ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год) - часть 38

350

Точка перегиба

: при 265 нм.

Удельный показатель поглощения в макси-

муме

: 

 

– при 272 нм — около 18;

 

– при 279 нм — около 16.

В.

 Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

# Приготовление

: в дисках.

Сравнение

: 

ФСО клонидина гидрохлорида 

# 

или спектр, представленный на рисунке 1.

С.

 Тонкослойная хроматография (

2.2.27

).

Испытуемый раствор.

 5 мг испытуемого 

образца растворяют в 

метаноле Р

 и доводят до 

объема 5 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения.

 5 мг 

ФСО клонидина 

гидрохлорида 

растворяют в 

метаноле Р

 и дово-

дят до объема 5 мл этим же растворителем.

Пластинка

: 

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля G Р

.

Подвижная фаза

: 

кислота уксусная ле-

дяная Р

 — 

бутанол Р

 — 

вода Р

 (10:40:50, 

об/об/об

); выдерживают до расслоения, верхний 

слой фильтруют и полученный фильтрат исполь-
зуют в качестве подвижной фазы.

Наносимый объем пробы

: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 2/3 

высоты пластинки.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку опрыскивают 

раство-

ром калия йодовисмутата Р2

, высушивают на 

воздухе в течение 1 ч, снова опрыскивают

 раство-

ром калия йодовисмутата Р2 

и немедленно опры-

скивают раствором 50 г/л 

натрия нитрита Р

. 

Результаты

: на хроматограмме испытуе-

мого раствора обнаруживается основное пятно, 
соответствующее по расположению, цвету и раз-
меру основному пятну на хроматограмме раст-
вора сравнения.

D.

 Испытуемый образец дает реакцию (а) на 

хлориды (

2.3.1

).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,25 г испытуемого образца 

растворяют в 

воде, свободной от углерода ди-

оксида, Р

 и доводят до объема 25 мл этим же 

растворителем.

Прозрачность 

(

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным.

Цветность 

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона 
Y(Ж)

7

, 

рН

 (

2.2.3

). От 4,0 до 5,0. Измеряют рН раст-

вора S.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

).

Испытуемый раствор

. 50 мг испытуемого 

образца растворяют в подвижной фазе А и до-
водят до объема 50 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 1,0 мл испытуемого 

раствора доводят подвижной фазой А до объема 
100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят 
подвижной фазой А до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (b)

. 5 мг 

ФСО клонидина 

примеси В

 растворяют в 2 мл 

ацетонитрила Р

 

и доводят подвижной фазой А до объема 5 мл. К 
1 мл полученного раствора прибавляют 1 мл ис-

Рисунок 1.

 Инфракрасный спектр пропускания ФСО 

клонидина гидрохлорида в дисках с калия бромидом Р.

 10

 15

 20

 25

 30

 35

 40

 45

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 1000 

 1500 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

351

Клотримазол

пытуемого раствора и доводят подвижной фазой 
А до объема 10,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,15 м и внутренним диа-

метром 3,0 мм, заполненная 

силикагелем про-

пилсилильным для хроматографии Р

 с разме-

ром частиц 5 мкм;

 

–

температура

: 40°С;

 

–

подвижная фаза

:

 

– подвижная фаза А: 4 г 

калия дигидро-

фосфата Р

 растворяют в 1000 мл 

воды Р

 и 

доводят до рН 4,0 

кислотой фосфорной Р

;

 

– подвижная фаза В: подвижная фаза А — 

ацетонитрил Р1

 (25:75, 

об/об

);

Время (мин)

Подвижная 

фаза А

(%, 

об/об

)

Подвижная 

фаза В

(%, 

об/об

)

0

90

10

0—15

90 → 30

10 → 70

15—15,1

30 → 90

70 → 10

15,1—20

90

10

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,5 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 210 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 5 мкл.

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (b):

 

–

разрешение

: не менее 5 между пиками 

клонидина и примеси В.

Предельное содержание примесей

:

 

–

неспецифицированные примеси

 (не 

более 0,10 

%): на хроматограмме испытуе-

мого раствора площадь любого пика, кроме 
основного, не должна превышать площадь 
основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (а);

 

–

сумма примесей

 (не более 0,2 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна 
превышать 2-кратную площадь основного пика 
на хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а) (0,05 %).

Потеря в массе при высушивании

 

(

2.2.32

). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого 

образца сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Клонидина гидрохлорид в усло-

виях испытания не обладает антимикробным 
действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,200 г испытуемого образца растворяют в 

70 мл 

96 % спирта Р

 и титруют 

0,1 М раство-

ром натрия гидроксида этанольным 

потенцио-

метрически (

2.2.20

).

1 мл 

0,1 М раствора натрия гидрок-

сида этанольного Р

 соответствует 26,66 мг 

C

9

H

9

Cl

2

N

3

·HCl

.

ПРИМЕСИ

Другие обнаруживаемые примеси 

(сле-

дующие вещества, если они присутствуют в 
значительных количествах, следует опреде-
лять тем или иным испытанием, описанным в 
частной статье. Их содержание лимитируется 
общим критерием приемлемости для других/
неспецифицированных примесей и/или общей 
статьей 

Субстанции для фармацевтическо-

го использования

. Вследствие этого нет не-

обходимости идентифицировать эти примеси 
для доказательства соответствия требовани-
ям. См. также статью 

5.10. Контроль приме-

сей в субстанциях для фармацевтического 
использования

)

: А, В, С.

O

N

HN

O

CH

3

А. 1-Ацетилимидазолидин-2-он.

Cl

N

H

N

N

Cl

O

CH

3

В. 1-Ацетил-2-[(2,6-дихлорфенил)амино]-

4,5-дигидро-1

Н

-имидазол.

Cl

NH

2

Cl

С. 2,6-Дихлоранилин.

 КЛОТРИМАЗОЛ

Clotrimazolum

CLOTRIMAZOLE

N

N

Cl

С

22

Н

17

ClN

2

 

 М.м. 344,8

352

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Клотримазол содержит не менее 98,5 % и не 

более 100,5 % 1-[(2-хлорфенил)дифенилметил]-
1

Н

-имидазола в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или бледно-желтый кристаллический 

порошок.

Практически нерастворим в воде, раство-

рим в 96 % спирте и в метиленхлориде. 

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: В.
Вторая идентификация: А, С, D.

А. 

Температура плавления (

2.2.14

): от 141°С 

до 145°С.

В. 

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО клотримазола 

# или 

спектр, представленный на рисунке 1.

С.

 Просматривают хроматограммы, полу-

ченные в испытании «(2-Хлорфенил)дифенил-
метанол» до опрыскивания в ультрафиолето-
вом свете при длине волны 254 нм. На хромато-
грамме испытуемого раствора (b) обнаружива-
ется пятно, соответствующее по расположению 
и размеру основному пятну на хроматограмме 
раствора сравнения (а). 

D. 

10 мг испытуемого образца растворяют 

в 3 мл 

кислоты серной Р

. Образуется бледно-

желтый раствор. К полученному раствору при-
бавляют 10 мг 

ртути (II) оксида Р

, 20 мг 

натрия 

нитрита Р 

и выдерживают при периодическом 

встряхивании. Появляется оранжевое окраши-
вание, постепенно переходящее в оранжево-
коричневое.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,25 г испытуемого образца раст-

воряют в 

96 % спирте Р

 и доводят до объема 

25 мл этим же растворителем.

