОГ в составе ПГ-эндопероксидсинтетазного комплекса, в меньшей степени не влияя на
активность других ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипаза А

липоксигеназа, изомераза). Предполагается также, что подавление синтеза ПГ в свою очередь может приводить
к многообразным вторичным фармакологическим эффектам, выявляемым у больных, леченных НПВП, в том
числе связанным с изменением функции нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, синтезом ЛТ и др. Кроме того,
антипростагландиновая активность НПВП объясняет их некоторые сосудистые эффекты (снижение
интенсивности индуцированного ПГ отека и эритемы), анальгетическое действие и причины развития
основных побочных реакций (пептическая язва, нарушение функции тромбоцитов, бронхоспазм, гипертензия,
нарушение клубочковой фильтрации).
Возможные точки приложения фармакологической активности НВП
•Синтез ПГ
•Синтез ЛТ
•Образование супероксидных радиаклов

•Высвобождение лизосомальных ферментов
•Активация клеточных мембран:
-ферменты
-NAPDH окисление
-фосфолипазы
-трансмембранный транспорт анионов
-захват предшественников ПГ
•Агрегация и адгезия нейтрофилов
•Функция лимфоцитов
•Синтез РФ
•Синтез цитокинов
•Метаболизм хряща
Однако в последние годы представления о точках приложения НПВП в регуляции синтеза ПГ существенно
расширились и уточнились. Ранее считали, что ЦОГ является единственным ферментом, ингибиция которого
снижает синтез ПГ, участвующих в развитии воспаления, и "нормальных" ПГ, регулирующих функцию
желудка, почек и других органов. Но недавно были открыты две изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), играющие
различную роль в регуляции синтеза ПГ. Как уже отмечалось, именно ЦОГ-2 регулирует синтез ПГ,
индуцированный различными провоспалительными стимулами, в то время как активность ЦОГ-1 определяет
продукцию ПГ, принимающих участие в нормальных физиологических клеточных реакциях, не связанных с
развитием воспаления. Предварительные результаты, полученные пока только в опытах in vitro, показали, что
некоторые НПВП в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, в то время как другие в 10 - 30 раз сильнее
подавляли ЦОГ-1, чем ЦОГ-2.
Эти результаты хотя и являются предварительными, имеют очень важное значение, так как позволяют
объяснить особенности фармакологической активности НПВП и причины развития некоторых побочных
эффектов, наиболее присущих сильным ингибиторам ЦОГ. Действительно, хорошо известно, что ПГЕ

и ПГI

оказывают протективное действие на слизистую желудка, что связывают с их способностью снижать
желудочную секрецию соляной кислоты и увеличивать синтез цитопротективных веществ. Предполагается, что
желудочно-кишечные осложнения НПВП связаны с подавлением именно ЦОГ-1. Другим циклооксигеназным
продуктом является тромбоксан А

, ингибиция синтеза которого НПВП нарушает агрегацию тромбоцитов и

способствует кровоточивости. Кроме того, ПГ играют важную роль в регуляции клубочковой фильтрации,
секреции ренина и поддержании водно-электролитного баланса. Очевидно, что ингибиция ПГ может приводить
к разнообразным нарушениям функции почек, особенно у больных с сопутствующей почечной патологией.
Полагают, что именно способность ГК селективно ингибировать ЦОГ-2 обусловливает существенно более
низкую частоту язвенного поражения желудка на фоне лечения этими препаратами по сравнению с НПВП,
отсутствие влияния на свертываемость крови и функцию почек. Наконец, подавление циклооксигеназной
активности может потенциально способствовать переключению метаболизма арахидоновой кислоты на
липоксигеназный путь, вызывая гиперпродукцию ЛТ. Именно этим объясняют развитие у некоторых больных,
получающих НПВП, бронхоспазма и других реакций немедленной гиперчувствительности. Полагают, что
гиперпродукция ЛТВ4 в желудке может являться одной из причин развития сосудистого воспалительного
компонента язвенного поражения желудочно-кишечного тракта. Известно, что ЛТВ4 вызывает активацию и
гиперсекрецию лейкоцитарной молекулы адгезии CD11b/CD18. При этом антитела к CD11b/CD18 способны
предотвращать развитие индуцированного НПВП изъязвления желудка. С этих позиций хорошо объясним
мощный профилактический эффект синтетических ПГ серии Е1 при НПВП-индуцированных гастропатиях.
Известно, что ПГЕ1 обладают способностью подавлять активацию нейтрофилов, предотвращать прилипание
нейтрофилов к ЭК, стимулированное НПВП, ингибировать синтез ЛТВ4 нейтрофилами.
В целом все эти результаты создают теоретическую основу для целенаправленной разработки новых
химических соединений, способных селективно ингибировать ЦОГ-2, что позволит подойти к созданию
препаратов с более высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью.
Таблица 2. Рекомендуемые дозы НПВП при ревматических заболеваниях

