|
|
|
содержание .. 20 21 22
Âçàèìîäåéñòâèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûõ âåùåñòâ ñ äðóãèìè ëåêàðñòâàìè
Литература
1.
Department of Health figures. UK. Available at: www.performance.doh.gov.uk/hospitalac
tivity/data_requests/imaging_and_radiodiagnostics.htm. Accessed February 24, 2005.
2.
Toms A.P., Cash C.J.C., Linton S.J., Dixon A.K. Requests or body computed tomography;
increasing workload, increasing indications and increasing age // Eur.Radiol. 2001. V. 11.
P. 2633-2636.
3.
World Health Organization. Department of Chronic Diseases and Health Promotion. About
ageing and life course. Available at: www.who.int/hpr/ageing/index.htm. Accessed
February 15, 2005.
4.
Office of National Statistics. Available at: www.statistics.gov.uk. Accessed February 24,
2005.
5.
Wild S., Roglic G., Green A. et al. Global prevalence of diabetes. Estimates for the year
2000 and projections for 2030 // Diabetes Care. 2004. V. 27. P. 1047-1053.
6.
Frohlich J.M. Systematic survey of interactions between contrast media and other drugs.
Special edition by Guerbet Switzerland. 2001.
7.
Morcos S.K., Thomsen H.S., Exley C.M. and Members of Contrast Media Safety
Committtt of European Society of Urogenital Radiology (ESUR). Contrast media: interac
tions with other drugs and clinical tests // Eur.Radiol. 2005. V. 15. P. 1463-1468.
8.
Thomsen H.S., Morcos S.K., ESUR Contrast Media Safety Committee (1999) Contrast
media and metformin. Guidelines to distinguish the risk of lactic acidosis in non insulin
dependent diabetics after administration of contrast media // Eur Radiol. N 9. P. 738-740.
9.
Morcos S.K. Contrast media induced nephrotoxicity - questions and answers // Br J
Radiol. 1998. V. 71. P. 357-365.
10.
Morcos S.K., Thomsen H.S., Webb JAW and ESUR Contrast Media Safety Committee
Contrast media induced nephrotoxicity: a consensus report // Eur Radiol. 1999. V. 9.
P. 1602-1613.
11.
Thomsen H.S., Morcos S.K. Contrast media and the kidney: European Society of
Urogenital Radiology (ESUR) guidelines // Br J Radiol. 2003. V. 76. P. 513-518.
12.
Swanson D.P., Chilton H.M., Thrall J.H. (eds) Pharmaceuticals in medical imaging:
radiopaque contrast media, radiopharmaceuticals, enhancement agents for magnetic
resonance imaging and ultrasound. Macmillan Publishers, New York, 1990. P. 42.
13.
Choyke P.L., Miller D.L., Lotze M.T. et al. Delayed reactions to contrast media after inter
leukin 2 immunotherapy // Radiology. 1992. V. 183. P. 111-114.
14.
Reynolds N., Wallington T.B., Burton J.L. Hydralazine predisposes to acute cutaneous
vasculitis following urography with iopamidol // Br J Dermatol. 1993. V. 129. P. 82-85.
15.
Laurence D.R., Bennett P.N. Clinical pharmacology, 7th edn. Churchill Livingstone,
Edinburgh, 1992. P. 416-423.
16.
Lang D.M., Alpern M.B., Visintainer P.F., Smith S.T. Increased risk for anaphylactoid reac
tion from contrast media in patients on beta adrenergic blockers or with asthma // Ann
Intern Med. 1991. V. 115. P. 270-276.
17.
Lang D.M., Alpern M.B., Visintainer P.F., Smith S.T. Elevated risk of anaphylactoid reaction
from radiographic contrast media is associated with both beta blocker exposure and car
diovascular disorders // Arch Intern Med. 1993. V. 153. P. 2033-2040. Erratum in: Arch
Intern Med. 1993. V. 153. P. 2412.
18.
Entman S.S., Moise K.J. Anaphylaxis in pregnancy // South Med. 1984. V. 77. P. 402.
19.
Thomsen H.S., Morcos S.K. and Members of Contrast Media Safety Committee of
European Society of Urogenital Radiology (ESUR). Management of acute adverse reac
tions to contrast media // Eur. Radiology. V. 10.
359
Ãëàâà 14
20. Abi Aad A.S., Figlin R.A., Belldegrun A., de Kernion J.B. () Metastatic renal cell cancer:
interleukin 2 toxicity induced by contrast agent injection // J Immunother. 1991. V. 10.
P. 292-295.
21. Massee D.R., Smith D.C., Westengard J.C., Bull B.S. () Heparin supplementation of non
ionic contrast agents // J Vasc Interv Radiol. 1991. N 2. P. 209-213.
22. Parvez Z., Moncada R., Messmore H.L., Fareed J. Ionic and nonionic contrast media
interaction with anticoagulant drugs
// Acta Radiol Diagn (Stockh). 1982. N 23.
P. 401-404.
23. Dehmer G.J., Gresalfi N., Daly D. et al. Impairment of fibrinolysis by streptokinase, uroki
nase and recombinant tissue type plasminogen activator in the presence of radiographic
contrast agents // J Am Coll Cardiol. 1995. N 25. P. 1069-1075.
24. Pislaru S., Pislaru C., Szilard M. et al. In vivo effects of contrast media on coronary throm
bolysis // J Am Coll Cardiol. 1998. N 32. P. 1102-1108.
25. Kim S.H., Lee H.K., Han M.C. Incompatibility of water soluble contrast media and
intravascular pharmacologic agents. An in vitro study // Invest Radiol. 1992. N 27.
P. 45-49.
26. Morcos S.K., El Nahas A.M., Brown P., Haylor J. Effect of iodinated water soluble contrast
media on urinary protein assays // BMJ. 1992. V. 305. P. 29.