Прозрачность 

(

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным.

Цветность 

(

2.2.2, метод II

). Окраска раствора 

S должна быть не интенсивнее эталона ВY(КЖ)

6

.

(2-Хлорфенил)дифенилметанол

. Не более 

0,2 %. Тонкослойная хроматография (

2.2.27

). 

Испытуемый раствор (а). 

0,50 г испытуе-

мого образца растворяют в 

96 % спирте Р 

и до-

водят до объема 5 мл этим же растворителем. 

Испытуемый раствор (b). 

1 мл испытуе-

мого раствора (а) доводят 

96 % спиртом Р

 до 

объема 10 мл

.

Раствор сравнения (а). 

50 мг 

ФСО клотри-

мазола

 растворяют в 

96 % спирте Р

 и доводят 

до объема 5 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b)

. 10 мг 

ФСО (2-хлор-

фенил)дифенилметанола

 растворяют в 

96 % 

спирте Р

 и доводят до объема 5 мл этим же 

растворителем. 1 мл полученного раствора до-
водят 

96 % спиртом Р

 до объема 10 мл.

Пластинка

: ТСХ пластинка со слоем 

сили-

кагеля GF

254

 Р.

Подвижная фаза

: 

раствор аммиака кон-

центрированный Р1 — пропанол Р — толуол Р 

(0,5:10:90, 

об/об/об

).

Наносимый объем пробы

: 10 мкл.

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО клотримазола.

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

П

роп

ускание

 1000  

 1500  

 2000  

 3000  

Волновое  число  (см

-1

)

353

Кодеин

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от 

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку опрыскивают 10 

% 

(

об/об

) раствором 

кислоты серной Р

 в 

96 % 

спирте Р

 и нагревают при температуре от 100°С 

до 105°С в течение 30 мин.

Результаты

: на хроматограмме испыту-

емого раствора (а) пятно, соответствующее 
(2-хлорфенил)дифенилметанолу, должно быть 
не интенсивнее пятна на хроматограмме раст-
вора сравнения (b).

Имидазол

. Не более 0,2 %. Тонкослойная 

хроматография (

2.2.27

). 

Испытуемый раствор. 

0,50 г испытуемого 

образца растворяют в 

96 % спирте Р 

и доводят 

до объема 10 мл этим же растворителем. 

Раствор сравнения. 

10 мг 

имидазола Р

 

растворяют в 

96 

% спирте Р

 и доводят до 

объема 10 мл этим же растворителем. 1 мл по-
лученного раствора доводят 

96 % спиртом Р

 до 

объема 10 мл.

Пластинка

: ТСХ пластинка со слоем 

сили-

кагеля G Р. 

Подвижная фаза

: 

раствор аммиака кон-

центрированный Р1 — пропанол Р — толуол Р 

(0,5:10:90, 

об/об/об

).

Наносимый объем пробы

: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от 

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Обработка хлором

: на дно хроматографиче-

ской камеры помещают выпарительную чашку, со-
держащую смесь 

кислота хлористоводородная 

Р1

 — 

вода Р

 — раствор 15 г/л 

калия пермангана-

та Р

 (1:1:2, 

об/об/об

). Камеру закрывают и выдер-

живают в течение 15 мин. Высушенную пластин-
ку выдерживают в закрытой камере в парах хлора 
в течение 5 мин. Затем пластинку обрабатывают 
струей холодного воздуха до удаления избытка 
хлора (пластинка ниже точек нанесения растворов 
не должна окрашиваться в синий цвет от прибавле-
ния капли 

раствора калия йодида и крахмала Р

).

Проявление

: пластинку опрыскивают 

рас-

твором калия йодида и крахмала Р

.

Результаты

: на хроматограмме испытуе-

мого раствора пятно, соответствующее имида-
золу, должно быть не интенсивнее пятна на хро-
матограмме раствора сравнения.

Потеря в массе при высушивании 

(

2.2.32

). 

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца 
сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

# Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Клотримазол в условиях испыта-

ния обладает антимикробным действием. Посев 
на питательные среды № 1, № 8 и № 11 прово-

дят из разведения 1:10. Посев на питательную 
среду № 2 проводят для исключения возмож-
ности присутствия устойчивых к клотримазолу 
штаммов микроорганизмов из разведения 1:50.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,300 г испытуемого образца растворяют в 

80 мл 

кислоты уксусной безводной Р

 и титруют 

0,1 М раствором кислоты хлорной 

до перехода 

окраски от коричневато-желтой до зеленой, ис-
пользуя в качестве индикатора 0,3 мл

 раствора 

нафтолбензеина Р.

1 мл 

0,1 М раствора кислоты хлорной 

соот-

ветствует 34,48 мг С

22

Н

17

ClN

2

.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

 КОДЕИН

Codeinum

CODEINE

H

3

CO

O

N

H

OH

H

H

H

CH

3

H

2

O

C

18

H

21

NO

3

 · H

2

O 

 М.м. 317,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Кодеин содержит не менее 99,0 % и не более 

101,0 % 

7,8-дидегидро-4,5α-эпокси-3-метокси-

17-метилморфинан-6α-ола в пересчете на сухое 
вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок либо бесцветные кристаллы.

Растворим в кипящей воде, легкорастворим 

в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: A, C.
Вторая идентификация: А, В, D, E.

А.

 Температура плавления (

2.2.14

): от 

155°С до 159°С.

В.

 Абсорбционная спектрофотометрия в 

ультрафиолетовой и видимой областях (

2.2.25

). 

Испытуемый раствор

. К 2,0 мл раствора 

S, приготовленного как указано в разделе «Ис-
пытания», прибавляют 50 мл 

воды Р

, 10 мл 

1 М 

раствора натрия гидроксида

 и доводят 

водой 

Р

 до объема 100,0 мл.

354

 10

 15

 20

 25

 30

 35

 40

 45

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 500 

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

Диапазон длин волн

: от 250 нм до 350 нм.

Максимум поглощения

: обнаруживается 

только один максимум при 284 нм.

Удельный показатель поглощения в максиму-

ме

: около 50 в пересчете на сухое вещество.

С.

 Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Приготовление

: высушенная субстанция в 

дисках с 

калия бромидом Р

.

Сравнение

: 

ФСО кодеина

 # или спектр, пред-

ставленный на рисунке 1.

D.

 К 10 мг испытуемого образца прибавляют 

1 мл 

кислоты серной Р

, 0,05 мл 

раствора железа 

(III) хлорида Р2

 и нагревают на водяной бане. По-

является синее окрашивание. Прибавляют 0,05 мл 

кислоты азотной Р

. Окрашивание раствора изме-

няется на красное.

Е.

 Испытуемый образец дает реакцию на ал-

калоиды (

2.3.1

).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 50 мг испытуемого образца 

растворяют в 

воде, свободной от углерода ди-

оксида, Р

 и доводят до объема 10,0 мл этим же 

растворителем.

Прозрачность

  (

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным.

Цветность

  (

2.2.2, метод II

). Раствор S 

должен быть бесцветным.

Удельное оптическое вращение

  (

2.2.7

). 

От -142 до -146 в пересчете на сухое вещество. 
0,50 г испытуемого образца растворяют в 

96 % 

спирте Р

 и доводят до объема 25,0 мл этим же 

растворителем.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

).

