ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год) - часть 17

185

Бензилпенициллин натрия

тательные среды используют метод мембран-
ной фильтрации.

# Аномальная токсичность 

(

2.6.9

). Испыту-

емый образец должен быть нетоксичным. Тест-
доза — 5000 ЕД на мышь в 0,5 мл 

воды для инъ-

екций Р

, внутривенно. Срок наблюдения — 24 ч.

# Антимикробная активность 

(

2.7.2, 

метод А

).

 

Не менее 1600 ЕД/мг в пересчете на 

сухое вещество.

# Остаточные растворители 

(

2.4.24

). Ис-

пытуемый образец должен выдерживать требо-
вания статьи (

5.4

).

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкостная хроматография (

2.2.29

), как 

указано в испытании «Сопутствующие примеси» 
со следующими изменениями.

Условия хроматографирования:

 

–

подвижная фаза

: соотношение подвижных 

фаз А и В начального времени градиента в со-
ответствии с параметрами пригодности хромато-
графической системы;

 

–

объем вводимой пробы

: по 20 мкл испы-

туемого раствора (а) и раствора сравнения (а).

Содержание С

16

Н

17

N

2

NaO

4

S в процентах 

рассчитывают с учетом содержания бензилпе-
нициллина натрия в 

ФСО бензилпенициллина 

натрия

.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере.
Стерильная субстанция — в стерильном 

воздухонепроницаемом контейнере с контролем 
первого вскрытия.

ПРИМЕСИ

H

2

N

N

O

S

CH

3

CH

3

H

CO

2

Na

H

H

А. (2

S

,5

R

,6

R

)-6-Амино-3,3-диметил-7-оксо-

4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая 
кислота (6-аминопенициллановая кислота).

CO

2

H

В. Фенилуксусная кислота.

H

N

O

N

O

S

CH

3

CH

3

H

CO

2

Na

H

H

HO

С. (2

S

,5

R

,6

R

)-6-[[(4-Гидроксифенил)ацетил]

амино]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азаби-
цикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота.

N

N

S

CH

3

CH

3

H

H

HO

2

C

H

CO

2

H

D. (3

S

,7

R

,7a

R

)-5-Бензил-2,2-диметил-

2,3,7,7а-тетрагидроимидазо[5,1-

b

]тиазол-3,7-

дикарбоновая кислота (пениллиновая кисло-
та бензилпенициллина).

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО бензилпенициллина натрия.

 

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

186

H

N

O

∗

CO

2

H

HN

∗

S

CH

3

CH

3

H

CO

2

H

Е. (4

S

)-2-[Карбокси[(фенилацетил)амино]ме-

тил]-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновая кислота 
(пенициллоиновые кислоты бензилпенициллина).

H

N

O

HN

∗

S

CH

3

CH

3

H

CO

2

H

H

и эпимер у С*

F. (2

RS

,4

S

)-2-[[(Фенилацетил)амино]метил]-

5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновая кислота 
(пениллоиновые кислоты бензилпенициллина).

 БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА

 Acidum benzoicum

BENZOIC ACID

CO

2

H

C

7

H

6

O

2

 

 M.м. 122,1

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Бензойная кислота содержит не менее 99,0 % 

и не более 100,5 % бензолкарбоновой кислоты.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический по-

рошок либо бесцветные кристаллы. Слегка гигро-
скопичен.

Малорастворима в воде, растворима в ки-

пящей воде, легкорастворима в 96 % спирте и в 
жирных маслах.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ).

А.

 Температура плавления

 (2.2.14): 

от 121°С 

до 124°С.

В.

 Раствор S, приготовленный как указано в 

разделе «Испытания», дает реакцию (а) на бензо-
аты (

2.3.1

).

ИСПЫТАНИЯ 

Раствор S

. 5,0 г испытуемого образца раство-

ряют в 

96 % спирте Р

 и доводят до объема 100 мл 

этим же растворителем.

Прозрачность

 (

2.2.1

). Раствор S должен быть 

прозрачным.

Цветность

 (

2.2.2, метод II

). Раствор S должен 

быть бесцветным.

Обугливающиеся вещества

. 0,5 г испыту-

емого образца растворяют при встряхивании в 
5 мл 

кислоты серной Р

 и выдерживают в течение 

5 мин. Окраска полученного раствора должна быть 
не интенсивнее эталона Y(Ж)

5

 (

2.2.2, метод I

).

Окисляющиеся вещества

. 0,2 г испытуемого 

образца растворяют в 10 мл кипящей 

воды Р

, охлаж-

дают и фильтруют. К фильтрату прибавляют 1 мл 

кис-

лоты серной разведенной Р

 и 0,2 мл 

0,02 М раст-

вора калия перманганата

. Розовая окраска раствора 

должна сохраняться в течение не менее 5 мин.

Галогенопроизводные и галогениды

. Не 

более 0,03 % (300 ppm). 

Вся используемая посуда 

должна быть свободна от хлоридов. Для этого 
посуду выдерживают в течение ночи в раство-
ре 500 г/л кислоты азотной Р, промывают водой 
Р и хранят погруженной в воду Р. Рекомендуется 
использовать отдельную стеклянную посуду ис-
ключительно для данного испытания

.