Препарат

Диапазон доз (мг/день)

Кратность приема в течение

дня

Ацетилсалициловая кислота:
аспирин

1000 - 6000

2 - 4

холин салицилат магния

1500 - 4000

2 - 4

салсалат

1500 - 5000

2 - 4

дифлунизал

500 - 1500

меклофенамат натрия

200 - 400

Арилалкановая кислота:
ибупрофен

1200 - 3200

3 - 6

фенопрофен

1200 - 3200

3 - 4

кетопрофен

100 - 400

3 - 4

диклофенак

75 - 150

2 - 3

флурбипрофен

100 - 300

2 - 3

напроксен

250 - 1500

Индол/инденуксусная кислота:
индометацин

50 - 200

2 - 4

сулиндак

300 - 400

этодолак

600 - 120

3 - 4

Гетероарилуксусная кислота:
толметин

800 - 1600

4 - 6

кеторолак

15 - 150

Эноликовая кислота:
фенилбутазон

200 - 800

1 - 4

пироксикам

20 - 40

Нафтилалканоны:
набуметон

1000 - 2000

1 - 2

Оксазолпропионовая кислота:
оксапрозин

600 - 1200

Одним из первых НПВП, имеющего более высокую селективность в отношении ЦОГ-2 является нимесулид
(месулид). Почти все разрабатывающиеся в настоящее время новые селективные ингибиторы ЦОГ-2 (NS-398,
CGP-28238 или флусулид, FK-3311, L-745337, MK-966 и Т-614) являются химическими аналогами нимесулида.
Нимесулид обладает примерно в 1,3 - 2,512 раз более высокой активностью в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1.
Этот препарат обладает способностью зависимым от времени образом ингибировать активность ЦОГ-2 с
образованием вторичного медленно диссоциирующегося стабильного ("вторичного") комплекса фермент-
ингибитор, в то время как в отношении ЦОГ-1 он проявляет активность конкурентного обратимого ингибитора
ЦОГ. Эта уникальная особенность нимесулида в конечном счете и является важным фактором, определяющим
более высокую селективность препарата в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1.
Оптимальная доза препарата у больных с остеоартритом, а также поражением мягких тканей составляет 100 мг
2 раза в день, столь же эффективна как пироксикам (20 мг/сут), напроксен (500 - 1000 мг/сут), диклофенак (150
мг/сут), этодолак (600 мг/сут).
Частота побочных эффектов нимесулида составляет 8,87%, в то время как у больных, получавших другие
НПВП, она достигает 16,7%.
Так, при анализе 22 939 пациентов с остеоартритом, леченных нимесулидом в дозе 100 - 400 мг/сут в течение 5
- 21 дня (в среднем 12 дней), общая частота побочных эффектов, главным образом со стороны ЖКТ,
наблюдалась только в 8,2% случаев. При этом развитие побочных эффектов явилось основанием для
прерывания лечения только у 0,2%, а серьезных анафилактических реакций или осложнений со стороны ЖКТ
(язвы, кровотечение) зарегистрировано не было. Примечательно, что частота побочных эффектов у больных
старше 60 лет не отличалась от таковой в общей популяции больных. При анализе результатов 151
клинического испытания нимесулида частота побочных эффектов составила 7,1% и не отличалась от таковой в
группе плацебо. Препарат крайне редко вызывает усиления бронхоспазма у больных, получающих
антиасматические препараты. В целом нимесулид очень хорошо переносится больными с бронхиальной астмой
и гиперчувствительностью к аспирину или другим НПВП.
Таблица 3. Средний период полужизни различных НПВП

Препарат

Время полужизни, ч

Короткоживущие:
аспирин

0,25 (0,03)

диклофенак

1,1 (0,2)

этодолак

3,0; 6,5 (0,3)*

фенопрофен

2,5 (0,5)

флуфенаминовая кислота

1,4; 9,0

флурбипрофен

3,8 (1,2)