Испытуемый раствор

. 0,100 г испытуемо-

го образца и 0,100 г 

натрия октансульфоната 

Р

 растворяют в подвижной фазе и доводят до 

объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 5,0 мг 

ФСО кодеина 

примеси А

 растворяют в подвижной фазе и до-

водят до объема 5,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b)

. 1,0 мл раствора 

сравнения (а) доводят подвижной фазой до 
объема 20,0 мл.

Раствор сравнения (с)

. 1,0 мл испытуемого 

раствора доводят подвижной фазой до объема 
50,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят 
подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (d)

. К 0,25 мл испыту-

емого раствора прибавляют 2,5 мл раствора 
сравнения (а).

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем 

октилсилильным эндкепированным для хрома-
тографии Р

 с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: 1,08 г 

натрия октан-

сульфоната Р

 растворяют в смеси из 20 мл 

кис-

лоты уксусной ледяной Р

 и 250 мл 

ацетони-

трила Р

 и доводят 

водой Р

 до объема 1000 мл;

 

–

скорость подвижной фазы

: 2 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 245 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл;

 

–

время хроматографирования

: 10-кратное 

время удерживания кодеина.

Рисунок 1.

 Инфракрасный спектр пропускания ФСО кодеина в дисках с калия бромидом Р.

355

Кодеин

Относительное удерживание

 (по отно-

шению к кодеину; время удерживания — около 
6 мин): примесь В — около 0,6; примесь Е — 
около 0,7; примесь А — около 2,0; примесь С — 
около 2,3; примесь D — около 3,6.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (d):

 

–

разрешение

: не менее 3 между пиками ко-

деина и примеси А.

Предельное содержание примесей 

(для рас-

чета содержания примесей умножают площади 
пиков на соответствующие поправочные коэф-
фициенты: для примеси С — 0,25):

 

–

примесь А

 (не более 1,0 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси А, не должна превы-
шать 2-кратную площадь основного пика на хро-
матограмме раствора сравнения (b);

 

–

примеси В, С, D, Е

 (не более 0,2 %): на 

хроматограмме испытуемого раствора площа-
ди пиков, соответствующих примесям В, С, D 
и Е, не должны превышать 2-кратную площадь 
основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (с);

 

–

любая другая примесь

 (не более 0,1 %): на 

хроматограмме испытуемого раствора площадь 
любого пика, кроме основного и пиков примесей 
А, В, С, D и Е, не должна превышать площадь 
основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (с);

 

–

сумма примесей, кроме примеси А

 (не 

более 1,0 

%): на хроматограмме испытуемо-

го раствора сумма площадей всех пиков, кроме 
основного и пика примеси А, не должна превы-
шать 10-кратную площадь основного пика на 
хроматограмме раствора сравнения (с).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (с) (0,05 %).

Потеря в массе при высушивании 

(

2.2.32

). 

Не менее 4,0 % и не более 6,0 %. 1,000 г испыту-
емого образца сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Кодеин в условиях испытания не 

обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,250 г испытуемого образца растворяют 

в 

кислоте уксусной безводной Р

, прибавляют 

20 мл 

диоксана Р

 и титруют 

0,1 М раствором 

кислоты хлорной

, используя в качестве индика-

тора 0,05 мл 

раствора кристаллического фио-

летового Р

.

1 мл 

0,1 М раствора кислоты хлорной

 соот-

ветствует 29,94 мг C

18

H

21

NO

3

.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: A, B, C, D, E.
Другие обнаруживаемые примеси 

(следую-

щие вещества, если они присутствуют в значи-
тельных количествах, следует определять тем 
или иным испытанием, описанным в частной 
статье. Их содержание лимитируется общим 
критерием приемлемости для других/неспеци-
фицированных примесей и/или общей статьей 

Субстанции для фармацевтического исполь-
зования

. Вследствие этого нет необходимости 

идентифицировать эти примеси для доказа-
тельства соответствия требованиям. См. также 
статью 

5.10. Контроль примесей в субстанциях 

для фармацевтического использования

)

: F, G.

H

3

CO

O

N

H

R1

H

R3

H

CH

3

R2

А. R1 = OCH

3

, R2 = R3 = H: 7,8-Дидегидро-

4,5α-эпокси-3,6α-диметокси-17-метилморфинан 
(метилкодеин).

E. R1 = R2 = OH, R3 = H: 7,8-Дидегидро-4,5α-

эпокси-3-метокси-17-метилморфинан-6α,10-диол.

F. R1 = R3 = OH, R2 = H: 7,8-Дидегидро-4,5α-

эпокси-3-метокси-17-метилморфинан-6α,14-диол.

В. Морфин.

O

O

N

H

OH

H

H

H

CH

3

CH

3

O

O

N

H

OH

H

H

H

H

3

C

H

3

C

С. 7,7’,8,8’-Тетрадегидро-4,5α:4’,5’α-диэпокси-

3 , 3 ’ - д и м е т о к с и - 1 7 , 1 7 ’ - д и м е т и л - 2 , 2 ’ -
биморфинанил-6α,6’α-диол (димер кодеина).

H

3

CO

O

N

H

OH

H

H

H

CH

3

O

N

H

OH

H

H

H

H

3

C

O

D. 7,8-Дидегидро-2-[(7,8-дидегидро-4,5α-эпокси-

6α-гидрокси-17-метилморфинан-3-ил)окси]-
4,5α-эпокси-3-метокси-17-метилморфинан-6α-
ол (3-

О

-(кодеин-2-ил)морфин).

H

3

CO

O

N

H

H

CH

3

OCH

3

G. 6,7,8,14-Тетрадегидро-4,5α-эпокси-3,6-

диметокси-17-метилморфинан (тебаин).

356

 КОДЕИНА ФОСФАТ ГЕМИГИДРАТ

Codeini phosphas hemihydricus

CODEINE PHOSPHATE HEMIHYDRATE

H

3

CO

O

N

H

OH

H

H

H

CH

3

H

3

PO

4

1

/

2

 H

2

O

C

18

H

21

NO

3

 · H

3

PO

4

 · ½H

2

O 

 М.м. 406,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Кодеина фосфат гемигидрат содер-

жит не менее 98,5 

% и не более 101,0 

% 

7 , 8 - д и д е г и д р о - 4 , 5 α - э п о к с и - 3 - м ето к с и - 1 7 -
метилморфинан-6α-ола фосфата в пересчете 
на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок либо мелкие бесцветные кристаллы.

Легкорастворим в воде, малорастворим 

или очень мало растворим в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: B, E, F.
Вторая идентификация: A, C, D, E, F, G.

А.

 Абсорбционная спектрофотометрия в 

ультрафиолетовой и видимой областях (

2.2.25

). 

Испытуемый раствор

. 1,0 мл раствора S, 

приготовленного как указано в разделе «Испы-
тания», доводят 

водой Р

 до объема 100,0 мл. К 

25,0 мл полученного раствора прибавляют 25 мл 

воды Р

, 10 мл 

1 М раствора натрия гидроксида

 

и доводят 

водой Р

 до объема 100,0 мл.

Диапазон длин волн

: от 250 нм до 350 нм.

Максимум поглощения

: обнаруживается 

только один максимум при 284 нм.

