ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год)

258

25 г/л

пропанола Р

и доводят

водой Р

до объема

50 мл

Раствор сравнения.

К 0,5 мл раствора

25 г/л

этанола Р

прибавляют 0,5 мл раствора

25 г/л

пропанола Р

, 0,5 мл раствора 2,5 г/л

ме-

танола Р

и доводят

водой Р

до объема 25,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

из нержавеющей стали длиной

1,8 м и диаметром 2 мм, заполненная

сополиме-

ром этилвинилбензол-дивинилбензола Р

(125—

150 мкм);

–

газ-носитель

азот для хроматографии Р

;

–

скорость газа носителя

: 25 мл/мин;

–

температура

: колонка — 190°С; блок

ввода проб — 240°С; детектор — 210°С;

–

детектор

: пламенно-ионизационный;

–

объем вводимой пробы

: вводят равные

объемы испытуемого раствора и раствора срав-
нения.

Предельное содержание примесей

–

этанол

(не более 0,5 %): на хроматограм-

ме испытуемого раствора площадь пика этанола
не должна превышать площадь соответствующе-
го пика на хроматограмме раствора сравнения;

–

метанол

(не более 0,05 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика,
соответствующего метанолу, не должна превы-
шать площадь соответствующего пика на хрома-
тограмме раствора сравнения;

–

сумма растворителей кроме этанола,

метанола и пропанола

(не более 0,5 % в пере-

счете на пропанол): на хроматограмме испытуе-
мого раствора сумма площадей пиков всех раст-
ворителей, кроме метанола, этанола и пропано-
ла, не должна превышать площадь пика пропа-
нола на хроматограмме раствора сравнения.

Молекулярно-массовое распределение

декстранов

(

2.2.39

). Средняя молекулярная

масса (

) должна лежать в пределах от 54 000

до 66 000. Средняя молекулярная масса 10 %
высокомолекулярной фракции не должна пре-
вышать 180 000. Средняя молекулярная масса
10 % низкомолекулярной фракции должна быть
не менее 14 000.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод А

). Не

более 0,001

% (10 ppm). 12 мл раствора S

должны выдерживать испытание на тяжелые ме-
таллы. Эталон готовят с использованием

эта-

лонного раствора свинца (1 ppm Pb) Р

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 7,0 %. 0,200 г испытуемого образца
сушат при температуре 105°С в течение 5 ч.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,3 %. Определение проводят из 0,50 г ис-
пытуемого образца.

Бактериальные эндотоксины

(

2.6.14

Менее 16 МЕ/г.

# Пирогенность

(

2.6.8

). Субстанция должна

быть апирогенной. Тест-доза — 1,0 г (в пере-
счете на сухое вещество) в 10 мл раствора 9 г/л

натрия хлорида Р

на 1 кг массы тела кролика.

Раствор вводят внутривенно в течение 2 мин.

Тест «Пирогенность» проводится в качестве

альтернативного тесту «Бактериальные эндоток-
сины».

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). # Декстран 60 для инъекций в

условиях испытаний не обладает антимикроб-
ным действием.

ДЕКСТРАН 70 ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

Dextranum 70 ad iniectabile

DEXTRAN 70 FOR INJECTION

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Декстран 70 для инъекций представляет

собой смесь полисахаридов, преимущественно
α-1,6-глюканового типа.

Средняя относительная молекулярная

масса

: около 70 000.

ПРОИЗВОДСТВО

Получают путем гидролиза и фракциониро-

вания декстранов, полученных ферментацией
сахарозы штаммом

Leuconostoc mesenteroides

NRRL B-512 = CIP 78,59 или его подштаммом (на-
пример,

L. mesenteroides

B-512F = NCTC 10817).

Производят в условиях минимального риска

микробного загрязнения.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок.
Очень легко растворим в воде, очень мало

растворим в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

Удельное оптическое вращение (

2.2.7

от +195 до +201 в пересчете на сухое вещество.
1,0 г испытуемого образца растворяют в

воде Р

при нагревании на водяной бане и доводят до
объема 50,0 мл этим же растворителем.

В.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО декстрана

# или спектр,

представленный на рисунке 1.

С.

Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Молекулярно-массовое распределение
декстранов» как указано в разделе «Испытания».

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 5,0 г испытуемого образца раст-

воряют в

воде дистиллированной

при нагре-

вании на водяной бане и доводят до объема
50 мл этим же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Раствор S

должен быть бесцветным.

Кислотность или

щелочность

. К 10 мл

раствора S прибавляют 0,1 мл

раствора фенол-

фталеина Р

. Раствор должен оставаться бес-

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

259

Декстран 70 для инъекций

цветным. При прибавлении 0,2 мл

0,01 М

раст-

вора натрия гидроксида

должно появиться крас-

ное окрашивание. При прибавлении к получен-
ному раствору 0,4 мл

0,01 М раствора кислоты

хлористоводородной

раствор должен обесцве-

титься. При прибавлении 0,1 мл

раствора ме-

тилового красного Р

должно появиться красное

или оранжевое окрашивание.

Азотсодержащие вещества

. Не более

0,011 % N (110 ppm N). Проводят определение
азота после минерализации серной кислотой
(

2.5.9

), используя 0,200 г испытуемого образца

и нагревание в течение 2 ч. Дистиллят собира-
ют в смесь из 0,5 мл

раствора бромкрезолового

зеленого Р

и 0,5 мл

раствора метилового крас-

ного Р

и 20 мл

воды Р

На титрование должно

пойти не более 0,15 мл

0,1 М раствора кисло-

ты хлористоводородной.

Остаточные количества органических

растворителей

Газовая хроматография (

2.2.28

Испытуемый раствор.

5 г испытуемого об-

разца растворяют в 100 мл

воды Р

и перегоняют.

Собирают первые 45 мл дистиллята. К получен-
ному дистилляту прибавляют 1 мл раствора 25 г/л

пропанола Р

и доводят

водой Р

до объема 50 мл

Раствор сравнения.

К 0,5 мл раствора

25 г/л

этанола Р

прибавляют 0,5 мл раствора

25 г/л

пропанола Р

, 0,5 мл раствора 2,5 г/

мета-

нола Р

и доводят

водой Р

до объема 25,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

из нержавеющей стали длиной

1,8 м и диаметром 2 мм, заполненная

сополиме-

ром этилвинилбензол-дивинилбензола Р

(125—

150 мкм);

–

газ-носитель

азот для хроматографии Р

;

–

скорость газа носителя

: 25 мл/мин;

–

температура

: колонка — 190°С; блок

ввода проб — 240°С; детектор — 210°С;

–

детектор

: пламенно-ионизационный;

–

объем вводимой пробы

: вводят равные

объемы испытуемого раствора и раствора срав-
нения.