Раствор (а)

. 6,7 г испытуемого образца раст-

воряют в смеси из 40 мл 

1 М раствора натрия ги-

дроксида

 и 50 мл 

96 % спирта Р

 и доводят 

водой Р

 

до объема 100,0 мл. К 10,0 мл полученного раствора 
прибавляют 7,5 мл 

раствора натрия гидрокси-

да разведенного Р

 и 0,125 г 

никель-алюминиевого 

сплава Р

 и нагревают на водяной бане в течение 

10 мин. Охлаждают до комнатной температуры, 
фильтруют в мерную колбу вместимостью 25 мл, 
промывая тремя порциями по 2 мл 

96 % спирта Р

. 

Фильтрат и промывную жидкость доводят 

водой Р

 

до объема 25,0 мл. Полученный раствор использу-
ют для приготовления раствора А.

Раствор (b)

. Готовят аналогично раствору (а) 

но без испытуемого образца. Полученный раствор 
используют для приготовления раствора В.

В четыре мерные колбы вместимостью 25 мл 

помещают по отдельности 10 мл раствора (а), 
10 мл раствора (b), 10 мл 

эталонного раствора 

хлорида (8 ppm Cl) Р

 (используют для приготовле-

ния раствора С) и 10 мл 

воды Р

. В каждую колбу 

прибавляют по 5 мл 

раствора железа (III) ам-

мония сульфата Р5

, перемешивают, прибавля-

ют по каплям при перемешивании по 2 мл 

кисло-

ты азотной Р

, по 5 мл 

раствора ртути (II) ти-

оцианата Р

 и встряхивают. Доводят содержимое 

каждой мерной колбы 

водой Р

 до объема 25,0 мл. 

Полученные растворы выдерживают в водяной 
бане при температуре 20°С в течение 15 мин.

Измеряют оптическую плотность (

2.2.25

) 

раствора А, используя раствор В в качестве ком-
пенсационного раствора, и оптическую плот-
ность раствора С, используя раствор, получен-
ный из 10 мл 

воды Р

, в качестве компенсацион-

ного раствора. Оптическая плотность раствора 
А не должна превышать оптическую плотность 
раствора С.

Тяжелые металлы

 (

2.4.8, метод В

). Не более 

0,001 % (10 ррm). 12 мл раствора S должны выдер-
живать испытание на тяжелые металлы. Эталон 
готовят с использованием смеси из 5 мл 

эталон-

ного раствора свинца (1 ррm Pb) Р

 и 5 мл 

96 % 

спирта Р

.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г испы-
туемого образца.

187

Бензокаин (# анестезин)

 

 35

 40

 45

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

Рисунок 1.

 Инфракрасный спектр пропускания ФСО бензокаина.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей

  (

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). 

Бензойная кислота в условиях испы-

таний не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,200 г испытуемого образца растворяют в 

20 мл 

96 %  спирта  Р

 и титруют 

0,1 М раствором 

натрия гидроксида

 до изменения окраски раст-

вора от желтой до фиолетово-красной, используя 
в качестве индикатора 0,1 мл 

раствора феноло-

вого красного Р

.

1 мл 

0,1 М раствора натрия гидроксида

 со-

ответствует 12,21 мг C

7

H

6

O

2

.

 БЕНЗОКАИН (# АНЕСТЕЗИН)

Benzocainum

BENZOCAINE

H

2

N

O

O

CH

3

C

9

H

11

NO

2

 М.м. 

165,2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Бензокаин содержит не менее 99,0 % и не 

более 101,0 % этил-4-аминобензоата в пересче-
те на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок либо бесцветные кристаллы.

Очень легко растворим в воде, легкораство-

рим в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: A, B.
Вторая идентификация: A, C, D.

А.

 Температура плавления (

2.2.14

): от 89°С 

до 92°С.

В.

 Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО бензокаина 

# или спектр, 

представленный на рисунке 1.

С.

 50 мг испытуемого образца помещают в 

пробирку и прибавляют 0,2 мл раствора 500 г/л 

хрома (VI) оксида Р

. Пробирку накрывают филь-

тровальной бумагой, смоченной свежеприго-
товленной смесью из равных объемов раст-
вора 50 г/л 

натрия нитропруссида Р

 и раствора 

200 г/л 

пиперазина гидрата Р

, и осторожно ки-

пятят в течение не менее 30 с. На фильтроваль-
ной бумаге появляется синее окрашивание.

D.

 50 мг испытуемого образца растворяют 

в 

96 % спирте Р

 и доводят до объема 100 мл 

этим же растворителем. 2 мл полученного раст-
вора дают реакцию на первичные ароматиче-
ские амины (

2.3.1

).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,0 г испытуемого образца раст-

воряют в 

96 % спирте Р

 и доводят до объема 

20 мл этим же растворителем.

188

Прозрачность

  (

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным.

Цветность

  (

2.2.2, метод II

). Раствор S

 

должен быть бесцветным.

Кислотность или щелочность

. 0,5 г ис-

пытуемого образца растворяют в 10 мл 

96 % 

спирта Р

, предварительно нейтрализованно-

го по 

раствору фенолфталеина Р

 (0,05 мл), и 

прибавляют 10 мл 

воды, свободной от углеро-

да диоксида, Р

. Раствор должен быть бесцвет-

ным. При прибавлении не более 0,5 мл 

0,01 М 

раствора натрия гидроксида

 окраска раствора 

должна измениться.

Потеря в массе при высушивании

 (

2.2.32

). 

Не более 0,5 

%. 1,00 г испытуемого образца 

сушат в вакууме.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Бензокаин в условиях испытания об-

ладает антимикробным действием. Посев на все 
питательные среды проводят из разведения 1:100.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ.