Удельный показатель поглощения в макси-

муме

: около 38 в пересчете на сухое вещество.

В.

 Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Приготовление

: 0,20 г испытуемого образца 

растворяют в 4 мл 

воды Р

, прибавляют 1 мл смеси 

из равных объемов 

раствора натрия гидрокси-

да концентрированного Р

 и 

воды Р

, инициализи-

руют кристаллизацию, потирая внутренние стенки 
пробирки стеклянной палочкой, и охлаждают в 
ледяной бане. Полученный осадок промывают 

водой Р

 и высушивают при температуре от 100°С 

до 105°С. Сухой остаток используют для приготов-
ления дисков с 

калия бромидом Р

.

Сравнение

: 

эталонный спектр кодеина по

 

Европейской Фармакопее

 # или спектр, пред-

ставленный на рисунке 1.

С.

 0,20 г испытуемого образца растворяют в 

4 мл 

воды Р

, прибавляют 1 мл смеси из равных 

объемов 

раствора натрия гидроксида концен-

трированного Р

 и 

воды Р

, инициализируют кри-

сталлизацию, потирая внутренние стенки про-
бирки стеклянной палочкой, и охлаждают в ледя-
ной бане. Полученный осадок промывают 

водой 

Р

 и высушивают при температуре от 100°С до 

105°С. Температура плавления (

2.2.14

) получен-

ного остатка: от 155°С до 159°С.

D.

 К 10 мг испытуемого образца прибавля-

ют 1 мл 

кислоты серной Р

, 0,05 мл 

раствора 

железа (III) хлорида Р2

 и нагревают на водяной 

бане. Появляется синее окрашивание. Прибав-
ляют 0,05 мл 

кислоты азотной Р

. Окрашивание 

раствора изменяется на красное.

Е.

 Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Потеря в массе при высушивании» как 
указано в разделе «Испытания».

F.

 Раствор S дает реакцию (а) на фосфаты 

(

2.3.1

).

G.

 Испытуемый образец дает реакцию на 

алкалоиды (

2.3.1

).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,00 г испытуемого образца 

растворяют в 

воде, свободной от углерода ди-

оксида, Р

, приготовленной из 

воды дистиллиро-

ванной Р

, и доводят до объема 25,0 мл этим же 

растворителем.

рН

 (

2.2.3

). От 4,0 до 5,0. Измеряют рН раст-

вора S.

Удельное оптическое вращение

  (

2.2.7

). 

От -98 до -102 в пересчете на сухое вещество. 
5,0 мл раствора S доводят 

водой Р

 до объема 

10,0 мл.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

).

Испытуемый раствор

. 0,100 г испытуемо-

го образца и 0,100 г 

натрия октансульфоната 

Р

 растворяют в подвижной фазе и доводят до 

объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 5,0 мг 

ФСО кодеина 

примеси А

 растворяют в подвижной фазе и до-

водят до объема 5,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b)

. 1,0 мл раствора 

сравнения (а) доводят подвижной фазой до 
объема 20,0 мл.

Раствор сравнения (с)

. 1,0 мл испытуемого 

раствора доводят подвижной фазой до объема 
50,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят 
подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (d)

. К 0,25 мл испыту-

емого раствора прибавляют 2,5 мл раствора 
сравнения (а).

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем 

октилсилильным эндкепированным для хрома-
тографии Р

 с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: 1,08 г 

натрия октан-

сульфоната Р

 растворяют в смеси из 20 мл 

кис-

357

Кодеина фосфат гемигидрат

лоты уксусной ледяной Р

 и 250 мл 

ацетони-

трила Р

 и доводят 

водой Р

 до объема 1000 мл;

 

–

скорость подвижной фазы

: 2 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 245 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл;

 

–

время хроматографирования

: 10-кратное 

время удерживания кодеина.

Относительное удерживание

 (по отно-

шению к кодеину; время удерживания — около 
6 мин): примесь В — около 0,6; примесь Е — 
около 0,7; примесь А — около 2,0; примесь С — 
около 2,3; примесь D — около 3,6.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (d):

 

–

разрешение

: не менее 3 между пиками ко-

деина и примеси А.

Предельное содержание примесей 

(для рас-

чета содержания примесей умножают площади 
пиков на соответствующие поправочные коэф-
фициенты: для примеси С — 0,25):

 

–

примесь А

 (не более 1,0 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси А, не должна превы-
шать 2-кратную площадь основного пика на хро-
матограмме раствора сравнения (b);

 

–

примеси В, С, D, Е

 (не более 0,2 %): на 

хроматограмме испытуемого раствора площади 
пиков, соответствующих примесям В, С, D и Е, не 
должны превышать 2-кратную площадь основно-
го пика на хроматограмме раствора сравнения (с);

 

–

любая другая примесь

 (не более 0,1 %): на 

хроматограмме испытуемого раствора площадь 

любого пика, кроме основного и пиков примесей А, 
В, С, D и Е, не должна превышать площадь основно-
го пика на хроматограмме раствора сравнения (с);

 

–

сумма примесей, кроме примеси А

 (не 

более 1,0 

%): на хроматограмме испытуемо-

го раствора сумма площадей всех пиков, кроме 
основного и пика примеси А, не должна превы-
шать 10-кратную площадь основного пика на 
хроматограмме раствора сравнения (с).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (с) (0,05 %).

Сульфаты 

(

2.4.13

). Не более 0,1 %. 5 мл 

раствора S доводят 

водой дистиллированной Р

 

до объема 20 мл. 15 мл полученного раствора 
должны выдерживать испытание на сульфаты.

Потеря в массе при высушивании 

(

2.2.32

). 

Не менее 1,5 % и не более 3,0 %. 1,000 г испыту-
емого образца сушат при температуре 105°С.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Кодеина фосфат гемигидрат в 

условиях испытания не обладает антимикроб-
ным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,350 г испытуемого образца растворяют в 

смеси из 10 мл 

кислоты уксусной безводной Р

 

и 20 мл 

диоксана Р

 и титруют 

0,1 М раствором 

кислоты хлорной

, используя в качестве индика-

Рисунок 1.

 Инфракрасный спектр пропускания ФСО кодеина в дисках с калия бромидом Р.

 10

 15

 20

 25

 30

 35

 40

 45

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 500 

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

358

тора 0,05 мл 

раствора кристаллического фио-

летового Р

.

1 мл 

0,1 М раствора кислоты хлорной

 соот-

ветствует 39,74 мг C

18

H

21

NO

3

·H

3

PO

4

.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: A, B, C, D, E.
Другие обнаруживаемые примеси 

(следу-

ющие вещества, если они присутствуют в зна-
чительных количествах, следует определять 
тем или иным испытанием, описанным в част-
ной статье. Их содержание лимитируется общим 
критерием приемлемости для других/неспе-
цифицированных примесей и/или общей ста-
тьей 

Субстанции для фармацевтического ис-

пользования

. Вследствие этого нет необходимо-

сти идентифицировать эти примеси для доказа-
тельства соответствия требованиям. См. также 
статью 

5.10. Контроль примесей в субстанциях 

для фармацевтического использования

)

: F, G.

H

3

CO

O

N

H

R1

H

R3

H

CH

3

R2

А. R1 = OCH

3

, R2 = R3 = H: 7,8-Дидегидро-

4,5α-эпокси-3,6α-диметокси-17-метилморфинан 
(метилкодеин).

