ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год)

382

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок.
Малорастворим в воде, легкорастворим в

96 % спирте и в метаноле.

Обладает полиморфизмом (

5.9

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО лоперамида гидрохлорида

# или спектр, представленный на рисунке 1

Если полученные спектры отличаются, то

испытуемый образец и

ФСО лоперамида ги-

дрохлорида

растворяют по отдельности в мини-

мальном объеме

метиленхлорида Р

и выпари-

вают до сухих остатков, которые используют для
получения новых спектров.

ИСПЫТАНИЯ

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография

(

2.2.29

Испытуемый раствор.

0,100 г испытуемого

образца растворяют в

метаноле Р

и доводят до

объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а).

10,0 мг

ФСО лопе-

рамида гидрохлорида для проверки пригодно-
сти хроматографической системы

раство-

ряют в

метаноле Р

и доводят до объема 1,0 мл

этим же растворителем.

Раствор сравнения (b).

1,0 мл испытуемо-

го раствора доводят

метанолом Р

до объема

20,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят

метанолом Р

до объема 25,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,10 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная

силикагелем окта-

децилсилильным, деактивированным по отно-
шению к основаниям, для хроматографии Р

размером частиц 3 мкм;

–

подвижная фаза

– подвижная фаза А: раствор 17,0 г/л

те-

трабутиламмония гидросульфата Р1

;

– подвижная фаза В:

ацетонитрил Р

;

Время (мин)

Подвижная

фаза А

(%,

об/об

)

Подвижная

фаза В

(%,

об/об

)

0—15

90 → 30

10 → 70

15—17

17—19

30 → 90

70 → 10

19—24

–

скорость подвижной фазы

: 1,5 мл/мин;

–

температура

: 35°С;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 220 нм;

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (а):

–

коэффициент разделения пиков

: не

менее 1,5 (

— высота пика примеси G относи-

тельно базовой линии;

— расстояние между

базовой линией и нижней точкой кривой, разде-
ляющей пики примеси G и примеси H);

–

коэффициент разделения пиков

: не

менее 1,5 (

— высота пика примеси Е относи-

тельно базовой линии;

— расстояние между

базовой линией и нижней точкой кривой, разде-
ляющей пики примеси Е и примеси А);

– хроматограмма должна соответствовать

хроматограмме, прилагаемой к

ФСО лопера-

мида гидрохлорида для проверки пригодности
хроматографической системы.

Предельное содержание примесей

(для рас-

чета содержания примесей умножают площади
пиков на соответствующие поправочные коэф-
фициенты: для примеси А — 1,3; для примеси
D — 1,7):

–

примеси А, В, С, D, E, F, G, H

(не более

0,2 %): на хроматограмме испытуемого раствора
площади пиков, соответствующих примесям А,
В, С, D, E, F, G и H, не должна превышать пло-
щадь основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (b);

–

любая другая примесь

(не более 0,1 %): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь
любого пика, кроме основного и пиков приме-
сей А, В, С, D, E, F, G и H, не должна превышать
0,5 площади основного пика на хроматограмме
раствора сравнения (b);

–

сумма примесей

(не более 0,3 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна
превышать 1,5-кратную площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,25 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (b) (0,05 %).

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца
сушат при температуре 105°С в течение 4 ч.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

# Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Лоперамида гидрохлорид в усло-

виях испытания не обладает антимикробным
действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,400 г испытуемого образца растворяют в

50 мл

96 % спирта Р

, прибавляют 5,0 мл

0,01 М

раствора кислоты хлористоводородной

и тит-

руют

0,1 М раствором натрия гидроксида

по-

тенциометрически (

2.2.20

). Отмечают объем тит-

ранта между двумя точками перегиба на кривой
титрования.

1 мл

0,1 М раствора натрия гидроксида

со-

ответствует 51,35 мг С

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

383

Лоперамида гидрохлорид

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С, D, Е,

F, G, H.

A. 4-[4-(4′-Хлорбифенил-4-ил)-4-гидроксипи-

перидин-1-ил]-

-диметил-2,2-дифенил-

бутанамид.

B. 4-(4-Хлорфенил)-1,1-бис[4-(диметил-

амино)-4-оксо-3,3-дифенилбутил]-4-гидрокси-
пиперидин.

C. 4-(4-Хлорофенил)пиперидин-4-oл.

D. 4-(4-Гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-

-диметил-2,2-дифенилбутанамид.

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО лоперамида гидрохлорида.

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

384

E. 4-(4-Хлорфенил)-1-[4-[4-(4-хлорфенил)-

4-гидрок сипиперидин-1-ил]-2,2-дифенил-
бутаноил]пиперидин-4-oл.

F. Лоперамида оксид.

G. 4-[

цис

-4-(4-Хлорфенил)-4-гидрокси-1-оксидо-

пиперидин-1-ил]-

-диметил-2,2-дифенил-

бутанамид.

H. 4-[4-(4-Хлорфенил)-3,6-дигидропиридин-

1(2

)-ил]-

-диметил-2,2-дифенилбутанамид.

ЛОПЕРАМИДА ОКСИД МОНОГИДРАТ

Loperamidi oxidum monohydricum

LOPERAMIDE OXIDE MONOHYDRATE

ClN

· H

М.м. 511,1

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Лоперамида оксид моногидрат содержит не

менее 99,0 % и не более 101,0 % 4-[

транс

-4-(4-

хлорфенил)-4-гидрокси-1-оксидопиперидин-1-
ил]-

N,N

-диметил-2,2-дифенилбутанамида в пе-

ресчете на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок. Слегка ги-

гроскопичен.

Практически нерастворим в воде, легкорас-

творим в 96 % спирте и в метиленхлориде.

Температура плавления: около 152°С с раз-

ложением.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО лоперамида оксида моноги-

драта

# или спектр, представленный на рисунке 1

ИСПЫТАНИЯ

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография

(

2.2.29

Испытуемый раствор.

0,100 г испытуемого

образца растворяют в

метаноле Р

и доводят до

объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а).

5,0 мг

ФСО лопера-

мида гидрохлорида

растворяют в

метаноле Р

прибавляют 0,5 мл испытуемого раствора и до-
водят

метанолом Р

до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b).

1,0 мл испытуемо-

го раствора доводят

метанолом Р

до объема

20,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят

метанолом Р

до объема 25,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,10 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная

силикагелем окта-

децилсилильным деактивированным по отно-
шению к основаниям для хроматографии Р

размером частиц 3 мкм;

–

подвижная фаза

– подвижная фаза А: раствор 17,0 г/л

тет-

рабутиламмония гидросульфата Р1

;

– подвижная фаза В:

ацетонитрил Р

;

Время (мин)

Подвижная

фаза А

(%,

об/об

)

Подвижная

фаза В

(%,

об/об

)

0—15

90 → 30

10 → 70

15—17

17—19

30 → 90

70 → 10

19—24

–

скорость подвижной фазы

: 1,5 мл/мин;

–

температура

: 35°С;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 220 нм;

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл.