0,400 г испытуемого образца растворяют 

в смеси из 25 мл 

кислоты хлористоводород-

ной Р

 и 50 мл 

воды Р

 и проводят определение 

аминного азота в соединениях, которые содер-
жат первичную ароматическую аминогруппу 
(

2.5.8

).

1 мл 

0,1 М раствора натрия

 

нитрита 

соот-

ветствует 16,52 мг С

9

Н

11

NО

2

.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

 БЕТАМЕТАЗОНА ВАЛЕРИАТ

Betamethasoni valeras

BETAMETHASONE VALERATE

O

CH

3

H

CH

3

CH

3

HO

F

H

H

H

O

O

OH

CH

3

O

C

27

H

37

FO

6

 

 М.м. 476,6

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Бетаметазона валериат содержит не менее 

97,0 

% и не более 103,0 

% 9-фтор-11β,21-

дигидрокси-16β-метил-3,20-диоксопрегна-1,4-

диен-17-илпентаноата в пересчете на сухое ве-
щество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок.

Практически нерастворим в воде, легкорас-

творим в ацетоне и в метилехлориде, растворим 
в 96 % спирте.

Температура плавления: около 192°С (с раз-

ложением).

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: C, D.
Вторая идентификация: A, B, E, F, G.

А.

 Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Удельное оптическое вращение» как ука-
зано в разделе «Испытания».

В.

 Абсорбционная спектрофотометрия в 

ультрафиолетовой и видимой областях (

2.2.25

). 

10,0 мг испытуемого образца растворяют в 

этано-

ле Р 

и доводят до объема 100,0 мл этим же раст-

ворителем. 2,0 мл полученного раствора помеща-
ют в пробирку, прибавляют 10,0 мл 

раствора

 

фе-

нилгидразина в кислоте серной Р

, пробирку за-

крывают стеклянной пробкой, содержимое пере-
мешивают, нагревают на водяной бане при темпе-
ратуре 60°С в течение 20 мин и быстро охлажда-
ют. Оптическая плотность полученного раствора 
при длине волны 419 нм — не более 0,10.

С.

 Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО бетаметазона 17-валери-

ата

 # или спектр, представленный на рисунке 1.

Если полученные спектры отличаются, то 

испытуемый образец и 

ФСО бетаметазона 

17-валериата

 растворяют по отдельности в ми-

нимальном количестве 

хлороформа Р

 и выпари-

вают до сухих остатков, которые используют для 
получения новых спектров.

D.

 Тонкослойная хроматография (

2.2.27

).

Испытуемый раствор.

 10 мг испытуемого 

образца растворяют в смеси из 1 объема 

мета-

нола Р

 и 9 объемов 

метиленхлорида Р

 и дово-

дят до объема 10 мл этой же смесью раствори-
телей.

Раствор сравнения (а). 

10 мг 

ФСО бета-

метазона 17-валериата

 растворяют в смеси 

из 1 объема 

метанола Р

 и 9 объемов 

метилен-

хлорида Р

 и доводят до объема 10 мл этой же 

смесью растворителей.

Раствор сравнения (b). 

5 мг 

ФСО

 

бетаме-

тазона 21-валериата

 растворяют в смеси из 

1 объема 

метанола Р

 и 9 объемов 

метиленхло-

рида Р

, доводят до объема 5 мл этой же смесью 

растворителей и затем доводят раствором срав-
нения (а) до объема 10 мл.

Пластинка

: 

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля F

254

 Р

.

Подвижная фаза

: к смеси из 15 объемов 

эфира Р

 и 77 объемов 

метиленхлорида Р

 при-

189

Бетаметазона валериат

бавляют смесь из 1,2 объема 

воды Р

 и 8 объе-

мов 

метанола

 

Р

.

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от 

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление А

: пластинку просматривают в 

ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм.

Результаты А

: на хроматограмме испы-

туемого раствора обнаруживается пятно, со-
ответствующее по расположению и размеру 
основному пятну на хроматограмме раствора 
сравнения (а).

Проявление В

: пластинку опрыскивают 

рас-

твором кислоты серной спиртовым Р

, нагре-

вают при температуре 120°С в течение 10 мин 
или до проявления пятен и охлаждают. Просма-
тривают при дневном свете и в ультрафиолето-
вом свете при длине волны 365 нм.

Результаты В

: на хроматограмме испыту-

емого раствора обнаруживается пятно, соответ-
ствующее по расположению, размеру и цвету 
при просматривании при дневном свете и флу-
оресценции при просматривании в ультрафио-
летовом свете при длине волны 365 нм основ-
ному пятну на хроматограмме раствора сравне-
ния (а).

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

 

– на хроматограмме обнаруживаются два 

полностью разделенных пятна.

Е.

 Тонкослойная хроматография (

2.2.27

).

Испытуемый раствор (a).

 25 мг испыту-

емого образца растворяют в 

метаноле Р

 при 

слабом нагревании и доводят до объема 5 мл 
этим же растворителем. Этот же раствор ис-
пользуют для приготовления испытуемого раст-
вора (b). 2 мл полученного раствора доводят 

ме-

тиленхлоридом Р

 до объема 10 мл.

Испытуемый раствор (b).

 2 мл раствора, 

полученного при приготовлении испытуемого 
раствора (а), помещают в стеклянную пробирку 
вместимостью 15 мл, прибавляют 10 мл 

раст-

вора калия гидрокарбоната метанольного на-
сыщенного Р

 и немедленно пропускают струю 

азота через раствор в течение 5 мин. Пробир-
ку закрывают притертой пробкой, нагревают на 
водяной бане при температуре 45°С, защищая 
раствор от света, в течение 3 ч и охлаждают.