ибупрофен

2,1 (0,3)

индометацин

4,6 (0,7)

кетопрофен

1,8 (0,4)

пирпрофен

3,8; 6,8

тиапрофеновая кислота

3,0 (0,2)

толметин

1,0 (0,3); 5,8 (1,5)*

Длительноживущие:
Азапропазон

15 (4)

Дифлунизал

13 (2)

Фенбуфен

11,0

Набуметон

26 (5)

Напроксен

14 (2)

Оксапрозин

58 (10)

Фенилбутазон

68 (25)

Пироксикам

57 (22)

Сулиндак

14 (8)

Теноксикам

60 (11)

Салицилаты

2 - 15**

Примечание. В скобках дано стандартное отклонение; одна звездочка - двухфазная элиминация; две
звездочки - элиминация имеет зависимый от дозы характер.

В последние годы стало очевидным, что в простагландиновую гипотезу удовлетворительно укладываются
терапевтические эффекты только низких доз НПВП, но она не может полностью объяснить механизмы
действия высоких доз препаратов. Оказалось, что противовоспалительная и анальгетическая активность НПВП
часто не коррелирует с их способностью подавлять синтез ПГ. Например, "противовоспалительная" доза
аспирина значительно выше, чем та, которая необходима для подавления синтеза ПГ, а салициловый натрий и
другие неацетилированные салицилаты, которые очень слабо подавляют активность ЦОГ, не уступают по
противовоспалительной активности НПВП, являющихся сильными ингибиторами синтеза ПГ (Multicencer
salicilateaspirin comparison study group, 1989). Полагают, что именно эти особенности определяют более низкую
токсичность неацетилированных салицилатов в отношении ЖКТ, отсутствие действия на тромбоциты и
хорошую переносимость этих препаратов даже у больных с гиперчувствительностью к аспирину. Некоторые
токсические реакции, такие, как гепатит, неврологические расстройства (шум в ушах, депрессия, менингит,
дезориентация), интерстициальный нефрит, также, вероятно, не связаны с ПГ-зависимыми механизмами
действия НПВП.
К эффектам НПВП, которые, как полагают, непосредственно не связаны с их антипростагландиновой
активностью, относятся следующие:
1) подавление синтеза простеогликана клетками суставного хряща;
2) подавление периферического воспаления за счет центральных механизмов;
3) усиление Т-клеточной пролиферации и синтеза ИЛ-2 лимфоцитами;
4) подавление активации нейтрофилов;
5) нарушение адгезивных свойств нейтрофилов, опосредуемых CD11b/CD18.
В частности, показано, что ацетилсалициловая кислота и салициловый натрий (но не индометацин) подавляют
развитие воспалительного отека конечностей при введении препаратов в латеральный желудочек мозга. Это не
связано с системными антипростагландиновыми эффектами, так как аналогичные дозы салицилатов и
индометацина в кровяном русле не оказывали противовоспалительного действия. Эти данные свидетельствуют
о том, что салицилаты могут подавлять нейрогенные (центральные) механизмы развития периферического
воспаления. По данным K.K. Wu и соавт. (1991), салицилаты подавляют индуцированную ИЛ-1 экспрессию
гена ЦОГ в культуре ЭК. Кроме того, при определенных эспериментальных условиях, некоторые НПВП
обладают способностью усиливать пролиферативную активность Т-лимфоцитов и синтез ИЛ-2, что сочетается
с повышением уровня внутриклеточного кальция, а также подавляют хемотаксис и агрегацию нейтрофилов,
образование гипохлорной кислоты и супероксидных радикалов лейкоцитами, подавляют активность
фосфолипазы С и синтез ИЛ-1 моноцитами. При этом стабильный аналог ПГЕ1 мизопростол усиливает
ингибирующее действие НПВП на активацию нейтрофилов.
Молекулярные механизмы, определяющие эти фармакологические эффекты НПВП, до конца не ясны.
Предполагается, что, являясь анионными липофильными молекулами, НПВП могут проникать в
фосфолипидный бислой и изменять вязкость биомембран. Это в свою очередь приводит у нарушению
нормальных взаимодействий между мембранными белками и фосфолипидами и предотвращает клеточную
активацию лейкоцитов на ранних этапах воспаления. Этот эффект может реализовываться за счет прерывания
передачи активационных сигналов на уровне гуанозинтрифосфатсвязывающего белка (G-белок). Известно, что
G-белок играет важную роль в регуляции процесса активации лейкоцитов под влиянием анафилотоксина (С5а)
и хемотаксического пептида формил-метионин-лейцин-фенилаланина (ФМЛФ). Связывание этих лигандов со
специфическими мембранными рецепторами лейкоцитов приводит к изменению их конформации.
Конформационная перестройка передается через мембрану G-белку, в результате чего он приобретает
способность связывать внутриклеточный гуанозинтрифосфат. Это ведет к таким изменениям конформации G-
белка, которые индуцируют активацию фосфолипазы А