E. R1 = R2 = OH, R3 = H: 7,8-Дидегидро-4,5α-

эпокси-3-метокси-17-метилморфинан-6α,10-диол.

F. R1 = R3 = OH, R2 = H: 7,8-Дидегидро-4,5α-

эпокси-3-метокси-17-метилморфинан-6α,14-диол.

В. Морфин.

O

O

N

H

OH

H

H

H

CH

3

CH

3

O

O

N

H

OH

H

H

H

H

3

C

H

3

C

С. 7,7’,8,8’-Тетрадегидро-4,5α:4’,5’α-диэпокси-

3,3’-диметокси-17,17’-диметил-2,2’-биморфи-
нанил-6α,6’α-диол (димер кодеина).

H

3

CO

O

N

H

OH

H

H

H

CH

3

O

N

H

OH

H

H

H

H

3

C

O

D. 7,8-Дидегидро-2-[(7,8-дидегидро-4,5α-

эпокси-6α-гидрокси-17-метилморфинан-3-ил)
окси]-4,5α-эпокси-3-метокси-17-метилморфинан-
6α-ол (3-

О

-(кодеин-2-ил)морфин).

H

3

CO

O

N

H

H

CH

3

OCH

3

G. 6,7,8,14-Тетрадегидро-4,5α-эпокси-3,6-

диметокси-17-метилморфинан (тебаин).

 КОДЕИНА ФОСФАТ СЕСКВИГИДРАТ

Codeini phosphas sesquihydricus

CODEINE PHOSPHATE SESQUIHYDRATE

H

3

CO

O

N

H

OH

H

H

H

CH

3

H

3

PO

4

1

1

/

2

 H

2

O

C

18

H

21

NO

3

 · H

3

PO

4

 · 1½H

2

O 

 М.м. 424,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Кодеина фосфат сесквигидрат содержит не 

менее 98,5 % и не более 101,0 % 7,8-дидегидро-
4,5α-эпокси-3-метокси-17-метилморфинан-6α-
ола фосфата в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок либо мелкие бесцветные кристаллы.

Легкорастворим в воде, малорастворим в 

96 %  спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: B, E, F.
Вторая идентификация: A, C, D, E, F, G.

А.

 Абсорбционная спектрофотометрия в 

ультрафиолетовой и видимой областях (

2.2.25

). 

Испытуемый раствор

. 1,0 мл раствора S, 

приготовленного как указано в разделе «Испы-
тания», доводят 

водой Р

 до объема 100,0 мл. 

К 25,0 мл полученного раствора прибавляют 
25 мл 

воды Р

, 10 мл 

1 М раствора натрия ги-

дроксида

 и доводят 

водой Р

 до объема 100,0 мл.

Диапазон длин волн

: от 250 нм до 350 нм.

Максимум поглощения

: обнаруживается 

только один максимум при 284 нм.

Удельный показатель поглощения в мак-

симуме

: около 38 в пересчете на сухое веще-

ство.

В.

 Абсорбционная спектрофотометрия в 

инфракрасной области (

2.2.24

).

Приготовление

: 0,20 г испытуемого образца 

растворяют в 4 мл 

воды Р

, прибавляют 1 мл смеси 

359

Кодеина фосфат сесквигидрат

из равных объемов 

раствора натрия гидрокси-

да концентрированного Р

 и 

воды Р

, инициализи-

руют кристаллизацию, потирая внутренние стенки 
пробирки стеклянной палочкой, и охлаждают в 
ледяной бане. Полученный осадок промывают 

водой Р

 и высушивают при температуре от 100°С 

до 105°С. Сухой остаток используют для приготов-
ления дисков с 

калия бромидом Р

.

Сравнение

: 

эталонный спектр кодеина по

 

Европейской Фармакопее

 # или спектр, пред-

ставленный на рисунке 1.

С.

 0,20 г испытуемого образца раство-

ряют в 4 мл 

воды Р

, прибавляют 1 мл смеси из 

равных объемов 

раствора натрия гидрокси-

да концентрированного Р

 и 

воды Р

, инициали-

зируют кристаллизацию, потирая внутренние 
стенки пробирки стеклянной палочкой, и охлаж-
дают в ледяной бане. Полученный осадок про-
мывают 

водой Р

 и высушивают при температу-

ре от 100°С до 105°С. Температура плавления 
(

2.2.14

) полученного остатка: от 155°С до 159°С.

D.

 К 10 мг испытуемого образца прибавля-

ют 1 мл 

кислоты серной Р

, 0,05 мл 

раствора 

железа (III) хлорида Р2

 и нагревают на водяной 

бане. Появляется синее окрашивание. Прибав-
ляют 0,05 мл 

кислоты азотной Р

. Окрашива-

ние раствора изменяется на красное.

Е.

 Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Потеря в массе при высушивании» как 
указано в разделе «Испытания».

F.

 Раствор S дает реакцию (а) на фосфаты 

(

2.3.1

).

G.

 Испытуемый образец дает реакцию на 

алкалоиды (

2.3.1

).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,00 г испытуемого образца 

растворяют в 

воде, свободной от углерода ди-

оксида, Р

, приготовленной из 

воды дистиллиро-

ванной Р

, и доводят до объема 25,0 мл этим же 

растворителем.

рН

 (

2.2.3

). От 4,0 до 5,0. Измеряют рН раст-

вора S.

Удельное оптическое вращение

  (

2.2.7

). 

От -98 до -102 в пересчете на сухое вещество. 
5,0 мл раствора S доводят 

водой Р

 до объема 

10,0 мл.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

).

Испытуемый раствор

. 0,100 г испытуемо-

го образца и 0,100 г 

натрия октансульфоната 

Р

 растворяют в подвижной фазе и доводят до 

объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 5,0 мг 

ФСО кодеина 

примеси А

 растворяют в подвижной фазе и до-

водят до объема 5,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b)

. 1,0 мл раствора 

сравнения (а) доводят подвижной фазой до 
объема 20,0 мл.

Раствор сравнения (с)

. 1,0 мл испытуемого 

раствора доводят подвижной фазой до объема 
50,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят 
подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (d)

. К 0,25 мл испыту-

емого раствора прибавляют 2,5 мл раствора 
сравнения (а).

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем 

Рисунок 1.

 Инфракрасный спектр пропускания ФСО кодеина в дисках с калия бромидом Р.

 10

 15

 20

 25

 30

 35

 40

 45

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 500 

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

360

октилсилильным эндкепированным для хрома-
тографии Р

 с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: 1,08 г 

натрия октан-

сульфоната Р

 растворяют в смеси из 20 мл 

кис-

лоты уксусной ледяной Р

 и 250 мл 

ацетони-

трила Р

 и доводят 

водой Р

 до объема 1000 мл;

 

–

скорость подвижной фазы

: 2 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 245 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл;

 

–

время хроматографирования

: 10-кратное 

время удерживания кодеина.

Относительное удерживание

 (по отно-

шению к кодеину; время удерживания — около 
6 мин): примесь В — около 0,6; примесь Е — 
около 0,7; примесь А — около 2,0; примесь С — 
около 2,3; примесь D — около 3,6.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (d):

 

–

разрешение

: не менее 3 между пиками ко-

деина и примеси А.