Предельное содержание примесей

–

этанол

(не более 0,5 %): на хроматограм-

–

метанол

(не более 0,05 %): на хромато-

–

сумма растворителей кроме этанола,

метанола и пропанола

(не более 0,5 % в пе-

ресчете на пропанол): на хроматограмме ис-
пытуемого раствора сумма площадей пиков
всех растворителей, кроме метанола, этанола
и пропанола, не должна превышать площадь
пика пропанола на хроматограмме раствора
сравнения.

Молекулярно-массовое распределе-

ние декстранов

(

2.2.39

). Средняя молеку-

лярная масса (

) должна лежать в преде-

лах от 64 000 до 76 000. Средняя молекуляр-
ная масса 10 % высокомолекулярной фракции
не должна превышать 1 850 000. Средняя мо-
лекулярная масса 10

% низкомолекулярной

фракции должна быть не менее 15 000.

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО декстрана.

100

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

260

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод А

). Не

более 0,001

% (10 ppm). 12 мл раствора S

должны выдерживать испытание на тяжелые ме-
таллы. Эталон готовят с использованием

эта-

лонного раствора свинца (1 ppm Pb) Р

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 7,0 %. 0,200 г испытуемого образца
сушат при температуре 105°С в течение 5 ч.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,3 %. Определение проводят из 0,50 г ис-
пытуемого образца.

Бактериальные эндотоксины

(

2.6.14

Менее 16 МЕ/г.

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). # Декстран 70 для инъекций в

условиях испытаний не обладает антимикроб-
ным действием.

ДЕКСТРОМЕТОРФАНА
ГИДРОБРОМИД

Dextromethorphani hydrobromidum

DEXTROMETHORPHAN HYDROBROMIDE

HBr

NO · HBr · H

М.м. 370,3

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Декстрометорфана гидробромид содер-

жит не менее 99,0 % и не более 101,0 %

энт

-3-

метокси-17-метилморфинана гидробромида в
пересчете на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Почти белый кристаллический порошок.
Умеренно растворим в воде, легкораство-

рим в 96 % спирте.

Температура плавления: около 125°С с раз-

ложением.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В, D.
Вторая идентификация: А, С, D.

А.

Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Удельное оптическое вращение» как ука-
зано в разделе «Испытания».

В.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

ФСО декстрометорфана ги-

дробромида

# или спектр, представленный на

рисунке 1.

С.

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор.

25 мг испытуе-

мого образца растворяют в

метаноле Р

доводят до объема 10 мл этим же раство-
рителем.

Раствор сравнения.

25 мг

ФСО декстро-

меторфана гидробромида

растворяют в

ме-

таноле Р

и доводят до объема 10 мл этим же

растворителем.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем си-

ликагеля G Р.

Подвижная фаза

раствор аммиака кон-

центрированный Р

—

метиленхлорид

—

метанол Р

—

этилацетат Р — толуол Р

(2:10:13:20:55,

об/об/об/об/об

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 2/3

высоты пластинки.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку опрыскивают

рас-

твором калия йодовисмутата Р2.

Результаты

: на хроматограмме испы-

туемого раствора обнаруживается пятно, со-
ответствующее по расположению и размеру
основному пятну на хроматограмме раствора
сравнения.

Испытуемый образец дает реакцию (а)

на бромиды (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,0 г испытуемого образца

растворяют в

96 % спирте Р

и доводят до

объема до 20 мл этим же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Раствор S

должен быть бесцветным.

Кислотность или щелочность

. 0,4 г ис-

пытуемого образца растворяют в

воде, сво-

бодной от углерода диоксида, Р

при слабом

нагревании, охлаждают и доводят до объема
20 мл этим же растворителем. Прибавляют
0,1 мл

раствора метилового красного Р

0,2 мл

0,01 М раствора натрия гидроксида

Должно появиться желтое окрашивание. При
прибавлении не более 0,4 мл

0,01 М раст-

вора кислоты хлористоводородной

должно

появиться красное окрашивание

Удельное оптическое вращения

(

2.2.7

От +28 до +30 в пересчете на безводное ве-
щество. 0,200 г испытуемого образца раство-
ряют в

0,1 М растворе кислоты хлористово-

дородной

и доводят до объема 10,0 мл этим

же растворителем.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

261

Декстрометорфана гидробромид

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография

(

2.2.29

Испытуемый раствор.

10,0 мг испытуе-

мого образца растворяют в подвижной фазе
и доводят до объема 10,0 мл этим же раство-
рителем.

Раствор сравнения (а).

2 мг

ФСО дек-

строметорфана примеси А

растворяют в

2 мл испытуемого раствора и доводят под-
вижной фазой до объема 25,0 мл.

Раствор сравнения (b).

1,0 мл испытуе-

мого раствора доводят подвижной фазой до
объема 200,0 мл.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним

диаметром 4,6 мм, заполненная

силикаге-

лем октадецилсилильным для хроматогра-
фии Р

с размером частиц 5 мкм;

–

подвижная фаза

: 3,11 г

докузата

натрия Р

растворяют в смеси из 400 мл

воды Р

и 600 мл

ацетонитрила Р

, прибав-

ляют 0,56 г

аммония нитрата Р

и доводят

до рН 2,0

кислотой уксусной ледяной Р

;

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

–

спектрофотометрический детек-

тор

, длина волны 280 нм;

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл;

–

время хроматографирования

: 2-крат-

ное время удерживания декстрометорфана.

Относительное удерживание

(по отно-

шению к декстрометорфану; время удержи-
вания — около 21,9 мин): примесь В — около

0,44; примесь С — около 0,85; примесь D —
около 0,90; примесь А — около 1,13.

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (а):

–

разрешение

: не менее 1,5 между пиком

примеси А и пиком декстрометорфана.

Предельное содержание примесей

(для

расчета содержания примесей умножают пло-
щади пиков на соответствующие поправоч-
ные коэффициенты: для примеси С — 0,2):

–

любая примесь

: на хроматограмме ис-

пытуемого раствора площадь любого пика,
кроме основного, не должна превышать пло-
щадь основного пика на хроматограмме
раствора сравнения (b) (0,5 %); площадь не
более одного из таких пиков может превы-
шать 0,5 площади основного пика на хрома-
тограмме раствора сравнения (b) (0,25 %);

–

сумма примесей

(не более 1 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма
площадей всех пиков, кроме основного,
не должна превышать 2-кратную площадь
основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раст-

вора не учитывают пики с площадью менее
0,1 площади основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (b) (0,05 %).