360
Ãëàâà 15. Ïåðñïåêòèâû êëèíè÷åñêîãî
ïðèìåíåíèÿ äëèòåëüíî öèðêóëèðóþùèõ
â êðîâåíîñíîì ðóñëå
è íàêàïëèâàþùèõñÿ
â ðåòèêóëîýíäîòåëèàëüíîé ñèñòåìå
ÊÒ-êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ
Современные внеклеточные водорастворимые неионные йодистые кон
трастные вещества с низким системным токсическим действием, к сожале
нию, лишь непродолжительное время (несколько минут) находятся в тканях
организма и только в течение десятков секунд обеспечивают контрастиро
вание сосудов, позволяя получить изображение кровеносного русла при
рентгенографических исследованиях. К тому же потенциальная нефроток
сичность этих контрастных веществ заставляет сдержанно относиться к их
повторному введению во время исследования, особенно если их использу
ют у пациентов с нарушениями функции почек [1].
При КТ печени неспецифические внеклеточные контрастные вещества
позволяют достичь разницы плотности между нормальной тканью печени
и тканью опухоли, но если наблюдается иной вариант контрастирования,
диагностика затруднена [2]. Таким образом, от выбора временного интер
вала между началом введения контрастного вещества и началом сканиро
вания зависит достижение оптимальных характеристик градиента плотнос
ти между печенью и опухолью [3, 4].
КТ артериальная портография (КТАП) в свое время была разработана
как методика, позволяющая достичь высокой чувствительности выявления
очаговых образований печени [5]. Однако при этом исследовании возмож
но появление зон низкой плотности, являющихся ненормальной перфузией
тканей, которые часто принимают за опухоли, что снижает специфичность
исследования, увеличивая число ложноположительных результатов [6].
На заре КТ для повышения эффективности метода даже предлагалась
методология отсроченной КТ, которую выполняли через 4-6 ч после дина
мической КТ или КТ артериальной портографии [7]. Идея отсроченной КТ
основывалась на том, что нормальная печеночная ткань секретирует
361
Ãëàâà 15
1-2% йода в желчевыделительную систему, увеличивая на 20 ед.Н плот
ность неизмененной ткани печени по сравнению с нативным изображени
ем. Однако клиническое значение отсроченной КТ было не совсем ясным,
и такие исследования не получили широкого распространения.
Постепенно выкристаллизовывалась идея, что реально обойти ограни
чения контрастного усиления при КТ и КТАП можно лишь за счет создания
контрастного вещества, селективно поглощающегося нормальной пече
ночной тканью [8], что позволило бы независимо от жестких временных ра
мок проводить исследования в удобное для пациента время, а контрастное
вещество вводить не непосредственно перед исследованием, на столе
компьютерного томографа, а за много часов и даже дней до диагностичес
кой процедуры.
Надо сказать, что сама по себе идея селективного контрастирования ор
ганов, в частности печени, на момент разработки нового поколения органо
специфических КТ контрастных веществ, а также контрастных веществ для
радионуклидных, МРТ и УЗ исследований была не новой.
Торотраст, вероятно, является наиболее известным контрастным веще
ством прямого действия на ретикулоэндотелиальную систему (РЭС) [9].
Он имел прекрасные рентгенографические свойства, но и вызывал острые
побочные реакции [10]. Торотраст применяли длительное время, пока не
было выявлено, что этот препарат может вызывать редкие формы ангио
саркомы [11].
И хотя физические основы контрастного усиления при УЗИ, КТ и МРТ
различны, направленность действия печеночно специфичных контрастных
веществ для всех типов таких исследований является общей. Когда исполь
зуются печеночно специфичные контрастные вещества для повышения
градиента плотности между нормальной печеночной паренхимой и очаго
вым образованием, при любом виде визуализирующего исследования име
ется два принципиальных теоретических механизма появления диагности
чески значимого изображения - или окружающая паренхима, или очаговое
образование, должны повысить свою плотность, и при этом должен по
явиться градиент плотности, выявляемый визуально. Для этих целей при
меняются позитивные и негативные (магнитные частицы, используемые
при МРТ) контрастные вещества [11].
По сравнению с неспецифическими контрастными веществами при ис
пользовании органоспецифических контрастных веществ для исследова
ния печени требуется их меньшая доза, а поскольку они аккумулируются
в печени, если поглощение контрастного вещества связано с печеночной
функцией, может быть получена функциональная информация о печеноч
ной паренхиме [12, 13]. В противоположность неорганным органные кон
трастные вещества позволяли визуализировать печень на обычных рентге
нограммах [14]. Несмотря на то что эти контрастные вещества быстро экс
кретировались почками, они все же были токсичными. Однако дозы, требу
емые для контрастного усиления при УЗИ, КТ и МРТ, существенно ниже,
чем те, что требуются при обычной рентгенографии, а многие побочные
362
Ïåðñïåêòèâû ïðèìåíåíèÿ ÊÒ-êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ
проявления таких контрастных веществ сильно зависимы от дозы введен
ного препарата [11]. В результате появившейся возможности вводить ма
лые дозы старые органоспецифичные контрастные препараты получили
свою вторую жизнь [11].
Что касается печени, то механизмы действия печеночно специфичных
контрастных веществ на нормальную печеночную ткань можно разделить на
три категории: воздействие контрастного вещества на ретикулоэндотели
альную систему, воздействие на гепатоциты и воздействие комбинирован
ных контрастных веществ на РЭС и гепатоциты [11].
Печеночные синусоиды соединены купфферовскими клетками в ретику
лоэндотелиальную систему (РЭС), известную как мононуклеарная фагоци
тарная система [11]. Купфферовские клетки составляют 10% клеток пече
ни. Однако по сравнению с гепатоцитами они маленькие, и их объем со
ставляет всего несколько процентов от общего печеночного объема. Купф
феровские клетки содержат около 80-90% фиксированных макрофагов
РЭС. Чужеродные частицы в крови поглощаются макрофагами ретикулоэн
дотелиальной системы путем фагоцитоза. Фагоцитируются инородные ча
стицы, такие как бактерии, вирусы, а также диагностические субстанции,
например частицы, содержащие контрастные вещества [15]. Фагоцитиро
ванный материал может быть нейтрализован или экскретирован, а непере
работанные компоненты могут накапливаться в РЭС [11].