Предельное содержание примесей 

(для рас-

чета содержания примесей умножают площади 
пиков на соответствующие поправочные коэф-
фициенты: для примеси С — 0,25):

 

–

примесь А

 (не более 1,0 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси А, не должна превы-
шать 2-кратную площадь основного пика на хро-
матограмме раствора сравнения (b);

 

–

примеси В, С, D, Е

 (не более 0,2 %): на 

хроматограмме испытуемого раствора площа-
ди пиков, соответствующих примесям В, С, D 
и Е, не должны превышать 2-кратную площадь 
основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (с);

 

–

любая другая примесь

 (не более 0,1 %): на 

хроматограмме испытуемого раствора площадь 
любого пика, кроме основного и пиков примесей 
А, В, С, D и Е, не должна превышать площадь 
основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (с);

 

–

сумма примесей, кроме примеси А

 (не 

более 1,0 

%): на хроматограмме испытуемо-

го раствора сумма площадей всех пиков, кроме 
основного и пика примеси А, не должна превы-
шать 10-кратную площадь основного пика на 
хроматограмме раствора сравнения (с).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (с) (0,05 %).

Сульфаты 

(

2.4.13

). Не более 0,1 %. 5 мл 

раствора S доводят 

водой дистиллированной Р

 

до объема 20 мл. 15 мл полученного раствора 
должны выдерживать испытание на сульфаты.

Потеря в массе при высушивании 

(

2.2.32

). 

Не менее 5,0 % и не более 7,5 %. 0,500 г испыту-
емого образца сушат при температуре 105°С.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Кодеина фосфат сесквигидрат в 

условиях испытания не обладает антимикроб-
ным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,350 г испытуемого образца растворяют 

в смеси из 10 мл 

кислоты уксусной безводной 

Р

 и 20 мл 

диоксана Р

 и титруют 

0,1 М раство-

ром кислоты хлорной

, используя в качестве 

индикатора 0,05 мл 

раствора кристалличе-

ского фиолетового Р

.

1 мл 

0,1 М раствора кислоты хлорной

 

соответствует 39,74 мг C

18

H

21

NO

3

·H

3

PO

4

.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: A, B, C, D, E.
Другие обнаруживаемые примеси 

(сле-

дующие вещества, если они присутствуют в 
значительных количествах, следует опреде-
лять тем или иным испытанием, описанным в 
частной статье. Их содержание лимитируется 
общим критерием приемлемости для других/
неспецифицированных примесей и/или общей 
статьей 

Субстанции для фармацевтического 

использования

. Вследствие этого нет необхо-

димости идентифицировать эти примеси для 
доказательства соответствия требованиям. 
См. также статью 

5.10. Контроль примесей в 

субстанциях для фармацевтического исполь-
зования

)

: F, G.

H

3

CO

O

N

H

R1

H

R3

H

CH

3

R2

А. R1 = OCH

3

, R2 = R3 = H: 7,8-Дидегидро-

4,5α-эпокси-3,6α-диметокси-17-метилморфинан 
(метилкодеин).

E. R1 = R2 = OH, R3 = H: 7,8-Дидегидро-4,5α-

эпокси-3-метокси-17-метилморфинан-6α,10-
диол.

F. R1 = R3 = OH, R2 = H: 7,8-Дидегидро-4,5α-

эпокси-3-метокси-17-метилморфинан-6α,14-диол.

В. Морфин.

O

O

N

H

OH

H

H

H

CH

3

CH

3

O

O

N

H

OH

H

H

H

H

3

C

H

3

C

С. 7,7’,8,8’-Тетрадегидро-4,5α:4’,5’α-диэпокси-

3,3’-диметокси-17,17’-диметил-2,2’-биморфи-
нанил-6α,6’α-диол (димер кодеина).

361

Кофеин

H

3

CO

O

N

H

OH

H

H

H

CH

3

O

N

H

OH

H

H

H

H

3

C

O

D. 7,8-Дидегидро-2-[(7,8-дидегидро-4,5α-

эпокси-6α-гидрокси-17-метилморфинан-3-ил)-
окси]-4,5α-эпокси-3-метокси-17-метилморфинан-
6α-ол (3-

О

-(кодеин-2-ил)морфин).

H

3

CO

O

N

H

H

CH

3

OCH

3

G. 6,7,8,14-Тетрадегидро-4,5α-эпокси-3,6-

диметокси-17-метилморфинан (тебаин).

 КОФЕИН

Coffeinum

CAFFEINE

N

N

N

N

O

H

3

C

O

CH

3

CH

3

С

8

Н

10

N

4

O

2

 

 М.м. 194,2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Кофеин содержит не менее 98,5 

% и не 

более 101,5 

% 1,3,7-триметил-3,7-дигидро-1

Н

-

пурин-2,6-диона в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок либо белые или почти белые шелкови-
стые кристаллы. Легко сублимируется.

Умеренно растворим в воде, легкорастворим 

в кипящей воде, малорастворим в 96 % спирте. 
Растворяется в концентрированных растворах 
бензоатов и салицилатов щелочных металлов.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В, Е.
Вторая идентификация: А, С, D, E, F.

А.

 Температура плавления (

2.2.14

): от 234°С 

до 239°С.

В.

 Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО кофеина 

# или спектр, 

представленный на рисунке 1.

C.

 К 2 мл насыщенного раствора испытуемо-

го образца прибавляют 0,05 мл 

раствора калия 

йодида йодированного Р

. Раствор остается про-

зрачным. К полученному раствору прибавляют 
0,1 мл 

кислоты хлористоводородной разведен-

ной Р

. Образуется коричневый осадок. Нейтра-

лизуют 

раствором натрия гидроксида разве-

денным Р

. Осадок растворяется.

D.

 В пробирку с притертой пробкой поме-

щают 10 мг испытуемого образца, растворяют 
в 0,25 мл смеси из 0,5 мл 

ацетилацетона Р

 и 

5 мл 

раствора натрия гидроксида разведенно-

го Р

, нагревают в водяной бане при температу-

ре 80°С в течение 7 мин, охлаждают и прибавля-
ют 0,5 мл 

раствора диметиламинобензальде-

гида Р2

. Нагревают в водяной бане при темпе-

ратуре 80°С в течение 7 мин, охлаждают и при-
бавляют 10 мл 

воды Р

. Появляется интенсивное 

синее окрашивание.

Е.

 Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Потеря в массе при высушивании» как 
указано в разделе «Испытания».

F.

 Испытуемый образец дает реакцию на 

ксантины (

2.3.1

).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 0,5 г испытуемого образца 

растворяют при нагревании в 

воде, свободной 

от углерода диоксида, Р

, приготовленной из 

воды дистиллированной

 

Р

, охлаждают и дово-

дят до объема 50 мл этим же растворителем.

Прозрачность 

(

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным.

Цветность

  (

2.2.2, метод II

). Раствор S 

должен бесцветным.

Кислотность

. К 10 мл раствора S при-

бавляют 0,05 мл 

раствора

 

бромтимолово-

го синего Р1

. Появляется зеленое или желтое 

окрашивание. При прибавлении не более 
0,2 мл 

0,01 М раствора натрия гидрокси-

да

 окраска раствора должна измениться на 

синюю.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

).