Относительное удерживание

(по отно-

шению к лоперамида оксиду; время удержива-

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

385

Лоперамида оксид моногидрат

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

ния — около 7 мин): примесь А — около 0,9; при-
месь В — около 1,11; примесь С — около 1,13.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (а):

–

разрешение

: не менее 3,8 между пиками

лоперамида оксида и примеси А

Предельное содержание примесей

–

примеси А, В, С

(не более 0,2 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора площадь
пика, соответствующая каждой из примесей, не
должна превышать площадь основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (b);

–

любая другая примесь

(не более 0,1 %): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь
пика, соответствующего любой другой примеси,
не должна превышать 0,5 площади основного
пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

–

сумма примесей

(не более 0,3 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма площа-
дей пиков, соответствующих всем примесям, не
должна превышать 1,5-кратную площадь основно-
го пика на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,25 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (b) (0,05 %).

Вода

(

2.5.12

). Не менее 3,4 % и не более

4,2 %. Определение проводят из 0,500 г испыту-
емого образца.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

# Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Лоперамида оксид моногидрат в

условиях испытания не обладает антимикроб-
ным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
0,350 г испытуемого образца растворяют в

50 мл смеси

кислота уксусная

безводная Р —

метилэтилкетон Р

(1:7,

об/об

) и титруют

0,1 М

раствором кислоты хлорной

с использованием

0,2 мл

раствора нафтолбензеина Р

в качестве

индикатора.

1 мл

0,1 М раствора кислоты хлорной

соот-

ветствует 49,30 мг С

ClN

ХРАНЕНИЕ
В воздухонепроницаемом контейнере в за-

щищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С.

A. Лоперамид.

B. 4-[

цис

-4-(4-Хлорфенил)-4-гидрокси-1-оксидо-

пиперидин-1-ил]-

-диметил-2,2-дифенил-

бутанамид.

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО лоперамида оксида моногидрата.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

386

С. 4-[4-(4-Хлорфенил)-3,6-дигидропиридин-

1(2

)-ил]-

-диметил-2,2-дифенилбутанамид.

ЛОРАТАДИН

Loratadinum

LORATADINE

СlN

М.м. 382,9

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Лоратадин содержит не менее 98,5 % и не

более 101,5

% этил-4-(8-хлор-5,6-дигидро-11

бензо[5,6]циклогепта-[1,2-

]пиридин-11-илиден)

пиперидин-1-карбоксилата в пересчете на сухое
вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Практически нерастворим в воде, легкорас-

творим в ацетоне и в метаноле.

Обладает полиморфизмом (

5.9

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО лоратадина

# или спектр,

представленный на рисунке 1

Если полученные спектры отличаются, то ис-

пытуемый образец и

ФСО лоратадина

раство-

ряют по отдельности в минимальном объеме

аце-

тона Р

и выпаривают до сухих остатков, которые

используют для получения новых спектров.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,0 г испытуемого образца раст-

воряют в

метаноле Р

и доводят до объема

20,0 мл этим же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона
BY(КЖ)

Примесь Н

. Не более 0,1 %. Газовая хрома-

тография

(

2.2.28

Раствор внутреннего стандарта.

25 мг

изоамилбензоата Р

растворяют в

метилен-

хлориде Р

и доводят до объема 100 мл этим же

растворителем. 5,0 мл полученного раствора до-
водят

метиленхлоридом Р

до объема 50 мл.

Испытуемый раствор.

25,0 мг испытуемого

образца растворяют в

метиленхлориде Р

, при-

бавляют 1,0 мл раствора сравнения (а), 1,0 мл
раствора внутреннего стандарта и доводят

ме-

тиленхлоридом Р

до объема 5,0 мл.

Раствор сравнения (а).

25,0 мг

ФСО лора-

тадина примеси Н

растворяют в

метиленхло-

риде Р

и доводят до объема 100,0 мл этим же

растворителем. 5,0 мл полученного раствора до-
водят

метиленхлоридом Р

до объема 50,0 мл.

Раствор сравнения (b).

К 1,0 мл раствора

сравнения (а) прибавляют 1,0 мл раствора вну-
треннего стандарта и доводят

метиленхлори-

дом Р

до объема 5,0 мл.

Условия хроматографирвоания:

–

колонка

капиллярная кварцевая длиной

25 м и диаметром 0,32 мм, покрытая слоем

поли(диметил)силоксана Р

(толщина слоя

0,52 мкм);

–

детектор

: пламенно-ионизационный;

–

газ-носитель

гелий

для хроматографии Р

;

–

скорость газа-носителя

: 1,0 мл/мин;

–

деление потока

: 1:30;

–

объем вводимой пробы

: 1 мкл.

–

температура

Время

(мин)

Температу-

ра (°С)

Колонка

0—1

1—23

80 → 300

23—33

300

Блок ввода
проб

260

Детектор

300

Относительное удерживание

(по отноше-

нию к лоратадину; время удерживания — около
32 мин): примесь Н — около 0,33; изоамилбензо-
ат — около 0,37.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

–

разрешение

: не менее 2,0 между пиками

примеси Н и изоамилбензоата;

–

отношение сигнал/шум

: не менее 10 для

пика примеси Н.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

387

Лоратадин

Предельное содержание примесей

–

примесь Н

: на хроматограмме раствора

сравнения (b) рассчитывают отношение (

) площа-

ди пика примеси Н к площади пика изоамилбензо-
ата; на хроматограмме испытуемого раствора рас-
считывают отношение площади пика примеси Н к
площади пика изоамилбензоата: полученное отно-
шение не должно превышать 2-кратное значение

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография

(

2.2.29

Испытуемый раствор.

25,0 мг испытуемого

образца растворяют в подвижной фазе и дово-
дят до объема 25,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а).

5 мг

ФСО лората-

дина примеси F

растворяют в подвижной фазе

и доводят до объема 25 мл этим же раствори-
телем. 1 мл полученного раствора доводят по-
движной фазой до объема 10 мл.

Раствор сравнения (b).

5 мг

ФСО лора-

тадина для проверки пригодности хромато-
графической системы

(содержит примеси А

и Е) растворяют в подвижной фазе, прибавля-
ют 0,5 мл раствора сравнения (а) и доводят по-
движной фазой до объема 5 мл.

Раствор сравнения (с).

1,0 мл испытуемого

раствора доводят подвижной фазой до объема
100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят
подвижной фазой до объема 10,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная сферическим

си-

ликагелем октадецилсилильным эндкепирован-
ным для хроматографии Р

с размером частиц

5 мкм с очень низкой силанольной активностью;

–

подвижная фаза

метанол Р —

раствор

6,8 г/л

калия дигидрофосфата Р

(доведенный

до рН 2,80±0,05

кислотой фосфорной Р

)

— аце-

тонитрил Р

(30:35:40,

об/об/об

);

–

скорость подвижной фазы

: 1,5 мл/мин;

–

температура

: 40°С;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 220 нм;

–

объем вводимой пробы

: по 20 мкл испыту-

емого раствора и растворов сравнения (b) и (c);

–

время хроматографирования

: 5-кратное

время удерживания лоратадина.