Механизм фагоцитоза инородных частиц, в том числе и специфических
контрастных средств, включается тогда, когда распознаны структуры, в ча
стности и частицы, содержащие контрастные вещества, имеющие чуже
родную поверхность. К сожалению, с процессом распознавания чужерод
ных поверхностей может быть связано побочное действие таких контраст
ных веществ [16].
Поэтому к настоящему времени все проблемы создания специальных
контрастных средств, длительно циркулирующих в кровеносном русле и по
глощающихся РЭС, связаны с синтезом инертной по отношению к почкам
и иммунной системе, и главное, стабильной субстанции, состоящей не ме
нее чем из двух компонентов - рентгеноконтрастного препарата и окружа
ющей его нетоксичной оболочки. Создание такого органоспецифичного
препарата чрезвычайно затруднено технологически, свидетельством чему
могут быть достаточно редкие публикации на эту тему на протяжении по
следних 10-15 лет, посвященные, в основном, результатам исследований in
vitro и in vivo в эксперименте на лабораторных животных. Хотя явный про
гресс в этом направлении прослеживается, проблемы, связанные со ста
бильностью комплекса, обеспечивающей длительность пребывания такого
контрастного вещества в кровеносном русле и накопление его в РЭС (ради
которых, собственно, и поставлена цель создания таких препаратов), оста
ются.
В экспериментальных и клинических исследованиях печень специфич
ных контрастных веществ используют частицы, например, эмульсии и ли
посомы [17-20]. Поскольку метастазы в печень не содержат купфферов
363
Ãëàâà 15
ские клетки, градиент плотности между нормальной печеночной тканью
и очаговым образованием увеличивается [8]. Например, если при МРТ бо
люсно вводить печень специфичные контрастные вещества, то в раннюю
сосудистую фазу контрастного усиления, так же как и при использовании
неспецифических контрастных веществ, можно изучать характеристики
очагового образования [21].
Различные исследовательские группы за последние 10-15 лет опубли
ковали свои результаты поиска оптимальных структур носителей контраст
ного вещества и использования для создания комплекса различных неион
ных контрастных веществ.
Для медицинского изображения, в том числе для КТ, используются син
тетические полимеры и кополимеры [22].
При КТ исследованиях животных были изучены суспензии частиц на ос
нове органических эфиров водорастворимых контрастных веществ [17, 23].
Установлено, что в дозе примерно 100 мгI/кг эти вещества повышают спо
собность нормальной паренхимой печени поглощать рентгеновское излу
чение более чем на 40 ед.Н [11].
Для использования в качестве печеночно специфичных компьютерно
томографических контрастных веществ были разработаны эмульсии (в ча
стности, AG 52 315 и AG 60 99), содержащие основные йодированные эти
ловые эфиры жирных кислот [24, 25]. Эмульсия AG 60 99 стала основой для
разработки [26] и проведения испытаний [27] похожей эмульсии (EOE 13),
основанной на той же оригинальной идее.
Использование эмульсий казалось многообещающим в отношении каче
ства изображения, но, к сожалению, они не были стабильными субстанция
ми и к тому же обладали токсичностью, что приводило к побочному дейст
вию, связанному с поглощением эмульсии РЭС [11]. Однако такое побоч
ное действие существенно снижалось стероидной премедикацией [28].
Эмульсия этиодола и плуроника была апробирована как контрастное веще
ство для исследования кровеносного русла при рентгенографии и КТ.
Эмульсия (475 мгI/кг веса тела) вводилась кроликам с эксперименталь
ной опухолью бедра. При рентгенографии и КТ в течение 20 мин после ин
фузии препарата визуализировались аорта, нижняя полая вена, легочные
и бедренные сосуды и сосудистая сеть вокруг опухоли. Такое контрастное
усиление позволяло выполнять КТ исследование на множестве различных
уровней даже после выполнения сагиттальных и коронарных реконструк
ций, в то время как при использовании традиционного рентгеноконтраст
ного вещества (диатризоата) в идентичной дозе йода/кг, визуализация со
судов была возможной только в течение 1 мин после инфузии. Cassel et al.
[29] считают, что специфические контрастные вещества для контрастиро
вания кровеносного русла идеальны для рентгенографии и реконструиро
вания сосудистой анатомии по данным КТ.
Перфлюорхимикалии - семейство органических соединений, в которых
водород замещен флюорином. Эти химикалии являются инертными и име
ют низкую токсичность. Исследования показали, что некоторые перфлюор
364
Ïåðñïåêòèâû ïðèìåíåíèÿ ÊÒ-êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ
химикалии, если в их молекулу вмонтировать рентгенопоглощающий атом
брома, обладают потенциальными возможностями контрастных веществ
для КТ исследований [30]. Длительное нахождение перфлюорхимикалий
в сосудах позволяло получать изображение сосудистой системы, а также
изображение васкуляризированных тканей. Поскольку перфлюорхимика
лии накапливаются в купфферовских клетках, достигалось специфическое
усиление нормальной печеночной паренхимы, что позволяло диагностиро
вать очаговые образования [30-33].
Йодированные наночастицы также используются как потенциальные
контрастные вещества для исследования кровеносного русла, печени
и селезенки. В дозе 3,0 мгI/кг наночастицы обеспечивали повышение
плотности крови до 232 ед.Н, печени - до 263 ед.Н, селезенки - до
350 ед.Н [34].