Раствор сравнения (а). 

25 мг 

ФСО бетаме-

тазона 17-валериата

 растворяют в 

метаноле 

Р

 при слабом нагревании и доводят до объема 

5 мл этим же растворителем. Этот же раствор 
используют для приготовления раствора сравне-
ния (b). 2 мл полученного раствора доводят 

ме-

тиленхлоридом Р

 до объема 10 мл.

Раствор сравнения (b). 

2 мл раствора, по-

лученного при приготовлении раствора срав-
нения (а), помещают в стеклянную пробирку 
вместимостью 15 мл, прибавляют 10 мл 

раст-

вора калия гидрокарбоната метанольного на-
сыщенного Р

 и немедленно пропускают струю 

азота через раствор в течение 5 мин. Пробир-
ку закрывают притертой пробкой, нагревают на 
водяной бане при температуре 45°С, защищая 
раствор от света, в течение 3 ч и охлаждают.

Пластинка

: 

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля F

254

 Р

.

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО бетаметазона 17-валериата.

 

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

190

Подвижная фаза

: к смеси из 15 объемов 

эфира Р

 и 77 объемов 

метиленхлорида Р

 при-

бавляют смесь из 1,2 объема 

воды Р

 и 8 объе-

мов 

метанола

 

Р

.

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от 

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление А

: пластинку просматрива-

ют в ультрафиолетовом свете при длине волны 
254 нм.

Результаты А

: на хроматограммах испы-

туемых растворов обнаруживаются основные 
пятна, соответствующие по расположению и 
размеру основным пятнам на хроматограммах 
соответствующих растворов сравнения.

Проявление В

: пластинку опрыскивают 

рас-

твором кислоты серной спиртовым Р

, нагре-

вают при температуре 120°С в течение 10 мин 
или до проявления пятен и охлаждают. Просма-
тривают при дневном свете и в ультрафиолето-
вом свете при длине волны 365 нм.

Результаты В

: на хроматограммах испы-

туемых растворов обнаруживаются основные 
пятна, соответствующие по расположению, раз-
меру и цвету при просматривании при днев-
ном свете и флуоресценции при просматрива-
нии в ультрафиолетовом свете при длине волны 
365 нм основным пятнам на хроматограммах 
соответствующих растворов сравнения. Значе-
ния 

R

f

 основных пятен на хроматограммах ис-

пытуемого раствора (b) и раствора сравнения 
(b) заметно ниже значений 

R

f

 основных пятен 

на хроматограммах испытуемого раствора (а) и 
раствора сравнения (а).

F.

 2 мг испытуемого образца прибавляют к 

2 мл 

кислоты серной Р

 и встряхивают до полно-

го растворения. В течение 5 мин появляется на-
сыщенное красновато-коричневое окрашивание. 
Полученный раствор прибавляют к 10 мл 

воды 

Р

 и перемешивают. Окраска исчезает, а раствор 

становится прозрачным.

G.

 5 мг испытуемого образца смешива-

ют с 45 мг 

оксида магния тяжелого P

 и сжига-

ют в тигле до получения почти белого остатка 
(обычно менее 5 мин). Охлаждают, прибавляют 
1 мл 

воды Р

, 0,05 мл 

раствора фенолфталеина 

Р1

 и 1 мл 

кислоты хлористоводородной разве-

денной Р 

до обесцвечивания раствора. Фильтру-

ют. 1,0 мл полученного фильтрата прибавляют к 
свежеприготовленной смеси из 0,1 мл 

раствора 

ализарина S Р

 и 0,1 мл 

раствора цирконила ни-

трата Р

 и перемешивают. Через 5 мин окраску 

раствора сравнивают с контрольным раствором, 
приготовленным аналогичным способом. Окра-
ска испытуемого раствора желтая, а контроль-
ного раствора — красная.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное оптическое вращение

  (

2.2.7

). 

От +75 до +82 в пересчете на сухое вещество. 
0,250 г испытуемого образца растворяют в 

ди-

оксане Р

 и доводят до объема 25,0 мл этим же 

растворителем.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография

 

(

2.2.29

).

Раствор А. 

К 1000 мл подвижной фазы 

прибавляют 1 мл 

кислоты уксусной ледяной 

Р

 и тщательно перемешивают.

Испытуемый раствор.

 62,5 мг испытуе-

мого образца растворяют в растворе А и до-
водят до объема 25,0 мл этим же раствори-
телем.

Раствор сравнения (а). 

2 мг 

ФСО бета-

метазона 17-валериата

 и 2 мг 

ФСО бетаме-

тазона 21-валериата

 растворяют в растворе 

А и доводят до объема 50,0 мл этим же раст-
ворителем.

Раствор сравнения (b). 

1,0 мл испытуемо-

го раствора доводят раствором А до объема 
50,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 из нержавеющей стали длиной 

0,25 м и внутренним диаметром 4,6 мм, запол-
ненная 

силикагелем октадецилсилильным для 

хроматографии Р 

с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: смешивают 350 мл 

воды

 

Р

 с 600 мл 

ацетонитрила Р

, выдержи-

вают до установления равновесия, доводят 
объем раствора 

водой Р

 до объема 1000 мл и 

снова перемешивают;

 

–

скорость подвижной фазы

: 1 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 254 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл;

 

–

время установления равновесия

: не 

менее 45 мин;

 

–

время хроматографирования

: 2,5-крат-

ное время удерживания бетаметазона 17-ва-
лериата.