Идентификация пиков примесей

: для иден-

тификации пиков примесей А и Е используют
хроматограмму, прилагаемую к

ФСО лората-

дина для проверки пригодности хроматогра-
фической системы

, и хроматограмму раствора

сравнения (b).

Относительное удерживание

(по отноше-

нию к лоратадину; время удерживания — около
12 мин): примесь D — около 0,2; примесь В —
около 0,4; примесь F — около 0,9; примесь Е —
около 1,1; примесь А — около 2,4; примесь С —
около 2,7.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствора сравнения (b):

–

коэффициент разделения пиков

: не

менее 2,5 (

— высота пика примеси Е относи-

тельно базовой линии;

— расстояние между

базовой линией и нижней точкой кривой, разде-
ляющей пики примеси Е и лоратадина).

Предельное содержание примесей

(для рас-

чета содержания примесей умножают площади
пиков на соответствующие поправочные коэф-

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО лоратадина.

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

388

фициенты: для примеси А — 1,7; для примеси
Е — 3,4; для примеси F — 1,6):

–

примесь F

(не более 0,2 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,
соответствующего примеси F, не должна превы-
шать 2-кратную площадь основного пика на хро-
матограмме раствора сравнения (c);

–

примеси А, В, С, D, Е

(не более 0,1 %): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь
пика, соответствующего каждой из примесей, не
должна превышать площадь основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (с);

–

неспецифицированные примеси

(не более

0,10

%): на хроматограмме испытуемого раст-

вора площадь любого пика, кроме основного и
пиков примесей А, В, С, D, Е и F, не должна пре-
вышать площадь основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (с);

–

сумма примесей

(не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна
превышать 5-кратную площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (с).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (с) (0,05 %).

Сульфаты

(

2.4.13

). Не более 0,015

(150 ppm). 1,33 г испытуемого образца прока-
ливают при температуре (800±25)°С. Получен-
ный остаток растворяют в 20 мл

воды дистил-

лированной Р

и, при необходимости, фильтруют

через бумажный фильтр, свободный от сульфа-
тов. Повторяют фильтрование с новыми бумаж-
ными фильтрами до получения не мутного филь-
трата.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца
сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

(2.4.14, метод А).

Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

# Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Лоратадин в условиях испытания

не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,300 г испытуемого образца растворяют в

50 мл

кислоты уксусной ледяной Р

и титруют

0,1 М раствором кислоты хлорной

потенциомет-

рически (

2.2.20

1 мл

0,1 М раствора кислоты хлорной

соот-

ветствует 38,29 мг C

СlN

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С, D, Е, F, H.
Другие обнаруживаемые примеси

(следу-

ющие вещества, если они присутствуют в зна-
чительных количествах, следует определять

тем или иным испытанием, описанным в част-
ной статье. Их содержание лимитируется общим
критерием приемлемости для других/неспе-
цифицированных примесей и/или общей ста-
тьей

Субстанции для фармацевтического ис-

пользования.

Вследствие этого нет необходимо-

сти идентифицировать эти примеси для доказа-
тельства соответствия требованиям. См. также
статью

5.10. Контроль примесей в субстанци-

ях для фармацевтического использования

и энантиомер

А. R = OH: Этил-4-[(11

)-8-хлор-11-гидрокси-

6,11-дигидро-5

-бензо-[5,6]циклогепта[1,2-

пиридин-11-ил]-пиперидин-1-карбоксилат.

R = F: Этил-4-[(11

)-8-хлор-11-фтор-

6,11-дигидро-5

-бензо-[5,6]циклогепта[1,2-

пиридин-11-ил]пиперидин-1-карбоксилат.

В. 8-Хлор-5,6-дигидро-11

-бензо[5,6]цикло-

гепта[1,2-b]пиридин-11-он.

C. R = Сl, R’ = CO-OC

: Этил-4-[4,8-дихлор-

5,6-дигидро-11

-бензо-[5,6]циклогепта[1,2-

пиридин-11-илиден]пиперидин-1-карбоксилат.

R = R’ = H: 8-Хлор-11-(пиперидин-

4 - и л и д е н ) - 6 , 11 - д и г и д р о - 5

- б е н з о [ 5 , 6 ] -

циклогепта[1,2-

]пиридин.

R = H, R’ = CH

: 8-Хлор-11-(1-метил-

пиперидин-4-илиден)-6,11-дигидро-5

-бензо[5,6]-

циклогепта[1,2-

]пиридин.

и энантиомер

Е. Этил-4-[(11

)-8-хлор-6,11-дигидро-5

бензо-[5,6]циклогепта[1,2-

]пиридин-11-ил]-3,6-

дигидропиридин-1(2

)-карбоксилат.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

389

Магния аспартат дигидрат

Н. Этил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат.

МАГНИЯ АСПАРТАТ ДИГИДРАТ

Magnesii aspartas dihydricus

MAGNESIUM ASPARTATE DIHYDRATE

2 H

MgN

· 2H

М.м. 324,5

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Магния аспартат дигидрат содержит не

менее 98,0 % и не более 102,0 % магния ди[(

2-аминогидробутан-1,4-диоата] в пересчете на
безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок либо бесцветные кристаллы.

Легкорастворим в воде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Удельное оптическое вращение» как ука-
зано в разделе «Испытания».

В.

Просматривают хроматограммы, получен-

ные в испытании «Нингидрин-положительные
вещества». На хроматограмме испытуемого
раствора (b) обнаруживается основное пятно,
соответствующее по расположению, цвету и раз-
меру основному пятну на хроматограмме раст-
вора сравнения (а).

С.

15 мг испытуемого образца прокалива-

ют до образования белого остатка. Полученный
остаток растворяют в 1 мл

кислоты

хлористо-

водородной разведенной Р

, нейтрализуют

рас-

твором натрия гидроксида разведенным Р

по

красной лакмусовой бумаге Р

и, при необходи-

мости, фильтруют. Полученный раствор дает ре-
акцию на магний (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 2,5 г испытуемого образца раст-

воряют в

воде, свободной от углерода диок-

сида, Р

, приготовленной из

воды дистиллиро-

ванной Р

, и доводят до объема 100 мл этим же

растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Раствор S

должен быть бесцветным.

рН

(

2.2.3

). От 6,0 до 8,0. Измеряют рН раст-

вора S.

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

). От

+20,5 до +23,0 в пересчете на безводное веще-
ство. 0,50 г испытуемого образца растворяют в
растворе 515 г/л

кислоты хлористоводородной

и доводят до объема 25,0 мл этим же раство-

рителем.

Нингидрин-положительные вещества

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор (а).

0,10 г испытуе-

мого образца растворяют в

воде Р

и доводят до

объема 10 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b).