Weichert et al. [35] исследовали в эксперименте на кроликах новое КТ
контрастное вещество со свойствами избирательно накапливаться в пече
ни и кровеносном русле - двойной йодированный триглицерид. В дозе
300 мгI/кг препарат обеспечивал такое же контрастирование печени, как
и иогексол в дозе 600 мг йода на кг веса, но с меньшим усилением очаго
вых образований, что обеспечивало большее соотношение контрастности
печень - очаговое образование.
Область разработки и диагностического использования мицелл быстро
и динамично развивается. Полимерные йодсодержащие мицеллы на осно
ве диациллипидполиэтиленгликоля (PEG) рассматриваются как потенци
альное длительно циркулирующее контрастное вещество для КТ исследо
вания кровеносного русла [36].
Torchilin et al. [37] использовали йодсодержащие мицеллы (MPEG йодо
лизиновые мицеллы) для исследования кровеносного русла крыс во время
КТ. Отмечено контрастирование кровеносного русла (аорта и сердце), пе
чени и селезенки в течение 3 ч.
Однако наиболее часто в литературе встречается информация о разра
ботке, изучении in vitro и in vivo [38-42] и даже клиническом диагностичес
ком использовании липосом с включенными в них рентгеноконтрастными
веществами.
Липосомы были впервые описаны в 1960 х годах [43]. Они могут быть об
разованы из различных видов липидов, чаще всего используются фосфоли
пиды [11]. В липосомы можно вмонтировать водорастворимые субстанции,
например неспецифические внеклеточные контрастные вещества.
Однако использование липосом в широкой клинической практике в на
стоящее время отсутствует, что обусловлено рядом причин. Одна из них -
инкапсулированные в липосомах маленькие молекулы контрастного веще
ства со временем вытекают из них. Скорость вытекания, среди прочих
факторов, зависит от осмотического давления вокруг липидной стенки ли
посомы [30]. Вытекающее из липосомы контрастное вещество может на
капливаться в ткани опухоли, что уменьшает потенциальную значимость
диагностического исследования с их использованием, направленного на
365
Ãëàâà 15
достижение выраженного градиента плотности между нормальной парен
химой и опухолью.
Тем не менее экспериментальные КТ исследования впечатляют и позво
ляют надеяться, что в течение 5-10 лет такие специфические контрастные
вещества будут широко использоваться в клинической практике в первую
очередь для диагностики метастазов.
Исследовательские группы приводят данные о создании липосом
с включением в них различных неионных рентгеноконтрастных веществ.
Так, Leike et al. [44] изучали липосомы, несущие иопромид, в качестве кон
трастного средства для КТ исследований кровеносного русла. Характерис
тики повреждения клеточных мембран изучали in vitro на эритроцитах со
бак, токсичность и фармакокинетику - в эксперименте на крысах. КТ выпол
няли кроликам. Иопромидсодержащие липосомы вызывали минимальные
морфологические изменения в эритроцитах собак. Медиана летальной до
зы у крыс составляла примерно 4,5 г общего йода/кг веса тела. Субхрони
ческую переносимость изучали на крысах при введении 6 доз по 1 г йода/кг
дважды в неделю. Не наблюдалось никаких побочных реакций. Фармакоки
нетика препарата у крыс зависела от дозы, а элиминация иопромида почти
полностью завершалась в течение 7 дней после внутривенного введения
контрастного препарата. У кроликов, в дозе 300 мг общего йода/кг, липосо
мы, содержащие иопромид, длительно циркулировали в крови, обеспечи
вая при КТ средние значения плотности более 60 ед.Н в аорте в течение
10 мин. Был сделан вывод, что иопромидные липосомы хорошо переносят
ся, почти полностью экскретируются и могут рассматриваться как потенци
альные КТ контрастные вещества для исследования кровеносного русла.
Sachse et al. [45] сообщили, что покрытые полиэтиленгликолем липосо
мы, содержащие иопромид, обеспечивали при КТ исследовании повыше
ние плотности в аорте кроликов на 70 ед.Н в течение 20 мин.
Schmiedl et al. [46] вводили приматам иопромид, содержащийся в со
евых фосфатидилглицериновых липосомах с диаметром 195 нм. Каждый
бабуин получил 300 мг общего йода на кг веса (46% инкапсулированного
йода). Все животные хорошо перенесли введение контрастного вещества,
не отмечено изменений на ЭКГ. КТ, выполненная через 40 мин после введе
ния контрастного вещества, показала хорошее контрастирование крове
носного русла. Максимальное контрастирование сосудов было 106 ед.Н на
первой минуте после инъекции, а средние значения усиления кровеносно
го русла были 76, 72, и 67 ед.Н на 10, 20 и 40 мин после инъекции. На 40 мин
после инъекции печень и селезенка повысили плотность на 40 и 41 ед.Н, су
щественного контрастирования головного мозга и поджелудочной железы
не отмечено. Авторы сделали вывод, что соевые фосфатидилглицериновые
липосомы, содержащие иопромид, обеспечивают длительное контрастное
усиление сосудов и их можно рассматривать как потенциальное контраст
ное вещество для КТ при обследовании сосудистого русла приматов.
Kao et al. [1] изучали в эксперименте на кроликах липосомальные иогек
сольные образования с целью создания КТ контрастного вещества для ви
366
Ïåðñïåêòèâû ïðèìåíåíèÿ ÊÒ-êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ
зуализации кровеносного русла, которое могло бы находиться там более
3 ч и было бы нетоксичным для почек. Контрастные агенты, содержащие
34,8 мг йода/мл липосомального иогексольного раствора, оставались ста
бильными в плазме крови как in vitro, так и in vivo после инъекции в сосуды
кролика. При внутривенной дозе 475 мгI/кг веса тела контрастное усиление
достигало примерно 130 ед.Н в аорте и на периферии печени и примерно
100 ед.Н в кортикальном слое почек. Контрастное усиление наблюдалось
в течение 3 ч после инъекции. При этом отмечен минимальный клиренс кон
трастного вещества почками. Kao et al. [1] высказали мысль о необходимо
сти дальнейших исследований для применения таких контрастных веществ
при КТ исследованиях сердца и раннего выявления опухолей.