N,N

-Диметиланилин

. Не более 0,001 %

(10 ppm). 0,5 г испытуемого образца раст-
воряют при нагревании в 20 мл

воды Р

охлаждают, прибавляют 2 мл

кислоты ук-

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО

декстрометорфана гидробромида в дисках с калия бромидом Р.

100

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

262

сусной разведенной Р

и 1 мл раствора 10 г/л

натрия нитрита Р

и доводят

водой Р

до

объема 25 мл. Окраска полученного раст-
вора должна быть не интенсивнее окраски
раствора сравнения, приготовленного ана-
логично и в то же самое время с использо-
ванием 20 мл раствора 0,25 мг/л

диметила-

нилина Р.

Вода

(

2.5.12

). Не менее 4,0 % и не более

5,5 %. Определение проводят из 0,200 г испы-
туемого образца.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г
испытуемого образца.

# Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Декстрометорфана гидробро-

мид в условиях испытания обладает антими-
кробным действием. Посев на все питатель-
ные среды проводят для исключения возмож-
ности присутствия устойчивых к декстроме-
торфана гидробромиду штаммов микроорга-
низмов из разведения 1:50.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,300 г испытуемого образца растворяют в

смеси из 5,0 мл

0,01 М раствора кислоты хло-

ристоводородной

и 20 мл

96 % спирта Р

и ти-

труют

0,1 М раствором натрия гидроксида

по-

тенциометрически (

2.2.20

). Отмечают объем ти-

транта между двумя точками перегиба на кривой
титрования.

1 мл

0,1 М раствора натрия гидроксида

со-

ответствует 35,23 мг С

NO·HBr.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

А. R1 = CH

, R2 = H, X = H

энт

-3-Метокси-

морфинан.

В. R1 = Н, R2 = СH

, X = H

энт

-17-Метил-

морфинан-3-ол.

С. R1 = R2 = CH

, X = O:

энт

-3-Метокси-17-

метилморфинан-10-он.

энт

-(14

)-3-Метокси-17-метилморфинан.

ДИАЗЕПАМ

Diazepamum

DIAZEPAM

ClN

М.м. 284,7

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Диазепам содержит не менее 99,0 % и не

более 101,0

% 7-хлор-1-метил-5-фенил-1,3-

дигидро-2

-1,4-бензодиазепин-2-она в пересче-

те на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Очень мало растворим в воде, растворим в

96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО диазепама

# или спектр,

представленный на рисунке 1.

ИСПЫТАНИЯ

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография (

2.2.29

Растворы готовят с

защитой от яркого света

Испытуемый раствор

. 25,0 мг испытуемого

образца растворяют в 0,5 мл

ацетонитрила Р

и доводят подвижной фазой до объема 50,0 мл.

Раствор сравнения (а)

. 1,0 мл испытуемого

раствора доводят подвижной фазой до объема
100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят
подвижной фазой до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (b)

. Содержимое кон-

тейнера

ФСО диазепама для проверки при-

годности хроматографической системы

(содержит примеси A, B и Е) растворяют в 1,0 мл по-
движной фазы.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,15 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная сферическим

си-

ликагелем октилсилильным эндкепированным
для хроматографии Р

с размером частиц 5 мкм;

–

температура

: 30°С;

–

подвижная фаза

: смешивают 22 объема

ацетонитрила Р

, 34 объема

метанола Р

44 объема раствора 3,4 г/л

калия дигидрофос-

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

263

Диазепам

фата Р

, доведенного до рН 5,0

раствором

натрия гидроксида разведенным Р

;

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 254 нм;

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл;

–

время хроматографирования

: 4-кратное

время удерживания диазепама.

Идентификация пиков примесей

: идентифи-

цируют пики примесей A, B и E, используя

хрома-

тограмму раствора сравнения (b) и хроматограм-
му, прилагаемую к

ФСО диазепама для проверки

пригодности хроматографической системы

Относительное удерживание

(по отноше-

нию к диазепаму; время удерживания — около
9 мин): примесь Е — около 0,7; примесь А —
около 0,8; примесь В — около 1,3.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

– разрешение: не менее 2,5 между пиками

примеси Е и примеси А; не менее 6,0 между
пиками примеси А и диазепама.

Предельное содержание примесей

(для рас-

чета содержания примесей умножают площади
пиков на соответствующие поправочные коэф-
фициенты: для примеси В — 1,3; для примеси
Е — 1,3):

–

примеси А, В, Е

(не более 0,1 %): на хрома-

тограмме испытуемого раствора площади пиков,
соответствующих примесям А, В, и Е, не должны
превышать площадь основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (а);

–

неспецифицированные примеси

(не более

0,10

%): на хроматограмме испытуемого раст-

вора площадь любого пика, кроме основного

и пиков примесей А, В, и Е, не должна превы-
шать площадь основного пика на хроматограм-
ме раствора сравнения (а);

–

сумма примесей

(не более 0,2 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна
превышать 2-кратную площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а) (0,05 %).

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод С

). Не

более 0,002 % (20 ppm). 2,0 г испытуемого образ-
ца должны выдерживать испытание на тяжелые
металлы. Эталон готовят с использованием 4 мл

эталонного раствора свинца (10 ppm Pb) Р

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца сушат
в вакууме при температуре 60°С в течение 4 ч.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Диазепам в условиях испытания

не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,200 г испытуемого образца растворяют в

50 мл

уксусного ангидрида Р

и титруют

0,1 М

раствором кислоты хлорной

потенциометриче-

ски (

2.2.20

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО диазепама.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

264

1 мл

0,1 М раствора кислоты хлорной

соот-

ветствует 28,47 мг C

ClN

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: A, В, Е.
Другие обнаруживаемые примеси

(следую-

щие вещества, если они присутствуют в значи-
тельных количествах, следует определять тем
или иным испытанием, описанным в частной
статье. Их содержание лимитируется общим кри-
терием приемлемости для других/неспецифици-
рованных примесей и/или общей статьей

Суб-

станции для фармацевтического использова-
ния

. Вследствие этого нет необходимости иден-

тифицировать эти примеси для доказательства
соответствия требованиям. См. также статью

5.10. Контроль примесей в субстанциях для
фармацевтического использования

)

: C, D, F.

А. 7-Хлор-5-фенил-1,3-дигидро-2

-1,4-бензо-

диазепин-2-он (нордиазепам).