1 мл испытуе-

мого раствора (а) доводят

водой Р

до объема

50 мл.

Раствор сравнения (а).

10 мг

ФСО магния

аспартата дигидрата

растворяют в

воде Р

доводят до объема 50 мл этим же растворите-
лем.

Раствор сравнения (b).

5 мл испытуемого

раствора (b) доводят

водой Р

до объема 20 мл

Раствор сравнения (с)

. 10 мг

ФСО магния

аспартата дигидрата

и 10 мг

ФСО глутами-

новой кислоты

растворяют в 2 мл

воды Р

и до-

водят до объема 25 мл этим же растворителем.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля Р

Подвижная фаза

кислота уксусная ледяная

Р — вода Р — бутанол Р

(20:20:60,

об/об/об

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку опрыскивают

рас-

твором нингидрина Р

и нагревают при темпера-

туре от 100°С до 105°C в течение 15 мин.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (с):

– на хроматограмме обнаруживаются два

полностью разделенных основных пятна.

Предельное содержание примесей

–

любая примесь

(не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора (а) любое
пятно, кроме основного, должно быть не интен-
сивнее пятна на хроматограмме раствора срав-
нения (b).

Хлориды

(

2.4.4

). Не более 0,02 % (200 ppm).

К 10 мл раствора S прибавляют 5 мл

воды Р

Сульфаты

(

2.4.13

). Не более 0,05

(500 ppm). К 12 мл раствора S прибавляют 3 мл

воды дистиллированной Р

и выдерживают в те-

чение 30 мин.

Аммония соли

(

2.4.1, метод В

). Не более

0,02 % (200 ppm). 50 мг испытуемого образца
должны выдерживать испытание на аммония
соли. Эталон готовят с использованием 0,1 мл

эталонного раствора аммония (100 ppm NH

) Р

Железо

(

2.4.9

). Не более 0,005 % (50 ppm).

0,20 г испытуемого образца помещают в дели-
тельную воронку, растворяют в 10 мл

кислоты

хлористоводородной разведенной Р

, встряхива-

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

390

ют трижды, каждый раз в течение 3 мин, с

ме-

тилизобутилкетоном Р1

порциями по 10 мл.

Объединенные органические слои встряхивают
с 10 мл

воды Р

в течение 3 мин. Водный слой

должен выдерживать испытание на железо.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод А

). Не

более 0,001 % (10 ppm). 2,0 г испытуемого образ-
ца растворяют в 20 мл

воды Р

при слабом на-

гревании. 12 мл полученного раствора должны
выдерживать испытание на тяжелые металлы.
Эталон готовят с использованием

эталонного

раствора свинца (1 ppm Pb) P.

Вода

(

2.5.12

). Не менее 10,0 % и не более

14,0 %. Определение проводят из 0,100 г испы-
туемого образца. Испытуемый образец раство-
ряют в 10 мл

формамида Р1

при температуре

50°С предохраняя от попадания влаги, прибав-
ляют 10 мл

метанола безводного Р

и охлажда-

ют. Параллельно проводят контрольный опыт.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Магния аспартат дигидрат в усло-

виях испытания не обладает антимикробным
действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,260 г испытуемого образца растворят в

10 мл

воды Р

и проводят комплексометрическое

определение магния (

2.5.11

1 мл

0,1 М раствора натрия эдетата

соот-

ветствует 28,85 мг C

MgN

ПРИМЕСИ

А. Аспарагиновая кислота.

МАГНИЯ ГИДРОКСИД

Magnesii hydroxidum

MAGNESIUM HYDROXIDE

Mg(OH)

М.м. 58,32

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Магния гидроксид содержит не менее 95,0 %

и не более 100,5 % Mg(OH)

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый мелкий аморфный

порошок.

Практически нерастворим в воде. Растворя-

ется в разведенных кислотах.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

15 мг испытуемого образца растворяют

в 2 мл

кислоты азотной разведенной Р

и ней-

трализуют

раствором натрия гидроксида раз-

веденным Р

. Полученный раствор дает реакцию

на магний (

2.3.1

В.

Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Потеря в массе при прокаливании» как
указано в разделе «Испытания».

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 5,0 г испытуемого образца раст-

воряют в смеси из 50 мл

кислоты уксусной Р

50 мл

воды дистиллированной Р

, при этом до-

пускается незначительное выделение пузырь-
ков газа. Кипятят в течение 2 мин, охлаждают
и доводят

кислотой уксусной разведенной Р

до объема 100 мл. При необходимости (мутный
раствор) фильтруют через предварительно про-
каленный и взвешенный фарфоровый или квар-
цевый фильтр с подходящим размером пор для
получения прозрачного фильтрата. # Фильтр с
остатком используют для испытания «Вещества,
нерастворимые в кислоте уксусной».

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона В(К)

Растворимые вещества

. Не более 2,0 %.

2,00 г испытуемого образца смешивают с 100 мл

воды Р

и кипятят в течение 5 мин. Горячую смесь

фильтруют через стеклокерамический фильтр
(ПОР 40) (

2.1.2

). Фильтрат охлаждают и дово-

дят

водой Р

до объема 100 мл. 50 мл полученно-

го раствора выпаривают досуха и сушат остаток
при температуре от 100°С до 105°С. Масса по-
лученного остатка не должна превышать 20 мг.

Вещества, нерастворимые в кислоте ук-

сусной

. Не более 0,1

%. Остаток, получен-

ный при фильтровании раствора S, промыва-
ют, высушивают и прокаливают при температу-
ре (600±50)°С. Масса полученного остатка не
должна превышать 5 мг.

Хлориды

(

2.4.4

). Не более 0,1 %. 1 мл раст-

вора S доводят

водой Р

до объема 15 мл. По-

лученный раствор должен выдерживать испыта-
ние на хлориды.

Сульфаты

(

2.4.13

). Не более 0,5 %. 0,6 мл

раствора S доводят

водой дистиллированной Р

до объема 15 мл. Полученный раствор должен
выдерживать испытание на сульфаты.

Мышьяк

(

2.4.2, метод А

). Не более 0,0004 %

(4 ppm). 5 мл раствора S должны выдерживать
испытание на мышьяк.

Кальций

(

2.4.3

). Не более 1,5

%. 1,3 мл

раствора S доводят

водой дистиллированной Р

до объема 150 мл. 15 мл полученного раствора
должны выдерживать испытание на кальций.

Железо

(

2.4.9

). Не более 0,07 %. 0,15 г ис-

пытуемого образца растворяют в 5 мл

кисло-

ты хлористоводородной разведенной Р

и дово-

дят

водой Р

до объема 10 мл. 1 мл полученного

раствора доводят

водой Р

до объема 10 мл. По-

лученный раствор должен выдерживать испыта-
ние на железо.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод А

). Не

более 0,003 % (30 ppm). 2,0 г испытуемого об-

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

391

Магния цитрат безводный

разца растворяют в 20 мл

раствора кислоты

хлористоводородной Р1

и встряхивают с 25 мл

метилизобутилкетона Р

в течение 2 мин. Вы-

держивают до разделения слоев. Выпаривают
водный слой досуха, полученный остаток раст-
воряют в 30 мл

воды Р

. 12 мл полученного раст-

вора должны выдерживать испытание на тяже-
лые металлы. Эталон готовят с использованием

эталонного раствора свинца (2 ppm Pb) P.