Время удерживания пиков

 (раствор срав-

нения (а)): бетаметазона 17-валериат — около 
7 мин; бетаметазона 21-валериат — около 
9 мин.

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (а):

 

–

разрешение

: не менее 5,0 между пиками 

бетаметазона 17-валериата и бетаметазона 
21-валериата; при необходимости изменяют 
концентрацию ацетонитрила в подвижной фазе.

Предельное содержание примесей

:

 

–

любая примесь

 (не более 1,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора площадь 
любого пика, кроме основного, не должна пре-
вышать 0,75 площади основного пика на хро-
матограмме раствора сравнения (b), и пло-
щадь не более чем одного из таких пиков 
может превышать 0,5 площади основного 
пика на хроматограмме раствора сравнения 
(b) (1 %);

 

–

сумма примесей

 (не более 3,0 

%): на 

хроматограмме испытуемого раствора сумма 
площадей всех пиков, кроме основного, не 
должна превышать 1,5-кратную площадь 

191

Бетаметазона дипропионат

основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,025 
площади основного пика на хроматограмме 
раствора сравнения (b) (0,05 %).

Потеря в массе при высушивании

 

(

2.2.32

). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого 

образца сушат при температуре 105°С.

# Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота

 

(2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4).

 Бетаметазона валериат в усло-

виях испытания обладает антимикробным дей-
ствием. Посев на питательные среды № 1, № 8 
и № 11 проводят из разведения 1:10, на пита-
тельную среду № 2 — из разведения 1:20.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

50,0 мг испытуемого образца растворяют в 

96 % спирте Р 

и доводят до объема 100,0 мл 

этим же растворителем. 2,0 мл полученного 
раствора доводят 

96 % спиртом Р

 до объема 

50,0 мл. Измеряют оптическую плотность 
(

2.2.25

) полученного раствора в максимуме при 

длине волны 240 нм.

Содержание С

27

Н

37

FO

6 

рассчитывают с 

учетом удельного показателя поглощения, рав-
ного 325.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

 БЕТАМЕТАЗОНА ДИПРОПИОНАТ

Betamethasoni dipropionas

BETAMETHASONE DIPROPIONATE

O

CH

3

H

CH

3

CH

3

HO

F

H

H

H

O

O

O

CH

3

O

CH

3

O

C

28

H

37

FO

7

 

 М.м. 504,6

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Бетаметазона дипропионат содержит не 

менее 97,0 % и не более 103,0 % 9-фтор-11β-
гидрокси-16β-метил-3,20-диоксопрегна-1,4-
диен-17,21-диилдипропионата в пересчете на 
сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок.

Практически нерастворим в воде, легкорас-

творим в ацетоне и в метилехлориде, умеренно 
растворим в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: В, C.
Вторая идентификация: A, D, E, F.

А.

 Абсорбционная спектрофотометрия в 

ультрафиолетовой и видимой областях (

2.2.25

). 

10,0 мг испытуемого образца растворяют в 

эта-

ноле Р 

и доводят до объема 100,0 мл этим же 

растворителем. 2,0 мл полученного раствора по-
мещают в пробирку, прибавляют 10,0 мл 

раст-

вора

 

фенилгидразина в кислоте серной Р

, про-

бирку закрывают стеклянной пробкой, содержи-
мое перемешивают, нагревают на водяной бане 
при температуре 60°С в течение 20 мин и немед-
ленно охлаждают. Оптическая плотность полу-
ченного раствора при длине волны 419 нм — не 
более 0,10.

В.

 Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО бетаметазона дипропио-

ната 

# или спектр, представленный на рисунке 1.

С.

 Тонкослойная хроматография (

2.2.27

).

Испытуемый раствор.

 10 мг испытуемого 

образца растворяют в смеси из 1 объема 

мета-

нола Р

 и 9 объемов 

метиленхлорида Р

 и дово-

дят до объема 10 мл этой же смесью раствори-
телей.

Раствор сравнения (а). 

10 мг 

ФСО бета-

метазона дипропионата

 растворяют в смеси 

из 1 объема 

метанола Р

 и 9 объемов 

метилен-

хлорида Р

 и доводят до объема 10 мл этой же 

смесью растворителей.

Раствор сравнения (b). 

10 мг 

ФСО

 

дезок-

сикортона ацетата

 растворяют в смеси из 

1 объема 

метанола Р

 и 9 объемов 

метиленхло-

рида Р

 и доводят до объема 10 мл этой же смесью 

растворителей. 5 мл полученного раствора дово-
дят раствором сравнения (а) до объема 10 мл. 

Пластинка

: 

ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля F

254

 Р

.

Подвижная фаза

: к смеси из 15 объемов 

эфира Р

 и 77 объемов 

метиленхлорида Р

 при-

бавляют смесь из 1,2 объема 

воды Р

 и 8 объе-

мов 

метанола

 

Р

.

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от 

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление А

: пластинку просматрива-

ют в ультрафиолетовом свете при длине волны 
254 нм.

Результаты А

: на хроматограмме испыту-

емого раствора обнаруживается пятно, соответ-
ствующее по расположению и размеру основному 
пятну на хроматограмме раствора сравнения (а).

192

Проявление В

: пластинку опрыскивают 

рас-

твором кислоты серной спиртовым Р

, нагре-

вают при температуре 120°С в течение 10 мин 
или до проявления пятен и охлаждают. Просма-
тривают при дневном свете и в ультрафиолето-
вом свете при длине волны 365 нм.