Weichert et al. [47] выполнили экспериментальное исследование на кры
сах и кроликах, используя новые контрастные вещества на жировой основе
для КТ исследования кровеносного русла - ITG PEG и ITG LE. Через
120 мин после введения ITG PEG плотность крови нормального кролика
была 95 ед.Н по сравнению с 90 ед.Н непосредственно после введения. Хо
тя контрастирование печеночной паренхимы после введения иогексола
(67 ед.Н в течение 1 мин после инъекции) было выше, чем после введения
ITG PEG /ITG LE (32 ед.Н через 60 мин после инъекции), соотношение пе
чень - очаговое образование при введении ITG PEG /ITG LE было больше,
поскольку отмечалось контрастирование самой опухоли иогексолом
(+40 ед.Н), контрастирование опухоли при введении ITG PEG /ITG LE было
минимальным, границы поражения были видны более четко. Вывод авто
ров: йодная нагрузка при использовании органоспецифических контраст
ных веществ уменьшается на 1/3.
Два липосомальных контрастных вещества (BR2 и BR21), содержащих
инкапсулированный иомепрол в различных концентрациях, сравнивали
с внеклеточным иомепролом в КТ исследованиях на кроликах. КТ выполня
ли в период от 0 до 120 мин после введение контрастного вещества. Оба
липосомальных контрастных вещества вызывали существенно большее
и длительное повышение плотности печени в дозе ≥1,5 мл/кг по сравнению
с внеклеточным контрастным веществом. Контрастное усиление зависело
от дозы липосомального контрастного вещества и достигало максимума
+102 ед.Н по сравнению с +87 ед.Н при использовании внеклеточного кон
трастного вещества. Адекватное контрастное усиление печени, по мень
шей мере, +40 ед.Н длилось 90 минут после инъекции липосомального кон
трастного вещества по сравнению с менее чем 5 мин при введении внекле
точного контрастного вещества. Petersein et al. [48] считают, что липосо
мальные контрастные вещества имеют перспективы, оптимизируют
КТ исследование печени, тем самым обеспечивая возможность для прове
дения более продолжительных исследований.
Spinazzi et al. [49] вводили добровольцам инкапсулированный в липосо
мах иомепрол (препарат BR21) со скоростью 2 мл/с, в дозе 0,5, 1,0, 1,5, 2,0,
и 2,5 мл/кг и сравнивали результаты с данными при введении плацебо
(0,9% солевой раствор). Серьезных побочных реакций отмечено не было.
367
Ãëàâà 15
Все несерьезные реакции были слабо или умеренно выраженными и прохо
дили без лечения. Не было также существенных проявлений изменения
жизненно важных функций и данных лабораторных исследований.
В 2001 г. Wiart et al. [50] описали фармакокинетику нового макромолеку
лярного йодистого контрастного вещества - прототип Р743, сравнив ее
с фармакокинетикой стандартного контрастного вещества (иобитридол)
при легочной ангиографии во время спиральной КТ у кроликов. Контраст
ные вещества вводили сначала вручную, а затем автоматическим инъекто
ром, чтобы оптимизировать и сравнивать результаты. Иобитридол при вве
дении вручную выявлялся только на проксимальных сканах. При тех же ус
ловиях введения препарат Р743 контрастировал сосуды на протяжении
трех спиральных сканирований. Когда использовали оптимальное время
для сканирования при введении болюса контрастного вещества автомати
ческим инъектором, большее контрастирование сосудов наблюдалось при
первом прохождении болюса иобитридола (250 мгI/кг) по сравнению с кон
трастированием препаратом Р743 (150 мгI/кг). Однако в течение постбо
люсной фазы снижение показателей плотности проходило значительно бы
стрее при использовании иобитридола, чем препарата Р743. Был сделан
вывод о возможности использования препарата Р743 при диагностике эм
болии легочной артерии.
Поскольку компьютерно томографические контрастные средства на мо
лекулярной основе с пролонгированным временем нахождения в сосудах
необходимы для исследований опухолей и кровеносного русла, Vera,
Mattrey [51] сравнивали новый синтезированный препарат диспрозиум
DTPA декстран с неонным мономером оптиреем 320 и показали, что дис
прозиум DTPA декстран может длительно находиться в сосудистом русле.
Idee et al. [52] описали новую серию монодисперсных макромолекулярных
йодистых контрастных веществ. Фармакокинетика этих специфичных для
кровеносного русла веществ отличается их быстрым или медленным клирен
сом. Их диффузия через эндотелий очень низкая in vitro, характерна для ма
кромолекул и для неспецифичных контрастных веществ. Доклинические дан
ные, включая почечную и иммунологическую переносимость, свидетельству
ют о перспективах развития и использования таких контрастных веществ.
Липосомы, содержащие визипак, описаны как КТ частицы (КТЧ) [19, 53].
Через 10 мин после введения 100 мгI/кг инкапсулированного иодиксанола
градиент между нормальной печеночной паренхимой и опухолью достигал
68 ед.Н [19].
Инкапсулированный в липосомах иодиксанол, или КТ частицы, уже изу
чены на животных, установлена их безопасность и хорошая переносимость
при инъекции в виде быстрого болюса [53]. В экспериментальных исследо
ваниях уже показано, что КТЧ обеспечивают значительный градиент плот
ности между нормальной паренхимой и опухолевой тканью [19, 54].