В. R = CO-CH

-Cl: 2-Хлор-

-(4-хлор-2-бензоил-

фенил)-

-метилацетамид.

D. R = H: [5-Хлор-2-(метиламино)фенил]фе-

нилметанон.

C. 3-Амино-6-хлор-1-метил-4-фенил-

хинолин-2-(1

)-он.

Е. 6-Хлор-1-метил-4-фенилхиназолин-2-(1

)-он.

OCH

F. 7-Хлор-2-метокси-5-фенил-3

-1,4-бензо-

диазепин.

# ДИБАЗОЛ
(# БЕНДАЗОЛА ГИДРОХЛОРИД)

Dibazolum (Bendazoli hydrochloridum)

BENDAZOLE HYDROCHLORIDE

HCl

· HCl

М.м. 244,7

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Дибазол содержит не менее 99,0 % 2-(фе-

нилметил)-1

-бензимидазола гидрохлорида в

пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или белый со слегка сероватым или

желтоватым оттенком кристаллический поро-
шок. Гигроскопичен.

Умеренно растворим в воде, легкораство-

рим в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

Абсорбционная спектрофотометрия

в ультрафиолетовой и видимой областях
(

2.2.25

). 0,02 г испытуемого образца раство-

ряют в

96 % спирте Р

и доводят до объема

100,0 мл этим же растворителем. К 5 мл по-
лученного раствора прибавляют 30 мл

96 %

спирта Р

, 1 мл

0,1 М раствора натрия ги-

дроксида

и доводят

% спиртом Р

до

объема 50,0 мл. Спектр поглощения получен-
ного раствора в области от 225 нм до 300 нм
имеет максимумы при 244±2 нм, 275±2 нм,
281±2 нм и минимумы при 230±2 нм, 259±2 нм,
279±2 нм.

В.

0,02 г испытуемого образца раство-

ряют в 5 мл

воды Р

, прибавляют 0,15 мл

кис-

лоты хлористоводородной разведенной Р

0,15 мл

0,05 М раствора йода

и встряхивают.

Образуется красновато-серебристый осадок.

С.

0,02 г испытуемого образца раство-

ряют в 5 мл

воды Р

, прибавляют 1 мл

раст-

вора аммиака разведенного Р1

и отфильтро-

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

265

Дигоксин

вывают образовавшийся осадок

Фильтрат

дает реакцию (а) на хлориды (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 0,5 г испытуемого образца

растворяют в 100 мл

воды Р

, нагревают на во-

дяной бане при температуре 60°С в течение
10 мин и охлаждают.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Раствор S

должен быть бесцветным.

Температура плавления

(

2.2.14

). От

182°С до 186°С.

рН

(

2.2.3

). От 3,0 до 4,0. Измеряют

рН раствора S.

1,2-Фенилендиамин

. Не более 0,05

0,5 г испытуемого образца растворяют в 10 мл

воды Р

при нагревании до темпратуры 90°С

и подкисляют 0,5 мл

0,1 М раствора кисло-

ты хлористоводородной

. При прибавлении

0,05 мл раствора 10 г/л

железа (III) хлорида

не должно появиться желтое окрашивание.

Органические примеси

(

2.2.2

). 0,3 г ис-

пытуемого образца растворяют в 5 мл

кис-

лоты серной концентрированной Р

. Окра-

ска полученного раствора должна быть не ин-
тенсивнее эталона или Y(Ж)

, или В(К)

, или

BY(КЖ)

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г
испытуемого образца.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод С

). Не

более 0,001 % (10 ppm). Определение про-
водят из 1,0 г испытуемого образца. Эталон
готовят с использованием

1 мл

эталонного

раствора свинца (10 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

). Не более 1,5 %. 0,500 г испытуемо-

го образца сушат при температуре от 70° до
80°С.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Дибазол в условиях испытаний

не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,150 г испытуемого образца растворяют в

2 мл

кислоты муравьиной безводной Р

, прибав-

ляют 40 мл

уксусного ангидрида Р

, 0,3 мл

раст-

вора кристаллического фиолетового Р

и титру-

ют

0,1 М раствором кислоты хлорной

до появ-

ления зеленой окраски

Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл

0,1 М раствора кислоты хлорной

соот-

ветствует 24,47 мг С

·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от влаги месте при темпера-

туре от 15°С до 25°С.

ДИГОКСИН

Digoxinum

DIGOXIN

O O

М.м.

781

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Дигоксин содержит не менее 96,0 % и не

более 102,0 % 3β-[(2,6-дидезокси-β-D-

рибо

-гексо-

пиранозил-(1→4)-2,6-дидезокси-β-D-

рибо

-гексо-

пиранозил-(1→4)-2,6-дидезокси-β-D-

рибо

-гексо-

пиранозил)-окси]-12β,14-дигидрокси-5β-кард-
20(22)-енолида в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок либо бес-

цветные кристаллы.

Практически нерастворим в воде, легкорас-

творим в смеси из равных объемов метанола и
метиленхлорида, малорастворим в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Сравнение

ФСО дигоксина.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 50 мг испытуемого образца раст-

воряют в смеси из равных объемов

метанола Р

метиленхлорида Р

и доводят до объема 10 мл

этой же смесью растворителей.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность

(

2.2.2, метод I

). Раствор S

должен быть бесцветным.

Удельное оптическое вращение

(

2.2.7

От +13,9 до +15,9 в пересчете на сухое веще-
ство. 0,50 г испытуемого образца растворяют в
смеси из равных объемов

метанола Р

мети-

ленхлорида Р

и доводят до объема 25,0 мл этой

же смесью растворителей.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

266

Сопутствующие примеси

. Жидкостная хро-

матография (

2.2.29

Испытуемый раствор

. 50,0 мг испытуемого

образца растворяют в 100,0 мл

метанола Р

Раствор сравнения (а)

. 10,0 мг

ФСО дигокси-

на

растворяют в

метаноле Р

и доводят до объема

20,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b)

. 1,0 мл испытуемо-

го раствора доводят

метанолом Р

до объема

100,0 мл.

Раствор сравнения (с)

. 2,5 мг

ФСО дигоксиге-

нина

(примесь С) растворяют в

метаноле Р

и до-

водят до объема 5,0 мл этим же растворителем.
1,0 мл полученного раствора доводят

метанолом

до объема 50,0 мл. 1,0 мл полученного раствора

доводят

метанолом Р

до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (d)

. 50,0 мг

ланатозида

С Р

(примесь Н) растворяют в

метаноле Р

и до-

водят до объема 100,0 мл этим же растворителем.
К 1,0 мл полученного раствора прибавляют 1,0 мл
испытуемого раствора и доводят

метанолом Р

до

объема 20,0 мл.