Результаты В

: на хроматограмме испы-

туемого раствора обнаруживается пятно, со-
ответствующее по расположению, размеру и 
цвету при просматривании при дневном свете 
и флуоресценции при просматривании в уль-
трафиолетовом свете при длине волны 365 нм 
основному пятну на хроматограмме раствора 
сравнения (а).

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (b):

 

– на хроматограмме обнаруживаются два 

полностью разделенных пятна.

D.

 Тонкослойная хроматография (

2.2.27

).

Испытуемый раствор (a).

 25 мг испыту-

емого образца растворяют в 

метаноле Р

 при 

слабом нагревании и доводят до объема 5 мл 
этим же растворителем (раствор А). 2 мл полу-
ченного раствора доводят 

метиленхлоридом Р

 

до объема 10 мл.

Испытуемый раствор (b).

 2 мл раствора 

А помещают в стеклянную пробирку вместимо-
стью 15 мл, прибавляют 10 мл 

раствора калия 

гидрокарбоната метанольного насыщенно-
го Р

 и немедленно пропускают струю 

азота Р

 

через раствор в течение 5 мин. Пробирку закры-
вают притертой пробкой, нагревают на водяной 
бане при температуре 45°С, защищая раствор от 
света, в течение 2 ч и охлаждают.

Раствор сравнения (а). 

25 мг 

ФСО бета-

метазона дипропионата

 растворяют в 

мета-

ноле Р

 при слабом нагревании и доводят до 

объема 5 мл этим же растворителем (раствор 
В). 2 мл полученного раствора доводят 

мети-

ленхлоридом Р

 до объема 10 мл.

Раствор сравнения (b). 

2 мл раствора 

В помещают в стеклянную пробирку вмести-
мостью 15 мл, прибавляют 10 мл 

раствора 

калия гидрокарбоната метанольного насы-
щенного Р

 и немедленно пропускают струю 

азота через раствор в течение 5 мин. Пробир-
ку закрывают притертой пробкой, нагревают 
на водяной бане при температуре 45°С, защи-
щая раствор от света, в течение 2 ч и охлаж-
дают.

Пластинка

: 

ТСХ пластинка со слоем си-

ликагеля F

254

 Р

.

Подвижная фаза

: к смеси из 15 объемов 

эфира Р

 и 77 объемов 

метиленхлорида Р

 

прибавляют смесь из 1,2 объема 

воды Р

 и 8 

объемов 

метанола

 

Р

.

Наносимый объем пробы

: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см 

от линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление А

: пластинку просматривают 

в ультрафиолетовом свете при длине волны 
254 нм.

Результаты А

: основные пятна на хро-

матограммах испытуемых растворов соответ-
ствуют по расположению и размеру основным 
пятнам на хроматограммах соответствующих 
растворов сравнения.

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО бетаметазона дипропионата.

 

 60

 62

 64

 66

 68

 70

 72

 74

 76

 78

 80

 82

 84

 86

 88

 90

 92

 94

 96

 98

Пропускание

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

193

Бетаметазона дипропионат

Проявление В

: пластинку опрыскивают 

рас-

твором кислоты серной спиртовым Р

, нагре-

вают при температуре 120°С в течение 10 мин 
или до проявления пятен и охлаждают. Просма-
тривают при дневном свете и в ультрафиолето-
вом свете при длине волны 365 нм.

Результаты В

: основные пятна на хрома-

тограммах испытуемых растворов соответству-
ют по расположению, размеру и цвету при про-
сматривании при дневном свете и флуорес-
ценции при просматривании в ультрафиолето-
вом свете при длине волны 365 нм основным 
пятнам на хроматограммах соответствующих 
растворов сравнения. Значения 

R

f

 основных 

пятен на хроматограммах испытуемого раст-
вора (b) и раствора сравнения (b) заметно ниже 
значений 

R

f

 основных пятен на хроматограм-

мах испытуемого раствора (а) и раствора срав-
нения (а).

E.

 2 мг испытуемого образца прибавляют к 

2 мл 

кислоты серной Р

 и встряхивают до пол-

ного растворения. В течение 5 мин появляется 
насыщенное красновато-коричневое окрашива-
ние. Полученный раствор прибавляют к 10 мл 

воды Р

 и перемешивают. Окраска раствора ис-

чезает, и раствор становится прозрачным.

F.

 5 мг испытуемого образца смешива-

ют с 45 мг 

магния оксида тяжелого P

 и сжига-

ют в тигле до получения почти белого остатка 
(обычно менее 5 мин). Охлаждают, прибавляют 
1 мл 

воды Р

, 0,05 мл 

раствора фенолфталеи-

на Р1

 и 1 мл 

кислоты хлористоводородной раз-

веденной Р 

до обесцвечивания раствора. Филь-

труют. 1,0 мл полученного фильтрата прибав-
ляют к свежеприготовленной смеси из 0,1 мл 

раствора ализарина S Р

 и 0,1 мл 

раствора 

цирконила нитрата Р

 и перемешивают. Через 

5 мин окраску раствора сравнивают с контроль-
ным раствором, приготовленным аналогич-
ным способом. Окраска испытуемого раствора 
желтая, а контрольного раствора — красная.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное оптическое вращение

  (

2.2.7

). 

От +63 до +70 в пересчете на сухое вещество. 
0,250 г испытуемого образца растворяют в 

ди-

оксане Р

 и доводят до объема 25,0 мл этим же 

растворителем. 