и С и генерацию вторичных мессенджеров

(диацилглицерол, арахидоновая кислота, инозитолтрифосфат), необходимых для реализации функциональной
активности лейкоцитов. В экспериментальных исследованиях было показано, что НПВП способны блокировать
связывание гуанозинтрифосфата с G-белком, что приводит к отмене хемотаксических эффектов С5а и ФМЛФ и
подавлению клеточной активации. В свою очередь арахидоновая кислота, высвобождающаяся из мембранных
фосфолипидов при клеточной активации, усиливает связывание гуанозинтрифосфата с G-белком, то есть дает
эффект, противоположный действию НПВП.
Таким образом, с учетом представленных выше данных можно предположить, что противовоспалительный
эффект НПВП опосредуется двумя независимыми механизмами: низкие концентрации НПВП, взаимодействуя
с комплексом арахидонат - ЦОГ, предотвращают образование стабильных ПГ, а в высокие
(противовоспалительные) концентрации - блокируют ассоциацию арахидоната с G-белком и, таким образом,
подавляют клеточную активацию.
Совсем недавно E. Kopp и S. Ghosh (1994) обнаружили новый молекулярный механизм действия НПВП,
возможно имеющий наиболее важное значение в реализации противовоспалительной и иммуномодулирующей
активности этих препаратов. Оказалось, что салициловая кислота и аспирин в терапевтических концентрациях

подавляют активацию фактора транскрипции (NF-kB) в Т-лимфоцитах. Известно, что NF-kB является
индуцируемым фактором транскрипции, присутствующим в цитоплазме эукариотических клеток, который
активируется под влиянием различных провоспалительных стимулов (бактериальный липополисахарид, ИЛ-1,
ФНО и др.). Эти активационные сигналы приводят к транслокации NF-kB из цитоплазмы в ядро, где NF-kB
связывается с ДНК и регулярует транскрипцию нескольких генов, большинство из которых кодируют синтез
молекул, принимающих участие в развитии воспаления и иммунных реакциях; цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8,
ИФ-b, ФНО-a) и молекулы клеточной адгезии (молекулы межклеточной адгезии 1 (IСАМ-1), эндотелиально-
лейкоцитарная молекула адгезии-1, сосудистая молекула адгезии-1 (VCAM-1). Примечательно, что подобные
механизмы действия имеют ГК и ЦсА, что позволяет по-новому оценить терапевтические возможности
использования НПВП.
Практически все НПВП обладают способностью уменьшать боль в концентрации меньшей, чем необходимо
для подавления воспаления. Ранее полагали, что, поскольку ПГ усиливают болевой ответ, индуцированный
брадикинином, подавление их синтеза является одним из основных механизмов анальгетических эффектов
НПВП. С другой стороны, имеются данные о влиянии НПВП на центральные механизмы боли, не связанные с
угнетением синтеза ПГ. Например, ацетоменофен обладает очень высокой анальгетической активностью,
несмотря на отсутствие способности ингибировать активность ЦОГ.
НПВП эффективно подавляют лихорадку у человека и экспериментальных животных. Известно, что очень
многие цитокины, включая ИЛ-1 a/b, ФНО-/, ИЛ-6, макрофагальный воспалительный белок 1 и ИФ-
обладают активностью эндогенных пирогенов, а ИЛ-2 и ИФ-g могут индуцировать лихорадку, увеличивая
синтез одного или более из перечисленных выше цитокинов. Поскольку развитие лихорадки связано с
индуцированным провоспалительными цитокинами синтезом ПГ, предполагается, что антипиретический
эффект НПВП обусловлен их антицитокиновой и антипростагландиновой активностью.
Под влиянием аспирина и в значительно меньшей степени - других НПВП ослабляется агрегационный ответ
тромбоцитов на различные тромбогенные стимулы, включая коллаген, норадреналин, АДФ и арахидонат. Это
связано с тем, что в тромбоцитах аспирин блокирует синтез тромбоксана А