Desser et al. [55] использовали липосомальный иодиксанол (80 мгI/мл
инкапсулированного йода) в эксперименте на нормальных белых новозе
ландских кроликах, вводя различные дозы контрастного вещества во время
368
Ïåðñïåêòèâû ïðèìåíåíèÿ ÊÒ-êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ
спиральной КТ. Оценивали результаты КТ перед инъекцией (нативная фаза)
и данные, полученные с минутным интервалом в течение 10 мин, сравнивая
время прохождения контрастного вещества, объем крови и печеночное
контрастное усиление при использовании трех различных доз липосомаль
ного иодиксанола и иогексола. Измеряли плотность аорты и печени. Все
дозы липосомального иодиксанола (75, 100 и 150 мг инкапсулированного
йода на 1 кг веса) вызывали большее усиление печени, чем иогексол 300
(2 мл/кг веса) (р < 0,05). Печеночное усиление увеличивалось сразу после
инъекции липосомального иодиксанола, плато наступало через 2-3 мин.
Усиление плотности циркулирующей крови снижалось мгновенно, а интен
сивность контрастного усиления печени увеличивалась в линейной зависи
мости от дозы препарата. Контрастное усиление аорты было выше при ис
пользовании иогексола.
Был сделан вывод, что липосомальный иодиксанол обеспечивает боль
шее усиление печеночной паренхимы с меньшей общей дозой вводимого
йода, чем иогексол. Хотя печеночное усиление наступает сразу после инъ
екции, контрастирование циркулирующей крови было кратковременным.
Leander et al. [8] сообщают о клиническом испытании КТ частиц, которые
использованы для контрастного усиления у 47 здоровых и взрослых добро
вольцев обоих полов. (На момент публикации статьи в 2001 г. КТ частицы
производились Nycomed Amersham Imaging, Oslo, Norway. Дальнейшие ре
зультаты исследования в настоящее время пока не опубликованы.)
КТ частицы имели разную концентрацию йода, от 10 до 100 мг инкапсу
лированного I/кг. Даже в группе, где вводилось 30 мг инкапсулированного
йода/кг веса тела, денситометрия печени при КТ, выполненной через
28 дней после введения контрастного вещества, свидетельствовала о на
личии остаточного йода в печеночной паренхиме. Побочные реакции при
использовании КТ частиц зависят не от скорости введения контрастного
вещества, а от общего количества частиц, которые поглощены фагоцитами
РЭС [8]. В приведенном исследовании были побочные реакции легкой
и средней степени тяжести, тяжелых и непредсказуемых реакций не было.
Таким образом, в настоящее время нет специфических КТ контрастных
средств, длительно циркулирующих в кровеносном русле и накапливаю
щихся ретикулоэндотелиальной системой, которые широко использова
лись бы в клинической практике. Однако исследования в этом направлении
ведутся, что позволяет надеяться на появление таких контрастных средств
в ближайшем будущем.
С появлением МДКТ появилась возможность выполнения функциональ
ных КТ исследований. Специфические контрастные вещества, которые бу
дут оставаться в сосудистом русле намного дольше, чем обычные неспеци
фичные вещества могут позволить рассчитать локальный объем крови, тка
невую перфузию, диффузию и, таким образом, по новому характеризовать
некоторые типы заболеваний [52].
369
Ãëàâà 15
Литература
1.
Kao C.Y., Hoffman E.A., Beck K.C. et al. Long residence time nano scale liposomal
iohexol for X ray based blood pool imaging // Acad Radiol. 2003. V. 10. N 5. P. 475-83.
2.
Sheedy P.F., Stephens D.H., Hattery R.R. et al. Computed tomography of the body: initial
clinical trial with the EMI prototype // AJR. 1978. V. 127. P. 23-51.
3.
Cox I.H., Foley W.D., Hoffman R.G. Right window for dynamic hepatic CT // Radiology.
1991. V. 181. P.18-21.
4.
Foley W.D. Dynamic hepatic CT .Scanning // AJR . 1989. V. 152. P. 272-274.
5.
Nelson R.C., Chezmar J.L., Sugarbaker P.H. et al. Preoperative localization of focal liver
lesions to specific liver segments: utility of CT during arterial portography // Radiology.
1990. V. 176. P. 89-94.
6.
Nelson R.C., Thompson G.H., Chezmar J.L. et al. CT during arterial portography: diag
nostic pitfalls. Radio graphics. 1992. P. 705-718.
7.
Bernardino M.E., Erwin B.C., Steinberg H.V. et al. Delayed hepatic CT scanning:
increased and improved detection of hepatic metastases // Radiology. 1986. V. 159. P. 71.
8.
Leander P., Hoglund P., Borseth A. et al. A new liposomal liver specific contrast agent for
CT: first human phase l clinical trial assessing efficacy and safety
// Eur. Radiol.
2001. V. 11. P. 698-704.
9.
Killen D.A. Angiographic contrast media: A historical resume // Surgery. 1973. V. 73. P. 333.
10.
Thomas S.F., Henry G.W., Kaplan H.S. Hepatolienography: Past, present, and future //
Radiology. 1951. V. 57. P. 669.
11.
Leander P. Liver specific contrast agents. Advances in X ray contrast. 1997. N 4. P. 2-15.
12.
Elizondo G., Weissleder R., Stark D.D. et al. Hepatic cirrhosis and hepatitis: MR imaging
enhanced with superparamagnetic iron oxide // Radiology. 1990. V. 174. P. 797.
13.
Yicheng N., Marchal G., Lukito G. et al. MR imaging evaluation of liver enhancement by
Gd EOB DTPA in selective and total bile duct obstruction in rats: Correlation with sero
logic, microcholangiographic, and histologic findings // Radiology. 1994. V. 190. P. 753.
14.
Violante M.R., Fischer H.W. Paniculate suspensions of contrast media. In: Sovak M, ed.
Radiocontrast agents, New York. Springer Verlag, 1984.
15.
Jones E.A., Summerfield J.A. Kupffer cells. In: Arias Popper H., Schachter et al, eds. The
liver: Biology pathobiology, New York: Raven Press, 1982.
16.