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография

 

(

2.2.29

).

Испытуемый раствор.

 62,5 мг испытуемого 

образца растворяют в подвижной фазе и дово-
дят до объема 25,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 

2,5 мг 

ФСО бета-

метазона дипропионата 

и 2,5 мг 

ФСО бекломе-

тазона дипропионата

 

безводного

 растворяют 

в подвижной фазе и доводят до объема 50,0 мл 
этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 

1,0 мл испытуемого 

раствора доводят подвижной фазой до объема 
50,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 из нержавеющей стали длиной 

0,25 м и внутренним диаметром 4,6 мм, запол-
ненная 

силикагелем октадецилсилильным для 

хроматографии Р 

с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: смешивают 350 мл 

воды

 

Р

 с 600 мл 

ацетонитрила Р

, выдерживают до 

установления равновесия, доводят объем раст-
вора 

водой Р

 до объема 1000 мл и снова пере-

мешивают;

 

–

скорость подвижной фазы

: 1 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 254 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл;

 

–

время установления равновесия

: не 

менее 45 мин;

 

–

время хроматографирования

: 2,5-кратное 

время удерживания бетаметазона дипропионата.

Время удерживания пиков

 (раствор срав-

нения (а)): бетаметазона дипропионат — около 
9 мин, беклометазона дипропионат — около 
10,7 мин.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (а):

 

–

разрешение

: не менее 2,5 между пиками 

бетаметазона дипропионата и беклометазона 
дипропионата. При необходимости изменяют 
концентрацию ацетонитрила в подвижной фазе.

Предельное содержание примесей

:

 

–

любая примесь

: на хроматограмме испы-

туемого раствора площадь любого пика, кроме 
основного, не должна превышать 0,75 площа-
ди основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (b) (1,5 %) и площадь не более одного 
из таких пиков может превышать 0,5 площа-
ди основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (b) (1 %);

 

–

сумма примесей

 (не более 2,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна 
превышать 1,25-кратную площадь основного 
пика на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,025 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (b) (0,05 %).

Потеря в массе при высушивании

 (

2.2.32

). 

Не более 1,0 %. 0,500 г испытуемого образца 
сушат при температуре 105°С.

# Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота

 

(2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4).

 Бетаметазона дипропионат в 

условиях испытания обладает антимикроб-
ным действием. Посев на питательные среды 
№ 1, № 8 и № 11 проводят из разведения 1:10, 
посев на питательную среду № 2 — из разве-
дения 1:20.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

50,0 мг испытуемого образца растворяют в 

96 % спирте Р 

и доводят до объема 100,0 мл 

194

этим же растворителем. 2,0 мл полученного 
раствора доводят 

96 % спиртом Р

 до объема 

50,0 мл. Измеряют оптическую плотность 
(

2.2.25

) полученного раствора в максимуме при 

длине волны 240 нм.

Содержание С

28

Н

37

FO

7 

рассчитывают с 

учетом удельного показателя поглощения, рав-
ного 305.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

 БИСАКОДИЛ

Bisacodylum

BISACODYL

N

O

O

O

O

CH

3

H

3

C

С

22

Н

19

NO

4

 

 М.м. 361,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ 

Бисакодил содержит не менее 98,0 % и не 

более 101,0 

% 4,4’-(пиридин-2-илметилен)ди-

фенилдиацетата в пересчете на сухое веще-
ство.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок. 

Практически нерастворим в воде, раство-

рим в ацетоне, умеренно растворим в 96 

% 

спирте, растворяется в разведенных минераль-
ных кислотах.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: С.
Вторая идентификация: А, В, D.

A.

 Температура плавления (

2.2.14

): от 131°C 

до 135°C. 

В.

 Абсорбционная спектрофотометрия в 

ультрафиолетовой и видимой областях (

2.2.25

).

Испытуемый раствор.

 10,0 мг испыту-

емого образца растворяют в растворе 6 г/л 

калия гидроксида Р

 в 

метаноле Р

 и доводят 

до объема 100,0 мл этим же растворителем. 
10,0 мл полученного раствора доводят раство-
ром 6 г/л 

калия гидроксида Р

 в 

метаноле Р

 до 

объема 100,0 мл.

Диапазон длин волн

: от 220 нм до 350 нм.

Максимум поглощения

: при 248 нм.

Плечо

: при 290 нм.

Удельный показатель поглощения в макси-

муме

: от 632 до 672. 

С. 

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО бисакодила

 # или спектр, 

представленный на рисунке 1.

Если полученные спектры отличаются, то 

испытуемый образец и 

ФСО бисакодила 

раство-

ряют по отдельности в 

хлороформе Р

 и выпари-

вают до сухих остатков, которые используют для 
получения новых спектров.

D. 

Тонкослойная хроматография (

2.2.27

).

Испытуемый раствор

. 20 мг испытуемо-

го образца растворяют в 

ацетоне Р

 и дово-

дят до объема 10 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения

. 20 мг 

ФСО бисако-

дила

 растворяют в 

ацетоне Р 

и доводят до 

объема 10 мл этим же растворителем.

Пластинка

: 

ТСХ пластинка со слоем

 

си-

ликагеля GF

254

 Р

.

Подвижная фаза

: 

метилэтилкетон Р — 

ксилол Р

 (50:50, 

об/об

).

Наносимый объем пробы

: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 10 см 

от линии старта.

Высушивание

: на воздухе, при необходи-

мости нагревают при температуре от 100°С 
до 105°С.