, который обладает

сосудосуживающей активностью и способствует агрегации тромбоцитов. Механизм действия аспирина на
синтез тромбоксана А

определяется необратимым ацетилированием сериновых остатков (Ser 529) и

подавлением активности ЦОГ и гидропероксида, необходимых для синтеза тромбоксана А

. Полагают, что,

кроме антиагрегационного действия, аспирин может иметь и другие точки приложения в механизмах
свертывания крови: подавление синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания, стимуляция
фибринолиза и подавление липоксигеназного пути арахидонового метаболизма в тромбоцитах и лейкоцитах.
Установлено, что тромбоциты особенно чувствительны к аспирину: однократный прием 100 мг аспирина
приводит к снижению сывороточной концентрации тромбоксана В2 (продукт гидролиза тромбоксана А

) на

98% в течение 1 ч, и только 30 мг в день эффективно подавляют синтез тромбоксана. В то же время
антитромбогенный эффект аспирина ограничен способностью подавлять продукцию простациклина (ПГI2),
обладающего влиянием на сосудистый тонус и состояние тромбоцитов, противоположным таковому у
тромбоксана А

. Однако в отличие от тромбоцитов синтез простациклина ЭК после приема аспирина очень

быстро восстанавливается. Все это вместе взятое создало предпосылки к использованию именно аспирина для
профилактики тромботических нарушений при различных заболеваниях.

Клиническое применение

В ревматологии НПВП наиболее часто используются по следующим показаниям:

РА
Артрит и серозит при СКВ
Артрит при ССД
Артрит при синдроме Шегрена
Артрит и серозит при смешанном
заболевании соединительной ткани
Остеоартрит
Анкилозирующий спондилит
Синдром Рейтера
Псориатический артрит
Микрокристаллический артрит
Бурсит, тендинит теносиновит
Артрит при васкулитах
Ювенильный хронический артрит

Кроме того, НПВП часто используют для уменьшения выраженности менструальных спастических реакций;
они способствуют более быстрому закрытию ductus arteriosus; НПВП нашли применение при воспалительных
офтальмологических заболеваниях, шоке, периодонтите, спортивных травмах и лечении осложнений
химиотерапии злокачественных новообразований. Имеются сообщения о антипролиферативном действии
аспирина и НПВП на слизистую кишок, что позволило обсуждать потенциальную возможность их применения
у больных со злокачественными новообразованиями толстой кишки. По данным F.M. Giardello и соавт. (1993),
сулиндак подавляет развитие аденоматозного полипоза кишечника. Недавно обнаружена клиническая

эффективность индометацина при болезни Альцгеймера. Особенно широко НПВП используются в лечении
мигрени. Полагают, что они являются средством выбора у больных с умеренными или выраженными
мигренозными атаками. Например, в двойном слепом контролируемом исследовании было показано, что
напроксен достоверно уменьшает тяжесть и продолжительность головных болей и фотофобии и что он более
эффективен в этом отношении, чем эрготамин. Сходный эффект дает аспирин и другие НПВП. Для достижения
более выраженного действия в отношении тошноты и рвоты рекомендуется комбинировать НПВП с
метоклопрамидом, который ускоряет абсорбцию препаратов. Для быстрого купирования мигренозных
приступов рекомендуется использовать кеторолак, который можно вводить парентерально. Предполагается, что
эффективность НПВП при мигрени связана с их способностью, подавляя синтез ПГ, снижать интенсивность
нейрогенного воспаления или, интерферируя с серотонином, уменьшать выраженность сосудистого спазма.
Несмотря на сходство химических свойств и основных фармакологических эффектов различных НПВП, у
отдельных больных одним заболеванием (например, РА) или при разных ревматических заболеваниях
наблюдаются существенные колебания в "ответе" на тот или иной препарат. Действительно, на популяционном
уровне достоверных различий между аспирином и другими НПВП при РА не выявлено, однако они становятся
очевидными при анализе эффективности различных НПВП у отдельных больных. Это диктует необходимость
индивидуального подбора НПВП для каждого больного.
Выбор НПВП является, как правило, эмпирическим и во многом основывается на личном опыте врача и
прошлом опыте больного. Существует точка зрения о целесообразности в начале лечения использовать
наименее токсичные препараты, к которым в первую очередь относятся производные пропионовой кислоты.
Необходимо постепенно титровать дозу НПВП до эффективной, но не превышающей максимально
допустимую, в течение 1 - 2 нед и при отсутствии эффекта попытаться использовать другой или другие
препараты. Назначение простых анальгетиков (парацетамола) позволяет уменьшить потребность в НПВП.
Рекомендуемые дозы наиболее широко распространенных в клинической практике НПВП представлены в