Раствор сравнения (е)

. 5,0 мг

ФСО дигоксина

для идентификации пиков

растворяют в

метано-

ле Р

и доводят до объема 10,0 мл этим же раство-

рителем.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,15 м и внутренним диаме-

тром 3,9 мм, заполненная

силикагелем октаде-

цилсилильным для хроматографии Р

с размером

частиц 5 мкм;

–

подвижная фаза

– подвижная фаза А:

ацетонитрил Р

—

вода Р

(10:90,

об/об

);

– подвижная фаза В:

вода Р

—

ацетони-

трил Р

(10:90,

об/об

);

Время (мин)

Подвижная

фаза А

(%,

об/об

)

Подвижная

фаза В

(%,

об/об

)

0—5

5—15

78 → 30

22 → 70

15—16

30 → 78

70 → 22

16—30

–

скорость подвижной фазы

: 1,5 мл/миин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 220 нм;

–

объем вводимой пробы

: по 10 мкл испытуемо-

го раствора и растворов сравнения (b), (c), (d) и (e).

Идентификация пиков примесей

: идентифи-

цируют пики примесей A, B, С, E, F, G и K, используя

хроматограмму раствора сравнения (e) и хромато-
грамму, прилагаемую к

ФСО дигоксина для иден-

тификации пиков.

Относительное удерживание

(по отношению

к дигоксину; время удерживания — около 4,3 мин):
примесь С — около 0,3; примесь Е — около 0,5;
примесь F — около 0,6; примесь G — около 0,8;
примесь L — около 1,4; примесь K — около 1,6; при-
месь В — около 2,2; примесь А — около 2,6.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (d):

–

разрешение

: не менее 1,5 между пиками

примеси Н и дигоксина.

Предельное содержание примесей

–

примеси Е, K

(не более 1,0 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площади пиков, со-
ответствующих примесям Е и K, не должны превы-
шать площадь основного пика на хроматограмме
раствора сравнения (b);

–

примесь L

(не более 0,3 %): на хроматограм-

ме испытуемого раствора площадь пика, соответ-
ствующего примеси L, не должна превышать 0,3
площади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (b);

–

примесь G

(не более 0,8 %): на хроматограм-

ме испытуемого раствора площадь пика, соответ-
ствующего примеси G, не должна превышать 0,8
площади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (b);

–

примеси А, В

(не более 0,5 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площади пиков, со-
ответствующих примесям А и В, не должны превы-
шать 0,5 площади основного пика на хроматограм-
ме раствора сравнения (b);

–

примесь F

(не более 2,5

%): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, со-
ответствующего примеси F, не должна превышать
2,5-кратную площадь основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (b);

–

примесь С

(не более 1,0

%): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, со-
ответствующего примеси С, не должна превышать
5-кратную площадь соответствующего пика на хро-
матограмме раствора сравнения (с);

–

любая другая примесь

(не более 0,2 %): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь
любого пика, кроме основного и пиков примесей A,
B, С, E, F, G, K и L, не должна превышать 0,2 пло-
щади основного пика на хроматограмме раствора
сравнения (b);

–

сумма примесей, кроме примесей A, B, С, E,

F, G, K и L

(не более 0,7 %): на хроматограмме ис-

пытуемого раствора сумма площадей всех пиков,
кроме основного и пиков примесей A, B, С, E, F, G,
K и L, не должна превышать 0,7 площади основно-
го пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

–

сумма примесей

(не более 3,5 %): на хрома-

тограмме испытуемого раствора сумма площадей
всех пиков, кроме основного, не должна превышать
3,5-кратную площадь основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора не

учитывают пики с площадью менее 0,05 площади
основного пика на хроматограмме раствора срав-
нения (b) (0,05 %).

Пределы, указанные в разделе «Сопутствую-

щие примеси» (таблица 6.-3) статьи

Субстанции для

фармацевтического использования

, не применяют.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 1,0

%. 0,500 г испытуемого образца

сушат в вакууме.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

267

Дигоксин

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не более

0,1 %. Определение проводят из остатка, полученно-
го в испытании «Потеря в массе при высушивании».

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Дигоксин в условиях испытания не об-

ладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

), как

указано в испытании «Сопутствующие приме-
си», со следующими изменениями.

Объем вводимой пробы

: по 10 мкл испытуе-

мого раствора и раствора сравнения (а).

Содержание C

рассчитывают с уче-

том содержания дигоксина в

ФСО дигоксина

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси

: A, B, С, E,

F, G, K, L.

Другие обнаруживаемые примеси

(следую-

Суб-

станции для фармацевтического использова-
ния

. Вследствие этого нет необходимости иден-

тифицировать эти примеси для доказательства
соответствия требованиям. См. также статью

5.10. Контроль примесей в субстанциях для
фармацевтического использования

)

: D, H, I, J.

O O

2.6-дидезокси-

-D-глюкопиранозил

-D-дигитоксозил

-D-глюкопиранозил

А. R1 = R2 = R3 = R4 = H: Дигитоксин.
В. R1 = R3 = R4 = H, R2 = OH: 3β-[(2,6-

Дидезокси-β-D-

рибо

-гексопиранозил-(1→4)-

2,6-дидезокси-β-D-

рибо

-гексопиранозил-(1→4)-

2,6-дидезок си-β-D-

рибо

-гек с опиранозил)-

окси]-14,16β-дигидрокси-5β-кард-20(22)-енолид
(гитоксин).

Е. R1 = R2 = OH, R3 = R4 = H: 3β-[(2,6-

Дидезокси-β-D-

рибо

-гексопиранозил-(1→4)-

2,6-дидезокси-β-D-

рибо

-гексопиранозил-(1→4)-

2,6-дидезок си-β-D-

рибо

-гек с опиранозил)-

окси]-12β,14,16β-тригидрокси-5β-кард-20(22)-
енолид (дигинатин).

Н. R1 = OH, R2 = H, R3 = CO-CH

, R4 = β-D-

глюкопиранозил: 3β-[β-D-Глюкопи-ранозил-(1→4)-3-

-ацетил-2,6-дидезокси-β-D-

рибо

-гексопиранозил-

(1→4)-2,6-дидезокси-β-D-

рибо

-гексопиранозил-

(1→4)-2,6-дидезокси-β-D-

рибо

-гексопиранозил)-

окси]-12β,14-дигидрокси-5β-кард-20(22)-енолид
(ланатозид С).