Испытуемый раствор

. 0,100 г испытуе-

мого образца растворяют в подвижной фазе и 
доводят до объема 50,0 мл этим же раствори-
телем. 1,0 мл полученного раствора доводят 
подвижной фазой до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (а)

. 2,0 мл испытуе-

мого раствора доводят подвижной фазой до 
объема 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора 
доводят подвижной фазой до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (b)

. 5 мг 

ФСО кофеи-

на для проверки пригодности хроматографи-
ческой системы

 (содержит примеси А, С, D и 

F) растворяют в подвижной фазе и доводят до 
объема 5 мл этим же растворителем. 2 мл по-
лученного раствора доводят подвижной фазой 
до объема 10 мл.

362

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,15 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем 

октадецилсилильным деактивированным по 
отношению к основаниям эндкепированным 
Р

 с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: 1,64 г 

натрия ацета-

та безводного Р

 растворяют в 

воде Р

 и дово-

дят до объема 2000 мл этим же растворите-
лем. 1910 мл полученного раствора доводят 
до рН 4,5 

кислотой уксусной ледяной Р

, при-

бавляют 50 мл 

ацетонитрила Р

 и 40 мл 

те-

трагидрофурана Р

;

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 275 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл;

 

–

время хроматографирования

: 1,5-крат-

ное время удерживания кофеина.

Идентификация пиков примесей

: иденти-

фицируют пики примесей А, С, D и F, исполь-
зуя

 

хроматограмму раствора сравнения (b) и 

хроматограмму, прилагаемую к 

ФСО кофеина 

для проверки пригодности хроматографиче-
ской системы

.

Время удерживания

: кофеин — около 

8 мин.

Пригодность хроматографической сис-

темы

: раствор сравнения (b):

 

–

разрешение

: не менее 2,5 между пиками 

примеси С и примеси D; не менее 2,5 между 
пиками примеси F и примеси А.

Предельное содержание примесей

:

 

–

неспецифицированные примеси

 (не 

более 0,10 

%): на хроматограмме испытуе-

мого раствора площадь любого пика, кроме 
основного, не должна превышать 0,5 площа-
ди основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а);

 

–

сумма примесей

 (не более 0,1 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна 
превышать 0,5 площади основного пика на 
хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,25 
площади основного пика на хроматограмме 
раствора сравнения (а).

Сульфаты 

(

2.4.13

). Не более 0,05 

% 

(500 ppm). 15 мл раствора S должны вы-
держивать испытание на сульфаты. 
Эталон готовят с использованием смеси 
из 7,5 мл 

эталонного раствора сульфата

(10 ррm SO

4

) Р 

и 7,5 мл 

воды дистиллирован-

ной Р

.

Тяжелые металлы 

(

2.4.8, метод С

). Не 

более 0,002 % (20 ppm). 1,0 г испытуемого об-
разца должен выдерживать испытание на тя-
желые металлы. Эталон готовят с использо-
ванием 2 мл 

эталонного раствора свинца 

(10 ppm Pb) Р

.

Потеря в массе при высушивании

 

(

2.2.32

). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемо-

го образца сушат при температуре 105°С в те-
чение 1 ч.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г 
испытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый обра-

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО кофеина.

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 500 

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

363

Ксилометазолина гидрохлорид (# нафтизина гидрохлорид)

зец должен выдерживать требования статьи 
(

5.4

).

# Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Кофеин в условиях испытания 

не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,170 г испытуемого образца растворяют 

при нагревании в 5 мл 

кислоты уксусной безвод-

ной Р

, охлаждают, прибавляют 10 мл 

уксусного 

ангидрида Р

, 20 мл 

толуола Р

 и титруют 

0,1 М 

раствором кислоты хлорной

 потенциометриче-

ски (

2.2.20

).

1 мл 

0,1 М раствора кислоты

 

хлорной 

соот-

ветствует 19,42 мг C

8

H

10

N

4

O

2

.

ПРИМЕСИ

Другие обнаруживаемые примеси 

(следую-

щие вещества, если они присутствуют в значи-
тельных количествах, следует определять тем 
или иным испытанием, описанным в частной 
статье. Их содержание лимитируется общим кри-
терием приемлемости для других/неспецифици-
рованных примесей и/или общей статьей 

Суб-

станции для фармацевтического использова-
ния

. Вследствие этого нет необходимости иденти-

фицировать эти примеси для доказательства со-
ответствия требованиям. См. также статью 5.10. 

Контроль примесей в субстанциях для фарма-
цевтического использования

)

:

 

А, В, С, D, Е, F.

А. Теофиллин.

N

N

NH

2

NH

O

H

3

C

O

CH

3

H

O

В. 

N

-(6-Амино-1,3-диметил-2,4-диоксо-

1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)формамид.

N

N

N

N

O

H

3

C

O

CH

3

CH

3

С. 1,3,9-Триметил-3,9-дигидро-1

H

-пурин-

2,6-дион (изокофеин).

N

N

N

N

O

R

O

R'

CH

3

D. R = H, R’ = CH

3

: Теобромин.

F. R = CH

3

, R’ = H: 1,7-Диметил-3,7-дигидро-

1

Н

-пурин-2,6-дион.

N

H

HN

N

N

H

3

C

O

CH

3

CH

3

Е. 

N

,1-Диметил-4-(метиламино)-1

Н

-имидазол-

5-карбоксамид (кофеидин).

 КСИЛОМЕТАЗОЛИНА ГИДРОХЛОРИД 
(# НАФТИЗИНА ГИДРОХЛОРИД)

Xylometazolini hydrochloridum

XYLOMETAZOLINE HYDROCHLORIDE

N

H

N

CH

3

H

3

C

CH

3

H

3

C

CH

3

HCl

C

16

H

24

N

2

 · HCl 

 М.м. 280,8

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Ксилометазолина гидрохлорид содер-

жит не менее 99,0 

% и не более 101,0 

% 2- 

[4-(1,1-диметилэтил)-2,6-диметилбензил]-4,5-
дигидро-1

Н

-имидазола гидрохлорида в пересче-

те на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок. 

Легкорастворим в воде, в 96 % спирте и в 

метаноле. 

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, Е.
Вторая идентификация: В, С, D, Е.

А. 

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО ксилометазолина гидрохло-

рида 

# или спектр, представленный на рисунке 1

.

В. 

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

). 

Испытуемый раствор. 

20 мг испытуемого 

образца растворяют в 

метаноле Р

 и доводят до 

объема 5 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения. 

20 мг 

ФСО ксиломе-

тазолина гидрохлорида 

растворяют в 

метано-

ле Р 

и доводят до объема 5 мл этим же раст-

ворителем. 

Пластинка

: 

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля G Р

.

Подвижная фаза

: 

раствор аммиака концен-

трированный Р

 — 

метанол Р

 (5:100, 

об/об

).

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 2/3 

высоты пластинки.

Высушивание

: на воздухе.

Обработка хлором

: на дно хроматографи-

ческой камеры помещают выпарительную чашку, 
содержащую смесь 

кислота хлористоводород-

ная Р1

 — 

вода Р

 — раствор 15 г/л 

калия пер-

364

манганата Р

 (1:1:2, 

об/об/об

). Камеру закрыва-

ют и выдерживают в течение 15 мин. Высушен-
ную пластинку выдерживают в закрытой камере 
в парах хлора в течение 5 мин. Затем пластин-
ку обрабатывают струей холодного воздуха до 
удаления избытка хлора (пластинка ниже точек 
нанесения растворов не должна окрашиваться 
в синий цвет от прибавления капли 

раствора 

калия йодида и крахмала Р

).