таблице 2

Особенно ярко различия между НПВП видны при сравнении их клинической эффективности у больных
разными ревматическими заболеваниями. Например, при подагре все НПВП более эффективны, чем толметин,
а при анкилозирующем спондилоартрите индометацин и другие НПВП более эффективны, чем асприин.
Возможные причины, определяющие различную клиническую эффективность НПВП и спектр токсических
реакций у отдельных больных при разных ревматических заболеваниях, а также практические рекомендации по
применению НПВП недавно суммированы в обзорах D.E. Furst (1994) и P.M. Brooks (1993).
Важной характеристикой НПВП является продолжительность полужизни в плазме (

таблица 3

В зависимости от периода полужизни НПВП разделяются на две основные категории: короткоживущие,
имеющие продолжительность полужизни не более 4 ч, и длительноживущие, у которых этот показатель
составляет 12 ч и более. Однако необходимо иметь в виду, что кинетические параметры НПВП в синовиальной
жидкости и ткани могут существенно отличаться от сывороточных, и в этом случае различия между НПВП по
периоду полужизни в синовии становятся менее существенными, чем в кровяном русле. При этом синовиальная
концентрация длительноживущих препаратов коррелирует с уровнем в сыворотке, а при приеме
короткоживущих препаратов она сначала низкая, но затем существенно нарастает и может превышать
сывороточную концентрацию. Это позволяет объяснить длительно сохраняющуюся клиническую
эффективность короткоживущих препаратов. Например, имеются данные о том, что при РА прием ибупрофена
2 раза в день столь же эффективен, как и прием 4 раза, несмотря на очень короткий период полужизни
ибупрофена в плазме.
Получены данные о различных фармакологических свойствах левовращающих (S) и правовращающих (R)
изомеров НПВП. Например, ибупрофен является рецемической смесью лево- и правовращающих изомеров,
причем R-изомер в основном и определяет анальгетический потенциал препарата. S-форма флурбипрофена
проявляет сильную анальгетическую активность, но слабо подавляет синтез ПГ, а R-изомер, напротив, обладает
более высокой противовоспалительной активностью. Эти данные в будущем могут быть стимулом для
создания более мощных и селективных НПВП, однако в настоящее время клиническое значение существования
различных энантиомерных форм НПВП неясно.
Большее значение имеет белково-связывающая способность НПВП. Известно, что все НПВП (кроме
пироксикама и салицилатов) более чем на 98% связываются с альбумином. Клиническое значение этого
свойства НПВП заключается в том, что развитие гипоальбуминемии, печеночной или почечной
недостаточности диктует необходимость назначения меньших доз препаратов.
В процессе лечения необходимо учитывать суточные колебания выраженности клинических симптомов и
воспалительной активности болезни. Например, при РА максимальная интенсивность скованности, болей в
суставах и снижение силы сжатия кисти наблюдаются в утренние часы, в то время как при остеоартрите
симптомы усиливаются к вечеру. Имеются данные о том, что при РА прием флурбипрофена в ночное время
дает более сильный обезболивающий эффект, чем в утреннее, дневное время или днем и вечером. Больным
остеоартритом, у которых выраженность болей максимальна вечером и ранним утром, предпочтительнее
назначать пролонгированный индометацин перед сном. Примечательно, что такой ритм приема приводил к
существенному снижению частоты побочных эффектов. Таким образом, синхронизация назначения НПВП с
ритмом клинической активности позволяет повысить эффективность лечения, особенно препаратами с

коротким периодом полужизни. Последние следует назначать незадолго до максимального нарастания
симптомов.

ПСОРИАЗ И ПСОРИАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ

Псориаз - это хроническое рецидивирующее заболевание, проявляющееся, главным образом,
в форме высыпаний обильно шелушащихся бляшек на коже, но которое может
сопровождаться и поражением других органов, в первую очередь, поражениями суставов, а
также костей, мышц, поджелудочной железы, лимфатических узлов, почек, различными
неврологическими и психиатрическими симптомами. Поэтому современные ученые иногда
предпочитают термин: псориатическая болезнь.