Violante M.R., Fischer H.W. Efficacy and safety of IDE particulate suspensions for liver CT
enhancement. In: Parvez Z., Moncanda R., Sovak M., eds. Contrast media: Biologic
effects and clinical application. CRC Press, 1987.
17.
Violante M.R., Dean P.B. Improved detectability of VX2 carcinoma in the rabbit liver with
contrast enhancement in computed tomography // Radiology. 1980. V. 134. P. 237-239.
18.
Ivancev K., Lunderquist A., Isaksson A. et al. Clinical trials with a new iodinated lipid emul
sions for computed tomography of the liver // Acta Radiol. 1989. V. 30. P. 449-457.
19.
Leander P. A new liposomal contrast medium for computed tomography of the liver: an
imaging study in a rabbit tumour model // Acta Radiol. 1996. V. 37. P. 63-68.
20.
Vermess M., Doppman J.L., Sugarbaker P.H. et al. Computed tomography of the liver and
spleen with intravenous lipoid contrast material: review of 60 examinations // AJR.
1982. V. 138. P. 1063-1071.
21.
Vogl T.J., Kiimmel S., Hammerstingl R. et al. Qualitative and quantitative evaluation of
dynamic and static enhancement of malignant/benign liver lesions and normal liver
parenchyma, using Gd EOB DTPA and Gd DTPA enhanced MRI (abstract). ISMRM, New
York. 1996.
370
Ïåðñïåêòèâû ïðèìåíåíèÿ ÊÒ-êîíòðàñòíûõ âåùåñòâ
22.
Torchilin V.P. Polymeric contrast agents for medical imaging // Curr Pharm Biotechnol.
2000. V. 1. N 2. P. 183-215.
23.
Gjoen T., Holtz E., Strande P. et al. Particulate biodegradable contrast medium for com
puterised tomography of the liver. In: Ferrucci J.T., Stark D.D., eds. Liver imaging - cur
rent trends and new techniques, Boston. Andover Medical Publishers, 1990.
24.
Laval Jeantet A.M., Laval Jeantet M., Bergot C. Effect of particle size on the tissue distri
bution of iodized emulsified fat following intravenous administration // Invest Radiol.
1982. V. 17. P. 617.
25.
Vermess M., Adamson R.H., Doppman J.L. et al. Computed tomographic demonstration
of hepatic tumor with the aid of intravenous iodinated fat emulsion. An experimental
study // Radiology. 1977. V. 125. P. 711.
26.
Vermess M., Chatterji D.C., Doppman J.L. et al. Development and experimental evalua
tion of a contrast medium for computed tomographic examination of the liver and
spleen // J Comput Assist Tomogr. 1979. V. 3. P. 25.
27.
Vermess M., Doppman J.L., Sugarbaker P. et al. Clinical trials with a new intravenous
liposoluble contrast material for computed tomography of the liver and spleen //
Radiology. 1980. V. 137. P. 217.
28.
Vermess M., Doppman J.L., Sugarbaker P.H. et al. Computed tomography of the liver and
spleen with intravenous lipoid contrast material: Review of 60 examinations // AJR.
1982. V. 138. P. 1063.
29.
Cassel D.M., Young S.W., Brody W.R. et al. Radiographic blood pool contrast agents for
vascular and tumor imaging with projection radiography and computed tomography //
J Comput Assist Tomogr. 1982. V. 6. N 1. P. 141-146.
30.
Mattrey R.F. Potential role of perfluorooctylbromide in the detection and characterization
of liver lesions with CT // Radiology. 1989. V. 170. P. 18.
31.
Mattrey R.F., Leopold G.R., van Sonnenberg E. et al. Perfluorochemicals as liver and
spleen seeking ultrasound contrast agents // J Ultrasound Med. 1983. V. 2. P. 173.
32.
Mattrey R.F., Strich G., Shelton R.E. et al. Perfluorochemicals as US contrast agents for
tumor imaging and hepatosplenography: preliminary clinical results // Radiology.
1987. V. 163. P. 339.
33.
Behan M., O’Connell D., Mattrey R.F. et al. Perfluorooctyl bromide as a contrast agent for
CT and sonography: preliminary clinical results // AJR. 1993. V. 160. P. 399.
34.
Gazelle G.S., Wolf G.L., McIntire G.L. et al. Nanoparticulate computed tomography con
trast agents for blood pool and liver spleen imaging // Acad Radiol. 1994. V. 1. N 4.
P. 373-376.
35.
Weichert J.P., Lee F.T. Jr, Chosy S.G. et al. Combined hepatocyte selective and blood
pool contrast agents for the CT detection of experimental liver tumors in rabbits //
Radiology. 2000. V. 216. N 3. P. 865-871.
36.
Torchilin V.P. PEG based micelles as carriers of contrast agents for different imaging
modalities // Adv Drug Deliv Rev. 2002. V. 21. V. 54. N 2. P. 235-252.
37.
Torchilin V.P., Frank Kamenetsky M.D., Wolf G.L. CT visualization of blood pool in rats by
using long circulating, iodine containing micelles // Acad Radiol. 1999. V. 6. N 1.
P. 61-65.
38.
Sachse A., Leike J.U., RoBling G.L. et al. Preparation and evaluation of lyophilized iopro
mide carrying liposomes for liver tumor detection // Invest Radiol. 1993. V. 28. P. 838.
39.
Adzamli I.K., Seltzer S.E., Slifkin M. et al. Production characterization of improved lipo
somes containing ra graphic contrast media // Invest Radiol. 1990. V. 25. P. 1217.
40.
Krause W., Sachse A., Wagner U. et al. Preclinical characterization of iopromide carrying
liposomes // In Radiol. 1991.V. 26. P. I72.
371
Ãëàâà 15
41.
Ryan P.J., Davis M.A., DeGaeta L.R. et al. Liposomes lot with contrast material for image
enhancement in comp tomography // Radiology. 1984. V. 152. P. 759.