I. R1 = OH, R2 = R4 = H, R3 = CO-CH

: 3β-[(3-

Ацетил-2,6-дидезокси-β-D-

рибо

-гексопиранозил-

(1→4)-2,6-дидезокси-β-D-

рибо

-гексопиранозил-

(1→4)-2,6-дидезокси-β-D-

рибо

-гексопиранозил)-

окси]-12β,14-дигидрокси-5β-кард-20(22)-енолид
(α-ацетилдигоксин).

J. R1 = OH, R2 = R3 = H, R4 = CO-CH

: 3β-[(4-

Ацетил-2,6-дидезокси-β-D-

рибо

-гексопиранозил-

(1→4)-2,6-дидезокси-β-D-

рибо

-гексопиранозил-

(1→4)-2,6-дидезокси-β-D-

рибо

-гексопиранозил)-

окси]-12β,14-дигидрокси-5β-кард-20(22)-енолид
(β-ацетилдигоксин).

K. R1 = OH, R2 = R3 = H, R4 = β-D-дигитоксозил:

3β-[(2,6-Дидезокси-β-D-

рибо

-гексопиранозил-

(1→4)-2,6-дидезокси-β-D-

рибо

-гексопиранозил-

(1→4)-2,6-дидезокси-β-D-

рибо

-гексопиранозил-

(1→4)-2,6-дидезокси-β-D-

рибо

-гексопиранозил)-

окси]-12β,14-дигидрокси-5β-кард-20(22)-енолид
(дигоксигенинтетракисдигитоксозид).

С. R = H: 3β,12β,14-Тригидрокси-5β-кард-

20(22)-енолид (дигоксигенин).

D. R = β-D-дигитоксозил: 3β-(2,6-Дидезокси-

β-D-

рибо

-гексопиранозилокси)-12β,14-дигидро-

кси-5β-кард-20(22)-енолид (дигоксигенинмоно-
дигитоксозид).

F. R = β-D-дигитоксозил-(1→4)-β-D-дигито-

ксозил: 3β-[(2,6-Дидезокси-β-D-

рибо

-гексопиранозил-

(1→4)-2,6-дидезокси-β-D-

рибо

-гексопиранозил)

окси]-12β,14-дигидрокси-5β-кард-20(22)-енолид
(дигоксигенинбисдигитоксозид).

G. R = 2,6-дидезокси-β-D-глюкопиранозил-

( 1 → 4 ) - β - D - д и г и т о к с о з и л - ( 1 → 4 ) - β - D -
дигитоксозил: 3β-[(2,6-Дидезокси-β-D-

арабино

гексопиранозил-(1→4)-2,6-дидезокси-β-D-

рибо

гексопиранозил-(1→4)-2,6-дидезокси-β-D-

рибо

гексопиранозил)окси]-12β,14-дигидрокси-5β-
кард-20(22)-енолид (неодигоксин).

L. Структура неизвестна.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

268

# ДИКЛОФЕНАК ДИЭТИЛАМИН

Diclofenacum diethylaminum

DICLOFENAC DIETHYLAMINE

COOH

· C

М.м. 369,3

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Диклофенак диэтиламин содержит не менее

99,0 % и не более 101,0 % 2-[(2,6-дихлоранилин)-
фенил]ацетата диэтиламмония в пересчете на
сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Кристаллический порошок от белого до

светло-бежевого цвета.

Умеренно растворим в воде и в ацетоне, лег-

корастворим в 96 % спирте и в метаноле, практиче-
ски нерастворим в 1 М растворе натрия гидроксида.

Температура плавления: около 154°С с раз-

ложением.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

ФСО диклофенака диэтилами-

на

# или спектр, представленный на рисунке 1

В.

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор.

0,5 г испытуемого

образца растворяют в

метаноле Р

и доводят до

объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения.

0,5 г

ФСО диклофена-

ка диэтиламина

растворяют в

метаноле Р

и до-

водят до объема 10 мл этим же растворителем.

Пластинка

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля F

254

Подвижная фаза

кислота хлористоводо-

родная Р

—

вода

—

кислота уксусная ледя-

ная Р — этилацетат Р

(1:1:6:11,

об/об/об/об

Наносимый объем пробы

: 2 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 10 см

от линии старта.

Высушивание

: на воздухе в течение 10 мин.

Проявление

: пластинку опрыскивают

рас-

твором нингидрина Р3

и нагревают при тем-

пературе 110°С в течение 15 мин.

Результаты

: на хроматограмме испыту-

емого раствора обнаруживаются два пятна,
соответствующие по расположению, размеру
и цвету двум пятнам на хроматограмме раст-
вора сравнения.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 5,0 г испытуемого образца

растворяют в

метаноле Р

и доводят до объема

100,0 мл этим же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр поглощения ФСО

диклофенака диэтиламина в дисках с калия бромидом Р.

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

269

# Диклофенак диэтиламин

Оптическая плотность

(

2.2.25

). Не более

0,05 при 450 нм. Измеряют оптическую плот-
ность раствора S.

рН

(

2.2.3

). От 6,4 до 8,4. 1,0 г испытуемо-

го образца растворяют в

96 % спирте Р

и до-

водят до объема 100,0 мл этим же раствори-
телем.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография

(

2.2.29

Испытуемый раствор.

10,0 мг испытуе-

мого образца растворяют в подвижной фазе
и доводят до объема 10,0 мл этим же раство-
рителем.

Раствор сравнения (а).

2,0 мл испытуе-

мого раствора доводят подвижной фазой до
объема 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора
доводят подвижной фазой до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (b)

. 1,0 мл испытуемо-

го раствора доводят

метанолом Р

до объема

200,0 мл. Содержимое контейнера

ФСО дикло-

фенака примеси А

растворяют в 1,0 мл полу-

ченного раствора.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная

силикагелем

октилсилильным эндкепированным для хрома-
тографии Р

с размером частиц 5 мкм;

–

подвижная фаза

: 34 объема раствора,

содержащего 0,5 г/л

кислоты фосфорной Р

0,8 г/л

натрия дигидрофосфата Р

, доведенно-

го до рН 2,5

кислотой фосфорной Р

, смешива-

ют с 66 объемами

метанола Р

;

–

скорость подвижной фазы

: 1 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 254 нм;

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл;

–

время хроматографирования

: 1,5-крат-

ное время удерживания диклофенака.

Времена удерживания

: диклофенак —

около 25 мин; примесь А — около 12 мин.