Например, на III Международном симпозиуме по псориазу в 1987 г. проф. Новотный из Чехословакии
сделал доклад под названием «Висцеральный псориаз» и представил классификацию, в которой
выделены такие формы, как псориатический нефрит, эндокринопатическая форма псориаза и т.д. И
конечно, в наше время рассматривать псориаз только как дерматоз, ограничивающийся поражением
кожи и ногтей, уже нельзя. Отсюда следует, что надо критически отнестись к определению псориаза,
сделанному в большинстве учебников, где он рассматривается, как изолированное поражение
кожного покрова.

Изучение состояния внутренних органов больных псориазом на аутопсии выявило альтеративные
изменения стенок сосудов основного вещества, деполимеризацию фибриллярных структур
соединительной ткани, появление периваскулярных клеточных инфильтратов и макрофагальных
узелков в миокарде, почках и т.д. Выявлены также изменения обратимого и необратимого типа в
нервных клетках (Бухарович М.Н. и др. - в сб.: Системные дерматозы. - Горький, 1990).

Следует подчеркнуть, что этиология и патогенез псориаза еще остаются недостаточно изученными, и
что наиболее вероятными причинами псориаза является сложная связь генетических и многих других
воздействий. Но это определение пока еще мало говорит о закономерности суставных и
висцеральных поражений при псориазе.

Как выглядят псориатические высыпания на коже, как выглядят псориатические изменения ногтей,
какими приемами подтверждается диагноз псориаза кожи, какие чисто морфологические изменения в
коже лежат в основе так называемой «псориатической триады», как течет псориаз, какие бывают
осложнения, - все это Вы подробно изучали или будете изучать на практических занятиях, и этого
вопроса на лекции мы касаться не будем.

Скажу только для чего Вам необходимы эти, на первый взгляд, чисто дерматологические знания и
приемы диагностики. Дело в том, что семейному врачу, участковому терапевту, врачу-хирургу,
травматологу в своей практической работе нередко приходится встречаться с больными
псориатическим артритом. А чтобы распознать эту форму поражения суставов нужно уметь
распознать и кожные проявления псориаза. Между прочим, умение диагностировать псориатический
артрит предусмотрено квалификационной характеристикой врача-терапевта, утвержденной
Минздравом.

Заболевания суставов являются одним из частых видов патологии человека, причем насчитывают до
100 их нозологических форм. По-видимому, не менее 20 млн. человек в мире страдает этими
заболеваниями. Среди больных с различными формами хронических воспалительных заболеваний
суставов на первом месте по частоте в настоящее время, бесспорно, стоит ревматоидный артрит.
Однако также важное место из-за частоты заболеваемости, резистентности к терапии, сложности
диагностики и нередко неблагоприятного прогноза занимает псориатический артрит, который по
современной классификации относят к группе ревматоидных заболеваний.

По данным Всесоюзного артрологического центра (Абасов Э.М., Павлов В.М., 1985), у больных
хроническими моноартритами псориатические артриты встречаются чаще (7,1%), чем болезнь
Бехтерева - анкилозирующий спондилоартрит (5,3%), йерсиниозная артропатия (2,7), туберкулезный
синовит (3,1) и другие заболевания суставов. Фактическая частота псориатического артрита,
несомненно, намного выше, так как многие больные, особенно с распространенными высыпаниями на
коже, лечатся в дерматологических стационарах и не учитываются статистикой. Кроме того, нередко
псориатический артрит своевременно не распознается и не регистрируется, так как он может в
течение длительного времени протекать без характерных высыпаний на коже. И тогда, как отмечали
многие известные ревматологи на Всесоюзной конференции в 1988 г., больным ставится ошибочно
диагноз ревматоидного артрита, инфекционно-аллергического полиартрита и т.д.