Проявление

: пластинку опрыскивают 

рас-

твором калия йодида и крахмала Р

. 

Результаты

: 

н

а хроматограмме испытуе-

мого раствора обнаруживается пятно, соответ-
ствующее по расположению, окраске и разме-
ру основному пятну на хроматограмме раствора 
сравнения. 

С. 

0,5 мг испытуемого образца растворяют 

в 1 мл 

метанола Р

, прибавляют 0,5 мл свеже-

приготовленного раствора 50 г/л 

натрия нитро-

пруссида Р

, 0,5 мл раствора 20 г/л 

натрия ги-

дроксида Р

 и выдерживают в течение 10 мин. 

Прибавляют 1 мл раствора 80 г/л 

натрия гидро-

карбоната Р

. Появляется фиолетовое окраши-

вание.

D. 

0,2 г испытуемого образца растворяют в 

1 мл 

воды Р

, прибавляют 2,5 мл 

96 % спирта Р

, 

2 мл 

1 М раствора натрия гидроксида

 и тща-

тельно перемешивают. При просмотре в ультра-
фиолетовом свете при длине волны 365 нм по-
лученный раствор не обладает флуоресценцией 
либо его флуоресценция не интенсивнее флуо-
ресценции контрольного раствора, приготовлен-
ного аналогично, но без испытуемого образца. 
Результаты испытаний считаются достоверны-
ми, если раствор, приготовленный аналогично, 
но с использованием вместо испытуемого об-
разца

 ФСО нафазолина гидрохлорида

, облада-

ет отчетливой синеватой флуоресценцией.

Е.

 Испытуемый образец дает реакцию (а) на 

хлориды (

2.3.1

).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 2,5 г испытуемого образца раст-

воряют в 

воде Р

 и доводят до объема 50,0 мл 

этим же растворителем.

Прозрачность 

(

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным.

Цветность 

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона 
Y(Ж)

6

.

Кислотность или щелочность

. 0,25 г ис-

пытуемого образца растворяют в 

воде, сво-

бодной от углерода диоксида, Р

 и доводят до 

объема 25 мл этим же растворителем. Прибав-
ляют 0,1 мл 

раствора метилового красного Р

 

и 0,1 мл 

0,01 М раствора кислоты хлористо-

водородной

. Должно появиться красное окраши-

вание. При прибавлении не более 0,2 мл 

0,01 М 

раствора натрия гидроксида

 окраска раствора 

должна измениться на желтую

. 

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография

 

(

2.2.29

).

Испытуемый раствор. 

50,0 мг

 

испытуемо-

го образца растворяют в 

воде Р

 и доводят до 

объема 50,0 мл этим же растворителем. Перед 
хроматографированием раствор выдерживают в 
течение 1 ч.

Раствор сравнения (а). 

5,0 мл испытуемого 

раствора доводят 

водой Р

 до объема 100,0 мл. 

2,0 мл полученного раствора доводят 

водой Р

 до 

объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b). 

5,0 мг 

ФСО ксило-

метазолина примеси А 

и 5 мг испытуемого об-

разца растворяют в 

воде Р

 и доводят до объема 

50,0 мл этим же растворителем. 10,0 мл полу-
ченного раствора доводят 

водой Р

 до объема 

50,0 мл.

Раствор сравнения (с). 

5,0 мл раствора 

сравнения (b) доводят 

водой Р

 до объема 

50,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем окта-

децилсилильным с введенными полярными 
группами эндкепированным для хроматогра-
фии Р 

с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

:

 

– подвижная фаза А: раствор 1,36 г/л 

калия дигидрофосфата Р

, доведенный 

кис-

лотой фосфорной Р

 до рН 3,0; 

 

– подвижная фаза В: 

ацетонитрил Р1

;

Время (мин)

Подвижная 

фаза А

(%, 

об/об

)

Подвижная 

фаза В

(%, 

об/об

)

0—5

70

30

5—20

70 → 15

30→ 85

20—35

15

85

35—37

15 → 70

85 → 30

37—47

70

30

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 220 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл.

Относительное удерживание

 (по отноше-

нию к ксилометазолину; время удерживания — 
около 7,2 мин): примесь А — около 0,79.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b): 

 

–

разрешение: 

не менее 2,5 между пиками 

примеси А и ксилометазолина.

Предельное содержание примесей

:

 

–

примесь А

 (не более 0,2 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси А, не должна превы-
шать площадь соответствующего пика на хрома-
тограмме раствора сравнения (с);

 

–

неспецифицированные примеси

 (не более 

0,10 

%): на хроматограмме испытуемого раст-

вора площадь любого пика, кроме основного и 
пика примеси А, не должна превышать площадь 

365

Ксилометазолина гидрохлорид (# нафтизина гидрохлорид)

основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (а);

 

–

сумма примесей

 (не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна 
превышать 5-кратную площадь основного пика 
на хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а) (0,05 %). 

Потеря в массе при высушивании

 (

2.2.32

). 

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца 
сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

# Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота

 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Ксилометазолина гидрохлорид в 

условиях испытания обладает антимикробным 
действием. Посев на питательные среды прово-
дят методом мембранной фильтрации.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,200 г испытуемого образца растворяют в 

25 мл 

кислоты уксусной безводной Р

, прибавля-

ют 10 мл 

ангидрида уксусного Р

 и титруют 

0,1 М 

раствором кислоты хлорной 

потенциометриче-

ски (

2.2.20

). 

1 мл 

0,1 М раствора кислоты хлорной

 соот-

ветствует 28,08 мг C

16

H

24

N

2

·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте. 

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: A.
Другие обнаруживаемые примеси 

(сле-

дующие вещества, если они присутствуют в 
значительных количествах, следует опреде-
лять тем или иным испытанием, описанным в 
частной статье. Их содержание лимитируется 
общим критерием приемлемости для других/
неспецифицированных примесей и/или общей 
статьей 

Субстанции для фармацевтического 

использования. 

Вследствие этого нет необхо-

димости идентифицировать эти примеси для 
доказательства соответствия требованиям. 
См. также статью 

5.10 Контроль примесей в 

субстанциях для фармацевтического исполь-
зования

)

:

 

B, C, D, E, F.

R

CH

3

H

3

C

CH

3

H

3

C

CH

3

А. R = СН

2

-СО-NH-CH

2

-CH

2

-NH

2

: 

N

-(2-

А м и н о э т и л ) - 2 - [ 4 - ( 1 , 1 - д и м ет и л э т и л ) - 2 , 6 -
диметилфенил]ацетамид.

В. R = CH

2

-Cl: 2-(Хлорметил)-5-(1,1-диме-

тилэтил)-1,3-диметилбензол.

С. R = CH

2

-CN: [4-(1,1-Диметилэтил)-2,6-

диметилфенил]ацетонитрил.

D. R = Н: 1-(1,1-Диметилэтил)-3,5-диметил-

бензол.

Рисунок 1.

 Инфракрасный спектр пропускания ФСО ксилометазолина гидрохлорида.

 72

 74

 76

 78

 80

 82

 84

 86

 88

 90

 92

 94

 96

Пропускание

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)