Потеря в массе при прокаливании

. Не

менее 29,0 % и не более 32,5 %. 0,5 г испытуемо-
го образца постепенно прокаливают при темпе-
ратуре (900±50)°С до постоянной массы.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Магния гидроксид в условиях ис-

пытания обладает антимикробным действием.
Посев на питательную среду № 1 проводят из
разведения 1:10, на питательные среды № 2,
№ 8 и № 11 — из разведения 1:50.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,100 г испытуемого образца растворят в

смеси из 20 мл

воды Р

и 2 мл

кислоты хлори-

стоводородной разведенной Р

и проводят ком-

плексометрическое определение магния (

2.5.11

1 мл

0,1 М раствора натрия эдетата

соот-

ветствует 5,832 мг Mg(OH)

# ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере.

МАГНИЯ ЦИТРАТ БЕЗВОДНЫЙ

Magnesii citras anhydricus

MAGNESIUM CITRATE, ANHYDROUS

3 Mg

)

М.м. 451,1

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Тримагния бис(2-гидроксипропан-1,2,3-три-

карбоксилат). Содержит не менее 15,0 % и не
более 16,5 % Mg в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый мелкий порошок.

Слегка гигроскопичен.

Растворим в воде, практически нерастворим

в 96 % спирте. Растворяется в кислоте хлористо-
водородной разведенной.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

Испытуемый образец дает реакцию (а) на

цитраты (

2.3.1

В.

Испытуемый образец дает реакцию на

магний (

2.3.1

С.

Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «рН» как указано в разделе «Испытания».

Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Потеря в массе при высушивании» как
указано в разделе «Испытания».

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 5,0 г испытуемого образца раст-

воряют в

воде, свободной от углерода диокси-

да, Р

, нагревая при температуре 60°С, охлаж-

дают и доводят до объема 100 мл этим же
растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S по степени

мутности не должен превышать эталон III.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона
Y(Ж)

или BY(КЖ)

рН

(

2.2.3

). От 6,0 до 8,5. Измеряют рН раст-

вора S.

Оксалаты

. Не более 0,028

% (280 ppm).

0,50 г испытуемого образца растворяют в 4 мл

воды Р

, прибавляют 3 мл

кислоты хлористово-

дородной Р

, 1 г

цинка активированного Р

и вы-

держивают в течение 5 мин. Жидкость перено-
сят в пробирку, содержащую 0,25 мл раствора
10 г/л

фенилгидразина гидрохлорида Р

, нагре-

вают до кипения, быстро охлаждают, переносят
в мерный цилиндр, прибавляют равный объем

кислоты хлористоводородной Р

, 0,25 мл

раст-

вора калия феррицианида Р

, встряхивают и вы-

держивают в течение 30 мин. Розовая окраска
полученного раствора должна быть не интен-
сивнее эталона, приготовленного аналогично и в
то же самое время с использованием 4 мл раст-
вора 50 мг/л

кислоты щавелевой Р

Сульфаты

(

2.4.13

). Не более 0,2 %. 1,5 мл

раствора S доводят

водой дистиллированной Р

до объема 15 мл.

Кальций

(

2.4.3

). Не более 0,2

%. 1,0 мл

раствора S доводят

водой дистиллированной Р

до объема 15 мл.

Железо

(

2.4.9

). Не более 0,01 % (100 ppm).

2,0 мл раствора S доводят

водой дистиллиро-

ванной Р

до объема 10 мл.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод А

). Не

более 0,001 % (10 ppm). 5,0 г испытуемого об-
разца растворяют в 15 мл

кислоты хлористово-

дородной разведенной Р

при нагревании, дово-

дят

раствором аммиака Р

до рН 3,5 и разводят

водой дистиллированной Р

до объема 50 мл.

12 мл полученного раствора должны выдержи-
вать испытание на тяжелые металлы. Эталон го-
товят с использованием

эталонного раствора

свинца (1 ppm Pb) P.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 3,5 %. 1,000 г испытуемого образца
сушат при температуре (180±10)°С в течение 5 ч.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

392

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Магния цитрат безводный в усло-

виях испытания не обладает антимикробным
действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,150 г испытуемого образца растворят в

50 мл

воды Р

и проводят комплексометрическое

определение магния (

2.5.11

1 мл

0,1 М раствора натрия эдетата

соот-

ветствует 2,431 мг Mg.

ХРАНЕНИЕ

В неметаллическом воздухонепроницаемом

контейнере.

МАННИТ

Mаnnitolum

MANNITOL

М.м. 182,2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Маннит содержит не менее 98,0

% и не

более 102,0 % D-маннитола в пересчете на без-
водное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок либо сыпучие гранулы.

Легкорастворим в воде, очень мало раство-

рим в 96 % спирте.

Обладает полиморфизмом (

5.9

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: С.
Вторая идентификация: А, В, D.

А.

Удельное оптическое вращение (

2.2.7

от +23 до +25 в пересчете на безводное веще-
ство. 2,00 г испытуемого вещества и 2,6 г

дина-

трия тетрабората Р

растворяют в 20 мл

воды

при температуре 30°С и встряхивают в тече-

ние 15—30 мин без дальнейшего нагревания.
Полученный прозрачный раствор доводят

водой

до объема 25,0 мл.

В.

Температура плавления (

2.2.14

): от 165°С

до 170°С.

С.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

ФСО маннита

# или спектр,

представленный на рисунке 1.

Если полученные спектры отличаются, то

25 мг испытуемого образца и 25 мг

ФСО маннита

помещают по отдельности в стеклянные сосуды
и

растворяют в 0,25 мл

воды дистиллированной

без нагревания. Полученные растворы должны

быть прозрачными. Выпаривают досуха в микро-
волновой печи с мощностью от 1000 Вт до 1300
Вт в течение 15—30 мин или при температуре
100°С в вакууме. Образуются нелипкие порош-
ки белого или слегка желтоватого цвета, которые
используют для получения новых спектров.

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор

. 25 мг испытуемо-

го образца растворяют в

воде Р

и доводят до

объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а).

25 мг

ФСО маннита

растворяют в

воде Р

и доводят до объема 10 мл

этим же растворителем.

Раствор сравнения (b).