Полагают, что псориатический артрит развивается в среднем у 7% (по данным американского
ревматолога Rodnan G.P., 1973) или даже у 13,5% больных псориазом (по данным московских
ревматологов). Но ведь сам псориаз относится к очень частым заболеваниям. С помощью
математического анализа установлено, что показатель вероятности заболеть в течение жизни
псориазом составляет 2,2% (Мордовцев В.Н. и соавт., 1985). Таким образом, вероятность
возникновения псориатического артрита в течение жизни человека (до 75 лет) примерно равна 0,1-
0,15 (т.е. 100-150 на 100 000 населения). Это достаточно большая частота: согласно этого расчета в
г. Челябинске с населением в 1 млн. человек можно ожидать от 1000 до 1500 больных
псориатическим артритом. Этот расчет подтверждается сведениями сотрудников института
ревматологии АМН Эрдеса и Беневоленской, которые в 1987 г. привели цифру 0,1% в качестве
показателя заболеваемости псориатическим артритом среди населения г. Москвы.

Поскольку мы сегодня будет говорить о заболеваниях суставов, нам надо познакомиться с
некоторыми общими сведениями.

Во-первых, суставным синдромом называют сочетание болей в суставе (ах), припухлости,
скованности и ограничения функции. Припухлость сустава может быть обусловлена внутрисуставным
выпотом (увеличением объема синовиальной жидкости), утолщением синовиальной оболочки
сустава, утолщением периартикулярных (внесуставных) мягких тканей, внутрисуставными жировыми
разрастаниями и т.д. Следовательно, суставной синдром может быть обязан как внутрисуставным,
так и околосуставным изменениям.

Термином артрит (синовит) обозначаются воспалительные поражения синовиальной оболочки,
сопровождающиеся ее гипертрофией и выпотом в сустав.

Термином артроз (или остеоартроз) обозначают дегенеративное поражение хряща в подлежащей
кости, первичное или вторичное, сопутствующее воспалению и др. факторам.

Псориатический артрит относится к так называемым серонегативным артритам: ревматоидный
фактор, как правило, у больных псориатическим артритом не обнаруживается РФ - ревматоидный
фактор - это антитела к Fс - фрагменту IgG, которые обнаруживаются в сыворотке крови у
большинства больных ревматоидным артритом и некоторыми другими заболеваниями). Но что же это
за такая болезнь псориатический артрит? Впервые описавший артрит у больного псориазом в 1882 г
АЛИБЕР (Ailbert) полагал, что это случайное сочетание. Однако теперь доказано, что псориатический
артрит представляет собой особую нозологическую форму, закономерно встречающуюся у больных
псориазом.

На этиологии и патогенезе псориатического артрита нет смысла останавливаться, так как она
попросту не известна, как этиология и патогенез псориаза. Желающие могут посмотреть сборник
«ПСОРИАЗ» (М., 1980). Там найдут разные предположения о роли ЦИК и клеточного иммунитета,
циклических нуклеотипов и нарушений липидного обмена, изменений слизистой оболочки кишечника
и нервной системы и т.д. Не будет забыта и вирусная теория этиологии псориаза. Но в итоге
окажется, что псориаз - болезнь многофакториальная и раскрытие его патогенеза - дело будущего.

Правда, представляет интерес факт, что у больных вульгарным псориазом и псориатической
эритродермией антигены НLА В13 и В17 встречаются примерно в 4 раза чаще, чем в популяции.
Подсчитано, у носителей антигена В13 риск заболеть псориазом почти в 9 раз больше, чем у тех, у
кого этого антигена нет (Эрдес Ш. и соавт., 1986). Но у больных псориатическим артритом частота
выявления антигена HLA В27 в 2-3 раза выше, чем в популяции: у больных псориатическим артритом
этот антиген встречается примерно в 20-25%, а среди популяции в 7-10%. У больных неосложненным
псориазом (без явлений артрита) антиген В27 встречается с такой же частотой, как и у здоровых лиц,
т.е. в 7-10%. Диагностическая значимость антигена HLA В27 при псориатическом артрите связана с
тем фактором, что его находят у 80-90% больных псориатическим артритом с поражением
позвоночника («центральный артрит») и крестцово-подвздошных суставов, но при поражении только
периферических суставов этот антиген встречается с такой же частотой, как и у здоровых лиц
(Brewerton et. al. 1974; Lambert et. al. 1976).

Клиника и течение псориатических артритов.

Псориатические артриты наблюдаются несколько чаще у мужчин (примерно 60%), чем у женщин,
обычно заболевают лица среднего и пожилого возраста. У детей псориатический артрит описывается
крайне редко, обычно в сочетании с псориатической эритродермией. Отмечают более тяжелое
течение псориатического артрита у молодых мужчин, у которых нередко наступает инвалидизация
(Бадокин В.В., 1980).

содержание .. 502 503 504 505 ..