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (b):

–

разрешение

: не менее 6,5 между пиком

диклофенака и пиком примеси А.

Предельное содержание примесей

–

любая примесь

(не более 0,2 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора площадь
любого пика, кроме основного, не должна пре-
вышать площадь основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (а);

–

сумма примесей

(не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна
превышать 2,5-кратную площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (a).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,25 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а) (0,05 %).

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца
сушат при температуре 105°С в течение 3 ч.

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод С

). Не

более 0,001 % (10 ppm). 2,0 г испытуемого образ-
ца должны выдерживать испытание на тяжелые
металлы. Эталон готовят с использованием 2 мл

эталонного раствора свинца (10 ppm Pb) Р.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

# Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

)

Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Диклофенак диэтиламин в усло-

виях испытания обладает антимикробным дей-
ствием. Посев на питательные среды № 8 и
№ 11 проводят из разведения 1:10, на питатель-
ные среды № 1 и № 2 — из разведения 1:100.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,500 г испытуемого образца растворяют в

30 мл

кислоты уксусной безводной Р

и титруют

0,1 М раствором кислоты хлорной

потенциоме-

трически (

2.2.20

1 мл

0,1 М раствора кислоты хлорной

соот-

ветствует 36,39 мг C

·C

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в за-

щищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

A. 1-(2,6-Дихлорфенил)индолин-2-он.

CHO

B. 2-[(2,6-Дихлорфенил)амино]бензаль-

дегид.

C. [2-[(2,6-Дихлорфенил)амино]фенил]-

метанол.

COOH

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

270

D. 2-[2-[(2-Бром-6-хлорфенил)амино]фенил]

уксусная кислота.

E. Индолин-2-он.

ДИКЛОФЕНАК НАТРИЯ

Diclofenacum natricum

DICLOFENAC SODIUM

NNaO

М.м. 318,1

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Диклофенак натрия содержит не менее

99,0

% и не более 101,0

% натрия 2-[(2,6-ди-

хлорфенил)амино]фенил]ацетата в пересчете
на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или белый с желтоватым оттенком

кристаллический порошок. Слегка гигроско-
пичен.

Умеренно растворим в воде, легкораство-

рим в метаноле, в 96 % спирте, малорастворим
в ацетоне.

Температура плавления: около 280°С с раз-

ложением.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, D.
Вторая идентификация: В, С, D.

А.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

ФСО диклофенака натрия

или спектр, представленный на рисунке 1

В.

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

Испытуемый раствор.

25 мг испытуемого

образца растворяют в

метаноле Р

и доводят до

объема 5 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а).

25 мг

ФСО дикло-

фенака натрия

растворяют в

метаноле Р

и до-

водят до объема 5 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b).

10 мг

индометаци-

на Р

растворяют в растворе сравнения (а) и до-

водят до объема 2 мл этим же растворителем.

Пластинка

ТСХ пластинка

со слоем сили-

кагеля GF

254

Подвижная фаза

раствор аммиака концен-

трированный Р — метанол Р — этилацетат Р

(10:10:80,

об/об/об

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 10 см от

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку просматривают в

ультрафиолетовом свете при длине волны 254.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

– на хроматограмме обнаруживаются два

полностью разделенных пятна.

Результаты

: на хроматограмме испытуе-

мого раствора обнаруживается основное пятно,
соответствующие по расположению и размеру
основному пятну на хроматограмме раствора
сравнения.

С.

10 мг испытуемого образца растворяют в

10 мл

96 % спирта Р

. К 1 мл полученного раст-

вора прибавляют 0,2 мл свежеприготовленной
смеси из равных объемов раствора 6 г/л

калия

феррицианида Р

и раствора 9 г/л

железа (III)

хлорида Р

и выдерживают в течение 15 мин в

защищенном от света месте. Появляется синее
окрашивание и образуется осадок.

60 мг испытуемого образца растворяют в

0,5 мл

метанола Р

, прибавляют 0,5 мл

воды Р

Полученный раствор дает реакцию (b) на натрий
(

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,25 г испытуемого образца

растворяют в

метаноле Р

и доводят до объема

25,0 мл этим же растворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S должен

быть прозрачным.

Оптическая плотность

(

2.2.25

). Не более

0,05 при 440 нм. Измеряют оптическую плот-
ность раствора S.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография

(

2.2.29

Испытуемый раствор.

50,0 мг испытуе-

мого образца растворяют в

метаноле Р

и до-

водят до объема 50,0 мл этим же раствори-
телем.

Раствор сравнения (а).

2,0 мл испытуемо-

го раствора доводят

метанолом Р

до объема

100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят

метанолом Р

до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (b)

. 1,0 мл испытуемо-

го раствора доводят

метанолом Р

до объема

200,0 мл. Содержимое контейнера

ФСО дикло-

фенака примеси А

растворяют в 1,0 мл получен-

ного раствора.

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная

силикагелем

октилсилильным эндкепированным для хрома-
тографии Р

с размером частиц 5 мкм;

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

271

Диклофенак натрия

–

подвижная фаза

: 34 объема раствора,

содержащего 0,5 г/л

кислоты фосфорной Р

0,8 г/л

натрия дигидрофосфата Р

, доведенно-

го до рН 2,5

кислотой фосфорной Р

, смешива-

ют с 66 объемами

метанола Р

;

–

скорость подвижной фазы

: 1 мл/мин:

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 254 нм;

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл;

–

время хроматографирования

: 1,5-крат-

ное время удерживания диклофенака.

Времена удерживания

: диклофенак — около

25 мин; примесь А — около 12 мин.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

–

разрешение

: не менее 6,5 между пиком

диклофенака и пиком примеси А.

Предельное содержание примесей

–

любая примесь

(не более 0,2 %): на хро-

–

сумма примесей

(не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна
превышать 2,5-кратную площадь основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,25 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а) (0,05 %).

Тяжелые металлы

(

2.4.8, метод С

). Не

более 0,001

% (10 ppm). 2,0 г испытуемо-

го образца должны выдерживать испытание
на тяжелые металлы. Используют кварцевый
тигель. Эталон готовят с использованием 2 мл

эталонного раствора свинца (10 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемо-

го образца сушат при температуре 105°С в те-
чение 3 ч.