25 мг

маннита Р

25 мг

сорбита Р

растворяют в

воде Р

и доводят

до объема 10 мл этим же растворителем.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля G Р

Подвижная фаза

вода Р — этилацетат

Р — пропанол Р

(10:20:70,

об/об/об

Наносимый объем пробы

: 2 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 2/3

высоты пластинки.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку опрыскивают

рас-

твором 4-аминобензойной кислоты Р

, высу-

шивают в потоке холодного воздуха до удале-
ния запаха ацетона, нагревают при температуре
100°С в течение 15 мин, охлаждают, опрыскива-
ют раствором 2 г/л

натрия перйодата Р

, высу-

шивают в потоке холодного воздуха и нагревают
при температуре 100°С в течение 15 мин.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

– на хроматограмме обнаруживаются два

полностью разделенных пятна.

Результаты

: на хроматограмме испытуе-

мого раствора обнаруживается основное пятно,
соответствующее по расположению, размеру и
цвету основному пятну на хроматограмме раст-
вора сравнения (а).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 5,0 г испытуемого образца раст-

воряют в

воде

и доводят до объема 50 мл этим

же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Раствор S

должен быть бесцветным.

Удельная электропроводность

(

2.2.38

Не более 20 мкS·см

-1

. 20,0 г испытуемого образ-

ца растворяют в

воде, свободной от углерода

диоксида, Р

, приготовленной из

воды дистилли-

рованной

, при нагревании от 40°С до 50°С и

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

393

Маннит

доводят до объема 100,0 мл этим же раствори-
телем. Охлаждают и измеряют удельную элек-
тропроводность при слабом перемешивании на
магнитной мешалке.

Восстанавливающие сахара

. Не более

0,2 % в пересчете на глюкозу. 5,0 г испытуе-
мого образца растворяют при осторожном на-
гревании в 25 мл

воды Р

, охлаждают, прибав-

ляют 20 мл

медно-цитратного раствора Р

несколько стеклянных бусин, использующих-
ся в качестве центров парообразования. На-
гревают таким образом, чтобы раствор заки-
пел через 4 мин, и поддерживают кипение в те-
чение 3 мин. Быстро охлаждают и прибавля-
ют 100 мл раствора

2,4 % (

об/об

)

кислоты ук-

сусной ледяной Р

и 20,0 мл

0,025 М раствора

йода

. При постоянном перемешивании прибав-

ляют 25 мл смеси

хлористоводородная кис-

лота Р —

вода Р

(6:94,

об/об

). После полно-

го растворения осадка избыток йода титруют

0,05 М раствором натрия тиосульфата

, ис-

пользуя 1 мл

раствора крахмала Р

в качестве

индикатора, который прибавляют в конце ти-
трования. На титрование должно быть израс-
ходовано не менее 12,8 мл

0,05 М раствора

натрия тиосульфата

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография (

2.2.29

Испытуемый раствор

. 5,0 г испытуемого

образца растворяют в 25 мл

воды Р

и доводят

до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 0,50 г

ФСО манни-

та

растворяют в 2,5 мл

воды Р

и доводят до

объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b)

. 2,0 мл испытуемого

раствора доводят

водой Р

до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (с)

. 0,5 мл раствора срав-

нения (b) доводят

водой Р

до объема 20,0 мл.

Раствор сравнения (d)

. 0,5 г

маннита Р

0,5 г

сорбита Р

(примесь А) растворяют в 5 мл

воды Р

и доводят до объема 10,0 мл этим же

растворителем.

Раствор сравнения (е)

. 0,1 г

мальтита Р

(примесь В)

и 0,5 г

изомальта Р

(примесь С)

растворяют в 5 мл

воды Р

и доводят до объема

100 мл этим же растворителем.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,3 м и диаметром 7,8 мм,

заполненная

катионообменной смолой сильной

(кальциевой формой) Р

с размером частиц 9 мкм;

–

температура

: (85±1)°С;

–

подвижная фаза

: дегазированная

вода Р

;

–

скорость подвижной фазы

: 0,5 мл/мин;

–

рефрактометрический детектор

, урав-

новешенный до постоянной температуры;

–

объем вводимой пробы

: по 20 мкл испыту-

емого раствора и растворов сравнения (b), (c),
(d) и (e);

–

время хроматографирования

: 2-кратное

время удерживания маннита.

Относительное удерживание

(по отношению

к манниту; время удерживания — около 22 мин):
примесь С (элюируется двумя пиками) — около
0,7; примесь В — около 0,8; примесь А — около 1,2.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (d):

–

разрешение

: не менее 2 между пиками

маннита и примеси А.

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО маннита в дисках с калия бромидом Р

100

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

394

Предельное содержание примесей

–

примеси А, В

(не более 2,0 %): на хрома-

тограмме испытуемого раствора площади пиков,
соответствующих примесям А и В, не должны
превышать площадь основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (b);

–

примесь С

(не более 2,0 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора сумма площа-
дей двух пиков, соответствующих примеси С, не
должна превышать площадь основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (b);

–

неспецифицированные примеси

(не более

0,10

%): на хроматограмме испытуемого раст-

вора площадь любого пика, кроме основного и
пиков примесей А, В и С, не должна превышать
2-кратную площадь основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (с);

–

сумма примесей

(не более 2,0 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна
превышать площадь основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее площа-
ди основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (с) (0,05 %).

Свинец

(

2.4.10

). Не более 0,00005

(0,5 ррm). Испытуемый образец растворяют в
150,0 мл указанной смеси растворителей.

Никель

(

2.4.15

). Не более 0,0001 % (1 ррm).

Испытуемый образец растворяют в 150,0 мл
указанной смеси растворителей.

Вода

(

2.5.12

). Не более 0,5 %. Определе-

ние проводят из 1,00 г испытуемого образца.
В качестве растворителя используют смесь
из равных объемов

метанола безводного Р

формамида Р

при температуре около 50°С.

Бактериальные эндотоксины

(

2.6.14

)

– Менее 4 МЕ/г, если субстанция предназна-

чена для производства лекарственных средств
для парентерального применения с концентра-
цией маннита не более 100 г/л без последую-
щей подходящей процедуры удаления бактери-
альных эндотоксинов.

– Менее 2,5 МЕ/г, если субстанция пред-

назначена для производства лекарственных
средств для парентерального применения с
концентрацией маннита более 100 г/л без по-
следующей подходящей процедуры удаления
бактериальных эндотоксинов.

Остаточные количества органиче-

ских растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый

образец должен выдерживать требования
статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Маннит в условиях испытаний не

обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

), как

указано в испытании «Сопутствующие приме-
си», со следующими изменениями.

Объем вводимой пробы

: по 20 мкл испытуе-

мого раствора и раствора сравнения (а).

Содержание С

в процентах рассчиты-

вают с учетом содержания

маннита в

ФСО

ман-

нита.

МАРКИРОВКА

При необходимости указывают:

– максимальное содержание бактериаль-

ных эндотоксинов;

– субстанция предназначена для производ-

ства лекарственных средств для парентераль-
ного применения.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси

А. Сорбит.
В. Мальтит.

С. Изомальт.

МЕДИ СУЛЬФАТ БЕЗВОДНЫЙ

Cupri sulfas anhydricus

COPPER SULPHATE, ANHYDROUS

CuSO

М.м. 159,6

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Меди сульфат безводный содержит не менее

99,0 % и не более 101,0 % CuSO

в пересчете на

сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Зеленовато-серый порошок. Очень гигро-

скопичен.