42.
Seltzer S.E., Gregoriadis G., Dick R. Evaluation of dehydration rehydration method for
production of cent carrying liposomes // Invest Radiol. 1988. V. 23. P. 131.
43.
Bangham A.D., Standish M.M., Watkins J.C. Diffusion of univalent ions across the lamel
lae of swollen phospholipids // J Mol Biol. 1965. V. 13. P. 238.
44.
Leike J.U., Sachse A., Rupp K. Characterization of continuously extruded iopromide car
rying liposomes for computed tomography blood pool imaging // Invest Radiol.
2001. V. 36. N 6. P. 303-308.
45.
Sachse A., Leike J.U., Schneider T. et al. Biodistribution and computed tomography
blood pool imaging properties of polyethylene glycol coated iopromide carrying lipo
somes // Invest Radiol. 1997. V. 32. N 1. P. 44-50.
46.
Schmiedl U.P., Krause W., Leike J., Sachse A. CT blood pool enhancement in primates
with lopromide carrying liposomes containing soy phosphatidyl glycerol // Acad Radiol.
1999. V. 6. N 3. P. 164-169.
47.
Weichert J.P., Lee F.T. Jr, Longino M.A. et al. Lipid based blood pool CT imaging of the
liver // Acad Radiol. 1998. V. 5. Supp 1. P. 16 39. Discussion: P. 28-30.
48.
Petersein J., Franke B., Fouillet X., Hamm B. Evaluation of liposomal contrast agents for
liver CT in healthy rabbits // Invest Radiol. 1999. V. 34. N 6. P. 401-409.
49.
Spinazzi A., Ceriati S., Pianezzola P. et al. Safety and pharmacokinetics of a new liposo
mal liver specific contrast agent for CT: results of clinical testing in nonpatient volun
teers // Invest Radiol. 2000. V. 35. N 1. P. 1-7.
50.
Wiart M, Corot C, Berthezene Y, Violas X, Canet E. CT pulmonary angiography with a
macromolecular contrast medium: a comparative study versus iobitridol in rabbits //
Invest Radiol. 2001. V. 36. N 9. P. 547-553.
51.
Vera D.R., Mattrey R.F. A molecular CT blood pool contrast agent // Acad Radiol.
2002. V. 9. N 7. P. 784-92.
52.
Idee J. M., Nachman I., Port M. et al. Iodinated Contrast Media: from Non Specific to
Blood Pool Agents.. Topics in Current Chemistry. 2002. V. 222. P. 151-171.
53.
Holtz E., Heglund I.F., Dyvik K. et al. Iodixanol liposomes - preclinical characteristics and
imaging propi (Abstract). CMR 95, Naantali, Finland, 1995. p. 23.
54.
Leander P., Mansson S., Ege T., Besjakov J. CT and MR imaging of the liver using liver
specific CM: a comparative study in a tumour model // Acta Radiol. 1996. V. 37.
P. 242-249.
55.
Desser T.S., Rubin D.L., Muller H. et al. Blood pool and liver enhancement in CT with lipo
somal iodixanol: comparison with iohexol. Acad Radiol. 1999. V. 6. N 3. 176-183.
372
Çàêëþ÷åíèå
Количество КТ исследований в мире неуклонно растет. Так, по данным
на 1993 год в США ежегодно выполнялось более 10 миллионов диагности
ческих рентгенологических процедур с использованием йодистых контра
стных веществ. Согласно данным по продажам контрастных веществ, о ко
торых сообщает Morris, с 1985 по 1991 гг. стоимость контрастных веществ
в США увеличилась десятикратно [1]. Основная причина - существенное
увеличение частоты использования низкоосмолярных контрастных
веществ. Хотя цена низкоосмолярных контрастных веществ значительно
снизилась по сравнению с высокоосмолярными (с 10 : 1 до уровня 6-5 : 1),
различия в цене остаются существенными [2]. Во многом, особенно в со
временных отечественных условиях, это становится причиной сдержанного
отношения к широкому использованию КТ исследований с болюсным кон
трастным усилением.
Безусловно, КТ с контрастным усилением как метод диагностики имеет
много достоинств, но потенциальные проблемы, связанные с увеличение
радиационной дозы, и риски, связанные с применением контрастных
веществ, особенно высокоосмолярных ионных, необходимо тщательно
взвешивать, рассматривая все факторы за и против рентгеноконтрастных
исследований.
Рентгенологическая общественность еще не совсем осознала значи
мость и перспективность
64 срезовой МДКТ, а уже на конгрессе
Рентгенологического Общества Северной Америки (RSNA) осенью 2005 г.
заявлено о создании прототипа 256 срезового мультидетекторного ком
пьютерного томографа. И если уже сейчас возможно получение изобра
жений толщиной менее 1 мм, то какого предела реально достичь при то
мографии на таких сканерах? Не исключено, что через 10-15 лет, а может,
и раньше томография станет составной частью медицинской дисциплины
с каким то новым названием, которая будет объединять, скажем, гистоло
гов, проводящих световую микроскопию удаленных во время операции
патологических тканей и виртуальных гистологов (лучевых диагностов),
имеющих возможность изучать те же ткани, но в организме человека при
равной разрешающей возможности обоих методов.
Но как бы ни развивалась диагностика, в той или иной форме контраст
ные вещества всегда будут использоваться для достижения лучшего каче
ства изображения, изучения функции органов, оценки эффективности
373
Çàêëþ÷åíèå
проводимого лечения и, возможно, еще в неизвестных пока областях ме
дицины будущего.
Литература
1. Morris TW. X ray contrast media: Where are we now and where are we going. Radiology.
1993. V. 188. P. 11-16.
2. Ellis JH, Cohan RH, Sonnad SS, CohanNS (1997) Response. Radiology. 1997. V. 203.
P. 312-314.
374
|