Остаточные количества органиче-

ских растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый

образец должен выдерживать требования
статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Диклофенак натрия в условиях

испытания обладает антимикробным действи-
ем. Посев на питательные среды № 8 и № 11
проводят из разведения 1:10, на питательные
среды № 1 и № 2 — из разведения 1:100.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,250 г испытуемого образца растворяют в

30 мл

кислоты уксусной безводной Р

и титруют

0,1 М раствором кислоты хлорной

потенциоме-

трически (

2.2.20

1 мл

0,1 М раствора кислоты хлорной

соот-

ветствует 31,81 мг С

Сl

NNaO

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в за-

щищенном от света месте.

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО

диклофенака натрия в дисках с калия бромидом Р.

100

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

272

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: A, B, C, D, E.

1-(2,6-Дихлорфенил)-1,3-дигидро-2

-индол-

2-он.

R1 = CHO, R2 = Cl: 2-[(2,6-Дихлорфенил)-

амино]бензальдегид.

R1 = CH

OH, R2 = Cl: [2-[(2,6-Дихлорфе-

нил)амино]фенил]метанол.

R1 = CH

-CO

H, R2 = Br: 2-[2-[(2-Бром-6-

хлорфенил)амино]фенил]уксусная кислота.

E. 1,3-Дигидро-2

-индол-2-он.

ДИФЕНГИДРАМИНА ГИДРОХЛОРИД
(# ДИМЕДРОЛ)

Diphenhydramini hydrochloridum

DIPHENHYDRAMINE HYDROCHLORIDE

HCl

NO · HCl

М.м. 291,8

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Дифенгидрамина гидрохлорид содер-

жит не менее 99,0

% и не более 101,0

2-(дифенилметокси)-

N,N

-диметилэтанамина ги-

дрохлорида в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Очень легко растворим в воде, легкораство-

рим в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: C, D.
Вторая идентификация: А, В, D.

Температура плавления (

2.2.14

): от 168°С

до 172°С.

Абсорбционная спектрофотометрия в

ультрафиолетовой и видимой областях (

2.2.25

Испытуемый раствор

. 50 мг испытуемого

образца растворяют в

96 % спирте Р

и доводят

до объема 100 мл этим же растворителем.

Диапазон длин волн

: от 230 нм до 350 нм.

Максимумы поглощения

: при 253 нм, при

258 нм и при 264 нм.

Отношение оптических плотностей

– А

258

/А

253

— от1,1 до 1,3;

– А

258

/А

264

— от 1,2 до 1,4.

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

ФСО дифенгидрамина гидрохло-

рида

# или спектр, представленный на рисунке 1.

Испытуемый образец дает реакции на

хлориды (

2.3.1

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,0 г испытуемого образца раст-

воряют в

воде

свободной от углерода диокси-

да, Р

и доводят до объема 20 мл этим же раст-

ворителем.

Прозрачность

(

2.2.1

). Раствор S и пяти-

кратно разведенный раствор S должны быть
прозрачными.

Цветность

(

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона
BY(КЖ)

Кислотность или щелочность

. К 10 мл

раствора S прибавляют 0,15 мл

раствора ме-

тилового красного Р

и 0,25 мл

0,01 М раст-

вора кислоты хлористоводородной

. Должно

появиться розовое окрашивание. При прибавле-
нии не более 0,5 мл

0,01 М раствора натрия

гидроксида

окраска раствора должна изменить-

ся на желтую.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная

хроматография (

2.2.29

Испытуемый раствор

. 70 мг испытуемого

образца растворяют в подвижной фазе и дово-
дят до объема 20,0 мл этим же растворителем.
2,0 мл полученного раствора доводят подвиж-
ной фазой до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (а)

. 1,0 мл испытуемого

раствора доводят подвижной фазой до объема
10,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят
подвижной фазой до объема 20,0 мл.

Раствор сравнения (b)

. 5 мг

ФСО дифен-

гидрамина примеси А

и 5 мг

дифенилметано-

ла Р

растворяют в подвижной фазе и доводят до

объема 10,0 мл этим же растворителем. К 2,0 мл
полученного раствора прибавляют 1,5 мл испы-
туемого раствора и доводят до объема 10,0 мл
этим же растворителем.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

273

Дифенгидрамина гидрохлорид (# димедрол)

Условия хроматографирования:

–

колонка

длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная

силикагелем

октилсилильным, деактивированным по отно-
шению к основаниям, для хроматографии Р

размером частиц 5 мкм;

–

подвижная фаза

ацетонитрил Р

— раст-

вор 5,4 г/л

калия дигидрофосфата Р

, доведенный

до рН 3,0

кислотой фосфорной Р

, (35:65,

об/об

);

–

скорость подвижной фазы

: 1,2 мл/мин;

–

спектрофотометрический детектор

длина волны 220 нм;

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл;

–

время хроматографирования

: 7-кратное

время удерживания дифенгидрамина.

Относительное удерживание

(по отноше-

нию к дифенгидрамину; время удерживания —
около 6 мин): примесь А — около 0,9; примесь
В — около 1,5; примесь С — около 1,8; примесь
D — около 2,6; примесь Е — около 5,1.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

–

разрешение

: не менее 2,0 между пиками

дифенгидрамина и примеси А.

Предельное содержание примесей

(для рас-

чета содержания примесей умножают площади
пиков на соответствующие поправочные коэф-
фициенты: для примеси D — 0,7):

–

примесь А

(не более 0,5 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, со-
ответствующего примеси А, не должна превы-
шать площадь пика на хроматограмме раствора
сравнения (а);

–

любая другая примесь

(не более 0,3 %): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь
любого пика, кроме основного и пика примеси А,
не должна превышать 0,6 площади пика на хро-
матограмме раствора сравнения (а);

–

сумма примесей

(не более 1,0 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна
превышать 2-кратную площадь пика на хромато-
грамме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,1 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а) (0,05 %).

Потеря в массе при высушивании

(

2.2.32

Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого образца
сушат при температуре 105°C.

Сульфатная зола

(

2.4.14, метод А

). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

Остаточные количества органических

растворителей

(

2.4.24

). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (

5.4

# Микробиологическая чистота

(

2.6.12,

2.6.13, 5.1.4

). Дифенгидрамина гидрохлорид в

условиях испытания обладает антимикробным
действием. Посев на питательные среды прово-
дят методом мембранной фильтрации.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,250 г испытуемого образца растворяют в

50 мл

96 % спирта Р

, прибавляют 5 мл

0,01 M

раствора кислоты хлористоводородной

и ти-

Рисунок 1.

Инфракрасный спектр пропускания ФСО

дифенгидрамина гидрохлорида в дисках с калия бромидом Р

Пропускание

1000

1500

2000

3000

Волновое число (см

-1

)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год) - часть 21