Легкорастворим в воде, малорастворим в ме-

таноле, практически нерастворим в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

К 1 мл раствора S, приготовленного как

указано в разделе «Испытания», прибавляют не-
сколько капель

раствора аммиака разведенно-

го Р2

. Образуется синий осадок, который раство-

ряется при дальнейшем прибавлении

раствора

аммиака разведенного Р2

и появляется темно-

синее окрашивание.

В.

Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Потеря в массе при высушивании» как
указано в разделе «Испытания».

С.

1 мл раствора S доводят

водой Р

до

объема 5 мл. Полученный раствор дает реакцию
(а) на сульфаты (

2.3.1

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

395

Меди сульфат пентагидрат

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,6 г испытуемого образца

растворяют в

воде Р

и доводят до объема

50 мл этим же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Хлориды

(

2.4.4

). Не более 0,015

(150 ppm). 10 мл раствора S доводят

водой Р

до объема 15 мл. Полученный раствор должен
выдерживать испытание на хлориды. Раствор
в пробирке просматривают на черном фоне
горизонтально.

Железо

. Не более 0,015 % (150 ppm). Атомно-

абсорбционная спектрометрия (

2.2.23, метод 1

Испытуемый раствор.

0,32 г испытуемо-

го образца растворяют в 10 мл

воды Р

, прибав-

ляют 2,5 мл

кислоты азотной, свободной от

свинца, Р

и доводят

водой Р

до объема 25,0 мл.

Растворы сравнения.

Для приготовления

растворов сравнения используют

эталонный

раствор железа (20 ppm Fe) Р

и 2,5 мл

кис-

лоты азотной, свободной от свинца, Р

. До-

водят объем полученного раствора до 25,0 мл

водой Р

Источник излучения

: лампа с полым като-

дом для определения железа.

Длина волны

: 248,3 нм.

Генератор атомного пара

: воздушно-

бутановое пламя.

Свинец

. Не более 0,005 % (50 ppm). Атомно-

абсорбционная спектрометрия (

2.2.23, метод 1

Испытуемый раствор.

1,6 г испытуемого

образца растворяют в 10 мл

воды Р

, прибав-

ляют 2,5 мл

кислоты азотной, свободной от

свинца, Р

и доводят

водой Р

до объема 25,0 мл.

Раствор сравнения.

Для приготовления

растворов сравнения используют

эталонный

раствор свинца (100 ppm Pb) Р

и 2,5 мл

кисло-

ты азотной, свободной от свинца, Р

. Доводят

объем полученного раствора до 25,0 мл

водой Р

Источник излучения

: лампа с полым като-

дом для определения свинца.

Длина волны

: 217,0 нм.

Генератор атомного пара

: воздушно-

бутановое пламя.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

). Не более 1,0 %. 0,500 г испытуемого

образца сушат при температуре (250±10)°С.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13,

5.1.4

). Меди сульфат безводный в

условиях испытаний не обладает антимикроб-
ным действием. Посев на питательные среды
проводят методом мембранной фильтрации.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,125 г испытуемого образца растворяют в

50 мл

воды Р

, прибавляют 2 мл

кислоты серной

, 3 г

калия йодида Р

и титруют

0,1 М раствором

натрия тиосульфата

, используя в качестве ин-

дикатора 1 мл

раствора крахмала Р

, который

прибавляют в конце титрования.

1 мл

0,1 М раствора натрия тиосульфата

соответствует 15,96 мг CuSO

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере.

МЕДИ СУЛЬФАТ ПЕНТАГИДРАТ

Cupri sulfas pentahydricus

COPPER SULPHATE, PENTAHYDRATE

CuSO

· 5H

М.м. 249,7

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Меди сульфат пентагидрат содержит не

менее 99,0 % и не более 101,0 % CuSO

·5H

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Синий кристаллический порошок или про-

зрачные синие кристаллы.

Легкорастворим в воде, растворим в мета-

ноле, практически нерастворим в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

К 1 мл раствора S, приготовленного как

указано в разделе «Испытания», прибавляют не-
сколько капель

раствора аммиака разведенно-

го Р2

. Образуется синий осадок, который раство-

ряется при дальнейшем прибавлении

раствора

аммиака разведенного Р2,

и появляется темно-

синее окрашивание.

В.

Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Потеря в массе при высушивании» как
указано в разделе «Испытания».

С.

1 мл раствора S доводят

водой Р

до

объема 5 мл. Полученный раствор дает реакцию
(а) на сульфаты (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 5 г испытуемого образца

растворяют в

воде Р

и доводят до объема 100 мл

этим же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Хлориды

(

2.4.4

). Не более 0,01 % (100 ppm).

10 мл раствора S доводят

водой Р

до объема

15 мл. Полученный раствор должен выдержи-
вать испытание на хлориды. Раствор в пробирке
просматривают на черном фоне горизонтально.

Железо

. Не более 0,01 % (100 ppm). Атомно-

абсорбционная спектрометрия (

2.2.23, метод 1

Испытуемый раствор.

0,5 г испытуемого

образца растворяют в 10 мл

воды Р

, прибавляют

2,5 мл

кислоты азотной, свободной от свинца,

и доводят

водой Р

до объема 25,0 мл.

Растворы сравнения.

Для приготовления

растворов сравнения используют

эталонный

раствор железа (20 ppm Fe) Р

и 2,5 мл

кисло-

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

396

ты азотной, свободной от свинца, Р

. Доводят

объем полученного раствора до 25,0 мл

водой Р

Источник излучения

: лампа с полым като-

дом для определения железа.

Длина волны

: 248,3 нм.

Генератор атомного пара

: воздушно-

бутановое пламя.

Свинец

. Не более 0,005 % (50 ppm). Атомно-

абсорбционная спектрометрия (

2.2.23, метод 1

Испытуемый раствор.

1,6 г испытуемо-

го образца растворяют в 10 мл

воды Р

, прибав-

ляют 2,5 мл

кислоты азотной, свободной от

свинца, Р

и доводят

водой Р

до объема 25,0 мл.

Раствор сравнения.

Для приготовления

растворов сравнения используют

эталонный

раствор свинца (100 ppm Pb) Р

и 2,5 мл

кис-

лоты азотной, свободной от свинца, Р

. До-

водят объем полученного раствора до 25,0 мл

водой Р

Источник излучения

: лампа с полым като-

дом для определения свинца.

Длина волны

: 217,0 нм.

Генератор атомного пара

: воздушно-

бутановое пламя.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не менее 35,0 % и не более 36,5 %. 0,500 г ис-
пытуемого образца сушат при температуре
(250±10)°С.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13,

5.1.4

). Меди сульфат пентагидрат в усло-

виях испытаний обладает антимикробным дей-
ствием. Посев на питательные среды проводят
методом мембранной фильтрации.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,200 г испытуемого образца растворяют в

50 мл

воды Р

, прибавляют 2 мл

кислоты серной

, 3 г

калия йодида Р

и титруют

0,1 М раствором

натрия тиосульфата

, используя в качестве ин-

дикатора 1 мл

раствора крахмала Р

, который

прибавляют в конце титрования.

1 мл

0,1 М раствора натрия тиосульфата

соответствует 24,97 мг CuSO

·5H

МЕНТОЛ РАЦЕМИЧЕСКИЙ

Mentholum racemicum

MENTHOL, RACEMIC

и энантиомер

М.м. 156,3

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

)-5-Метил-2-(1-метилэтил)ци-

клогексанол. Смесь из равных частей энантио-
меров.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Текучий или агломерированный кристалли-

ческий порошок либо призматические или иголь-
чатые бесцветные блестящие кристаллы.

Практически нерастворим в воде, очень

легко растворим в 96 % спирте и в петролейном
эфире, легкорастворим в жирных маслах и в ва-
зелиновом масле, очень мало растворим в гли-
церине.

Температура плавления: около 34°С.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, С.
Вторая идентификация: В, D.

А.

Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Угол оптического вращения» как указано
в разделе «Испытания».

В.

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор.

25 мг испытуемого

образца растворяют в

метаноле Р

и доводят до

объема 5 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения.

25 мг

ФСО ментола

растворяют в

метаноле Р

и доводят до объема

5 мл этим же растворителем.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем

сили-

кагеля G Р

Подвижная фаза

этилацетат Р — толуол

(5:95,

об/об

Наносимый объем пробы

: 2 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от

линии старта.

Высушивание:

на воздухе до удаления раст-

ворителей.

Проявление

: пластинку опрыскивают

рас-

твором анисового альдегида Р

и нагревают

при температуре от 100°С до 105°С в течение
5—10 мин.

Результаты

: на хроматограмме испытуе-

мого раствора обнаруживается основное пятно,
соответствующее по расположению, размеру и
цвету основному пятну на хроматограмме раст-
вора сравнения.

С.

Просматривают хроматограммы, полу-

ченные в испытании «Сопутствующие приме-
си». Основной пик на хроматограмме испытуе-
мого раствора (b) соответствует по расположе-
нию и размеру основному пику на хроматограм-
ме раствора сравнения (с).

0,20 г испытуемого образца растворяют

в 0,5 мл

пиридина безводного Р

и прибавляют

3 мл раствора 150 г/л

динитробензоилхлорида

пиридине безводном Р

. Нагревают на водя-

ной бане в течение 10 мин, прибавляют 7,0 мл

воды Р

небольшими порциями при перемеши-

вании и выдерживают в ледяной бане в тече-
ние 30 мин. Образуется осадок. Раствор отстаи-

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

397

Меркаптопурин

вают и сливают надосадочную жидкость. Осадок
дважды промывают ледяной

водой Р

порция-

ми по 5 мл, перекристаллизовывают из 10 мл

ацетона Р

, промывают ледяным

ацетоном Р

сушат при температуре 75°С и давлении, не пре-
вышающем 2,7 кПа, в течение 30 мин. Темпера-
тура плавления (

2.2.14

) полученных кристаллов:

от 130°С до 131°С.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 2,50 г испытуемого образца

растворяют в 10 мл

96 % спирта Р

и доводят до

объема 25,0 мл этим же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Раствор S

должен быть бесцветным.

Кислотность или щелочность

. 1,0 г испы-

туемого образца растворяют в

96 % спирте Р

доводят до объема 10 мл этим же растворите-
лем. Прибавляют 0,1 мл

раствора фенолфта-

леина Р

. Раствор остается бесцветным. При

прибавлении не более 0,5 мл

0,01 М раствора

натрия гидроксида

должно появиться розовое

окрашивание.

Угол оптического вращения

(

2.2.7

). От

-0,2° до +0,2°. Измеряют угол оптического вра-
щения раствора S.

Сопутствующие примеси

. Газовая хрома-

тография (

2.2.28

): определение проводят мето-

дом внутренней нормализации.

Испытуемый раствор (а).

0,20 г испытуемо-

го образца растворяют в

метиленхлориде Р

и до-

водят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b).

1,0 мл испытуе-

мого раствора (а) доводят

метиленхлоридом Р

до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (а).

40,0 мг испытуе-

мого образца и 40,0 мг

изоментола Р

раство-

ряют в

метиленхлориде Р

и доводят до объема

100,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b).

0,10 мл испытуемо-

го раствора (а) доводят

метиленхлоридом Р

до

объема100,0 мл.

Раствор сравнения (с).

40,0 мг

ФСО менто-

ла

растворяют в

метиленхлориде Р

и доводят

до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Условия хроматографирования:

–

колонка

стеклянная длиной 2,0 м и вну-

тренним диаметром 2 мм, заполненная

диато-

митом для газовой хроматографии Р

, импрег-

нированным 15 % (

м/м

)

макрогола 1500 Р

;

–

газ-носитель

азот для хроматографии Р

;

–

скорость газа-носителя

: 30 мл/мин;

–

температура

: колонка — 120°С, блок

ввода проб — 150°С, детектор — 200°С;

–

детектор

: пламенно-ионизационный;

–

объем вводимой пробы

: 1 мкл;

–

время хроматографирования

: 2-кратное

время удерживания ментола.

Пригодность хроматографической сис-

темы

–

разрешение

: не менее 1,4 между пиками

ментола и изоментола на хроматограмме раст-
вора сравнения (а);

–

отношение сигнал/шум

: не менее 5 для

основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (b).

Предельное содержание примесей

: испыту-

емый раствор (а):

–

сумма примесей

: не более 1 %.

На хроматограмме испытуемого раствора

(а) не учитывают пики, площадь которых менее
0,05 % площади основного пика на хроматограм-
ме испытуемого раствора (а).

Остаток после выпаривания

. Не более

0,05 %. 2,00 г испытуемого образца выпарива-
ют на водяной бане и сушат при температуре от
100°С до 105°С в течение 1 ч. Масса остатка не
должна превышать 1,0 мг.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13,

5.1.4

). Ментол рацемический в условиях

испытания обладает антимикробным действи-
ем. Для устранения антимикробного действия
посев на питательные среды проводят методом
мембранной фильтрации.

# ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере при

температуре от 8°С до 15°С.

МЕРКАПТОПУРИН

Mercaptopurinum

MERCAPTOPURINE

· H

М.м. 170,2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Меркаптопурин содержит не менее 98,5 % и

не более 101,0 % 7

-пурин-6-тиола в пересчете

на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Желтый кристаллический порошок.
Практически нерастворим в воде, малораст-

ворим в 96 % спирте. Растворяется в растворах
гидроксидов щелочных металлов.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

20 мг испытуемого образца растворяют

в 5 мл

диметилсульфоксида Р

и доводят

0,1 М

раствором кислоты хлористоводородной

до

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год) - часть 40