Проявление

: пластинку опрыскивают 

смесью из равных объемов 

0,05 М раствора 

йода

 и 

кислоты серной разведенной Р.

 

Результаты

: на хроматограмме испы-

туемого раствора обнаруживается основное 
пятно, соответствующее по расположению и 
размеру основному пятну на хроматограмме 
раствора сравнения.

ИСПЫТАНИЯ 

Кислотность или щелочность

. К 1,0 г ис-

пытуемого образца прибавляют 20 мл 

воды, 

свободной от углерода диоксида, Р

, встря-

хивают, нагревают до кипения, охлаждают и 
фильтруют. Прибавляют 0,2 мл 

0,01 М раст-

вора натрия гидроксида

 и 0,1 мл 

раствора 

метилового красного Р

. Появляется желтое 

окрашивание. При прибавлении не более 
0,4 мл

 0,01 М раствора кислоты

 

хлористо-

водородной 

должно появиться красное окра-

шивание.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

). 

Растворы готовят 

непосредственно перед использованием.

Смесь растворителей

: 

кислота уксус-

ная ледяная Р —

 

ацетонитрил Р — вода Р 

(4:30:66, 

об/об

).

Испытуемый раствор.

 50 мг испытуемо-

го образца растворяют в 25 мл 

ацетонитри-

ла Р

 и доводят до объема 50,0 мл этим же 

растворителем. 

Раствор сравнения (а).

 1,0 мл испытуе-

мого раствора доводят смесью растворите-
лей до объема 100,0 мл. 1,0 мл полученного 

195

Бисакодил

раствора доводят смесью растворителей до 
объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (b). 

2,0 мг 

ФСО биса-

кодила для проверки пригодности хромато-
графической системы 

(содержит примеси А, 

В, С, D и Е) растворяют в 1,0 мл 

ацетони-

трила Р 

и доводят смесью растворителей до 

объема 2,0 мл.

Раствор сравнения (с).

 5,0 мг 

ФСО би-

сакодила для идентификации пика 

(содер-

жит примесь F) растворяют в 2,5 мл 

ацетони-

трила Р и

 доводят смесью растворителей до 

объема 5,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем 

октадецилсилильным эндкепированным для 
хроматографии

 

Р

 с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: смесь из 45 объе-

мов 

ацетонитрила Р 

и 55 объемов раствора 

1,58 г/л 

аммония формиата Р

, доведенного 

до рН 5,0

 кислотой муравьиной безводной Р

;

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,5 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 265 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл;

 

–

время хроматографирования

: 3,5-крат-

ное время удерживания бисакодила.

Идентификация пиков примесей

: иденти-

фицируют пики примесей А, В, С, D и Е, ис-
пользуя

 

хроматограмму раствора сравнения 

(b) и хроматограмму, прилагаемую к 

ФСО би-

сакодила для проверки пригодности хрома-
тографической системы

.

Относительное удерживание

 (по отно-

шению к бисакодилу; время удерживания — 
около 13 мин): примесь А — около 0,2; при-
месь В — около 0,4; примесь С — около 0,45; 
примесь D — около 0,8; примесь Е — около 
0,9; примесь F — около 2,6.

Пригодность хроматографической сис-

темы

: раствор сравнения (b):

 

–

коэффициент разделения пиков: 

не 

менее 1,5 (

H

p

 

— высота пика примеси Е относи-

тельно базовой линии; 

H

v

 

— расстояние между 

базовой линией и нижней точкой кривой, разде-
ляющей пики примеси Е и бисакодила).

Предельное содержание примесей 

(для 

расчета содержания примесей умножа-
ют площади пиков на соответствующие по-
правочные коэффициенты: для примеси 
А — 0,7): 

 

–

примеси А

, 

В

 (не более 0,1 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора площади 
пиков, соответствующих примесям А и В, не 
должны превышать площадь основного пика 
на хроматограмме раствора сравнения (а);

 

–

примеси С

, 

Е

 (не более 0,5 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора площа-
ди пиков, соответствующих примесям С и Е, 
не должны превышать 5-кратную площадь 
основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (а);

 

–

примесь D

 (не более 0,2 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси D, не должна пре-
вышать 2-кратную площадь основного пика на 
хроматограмме раствора сравнения (а);

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО бисакодила

.

 70

 72

 74

 76

 78

 80

 82

 84

 86

 88

 90

 92

 94

 96

Пропускание

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

196

 

–

примесь F

 (не более 0,3 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси F, не должна пре-
вышать 3-кратную площадь основного пика на 
хроматограмме раствора сравнения (а);

 

–

неспецифицированные примеси

 (не 

более 0,10 %): на хроматограмме испытуемого 
раствора площадь любого пика, кроме основ-
ного и пиков примесей A, B, C, D, E и F, не 
должна превышать площадь основного пика 
на хроматограмме раствора сравнения (а);

 

–

сумма примесей

 (не более 1,0 

%): на 

хроматограмме испытуемого раствора сумма 
площадей всех пиков, кроме основного, не 
должна превышать 10-кратную площадь 
основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (а). 

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а) (0,05 %).

Потеря в массе при высушивании

 

(

2.2.32

)

. Не более 0,5 %. 0,500 г испытуемого 

образца сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

)

. Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г 
испытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Бисакодил в условиях испыта-

ния не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,300 г испытуемого образца растворяют 

в 60 мл 

кислоты уксусной безводной Р 

и ти-

труют 

0,1 М раствором кислоты

 

хлорной 

по-

тенциометрически (

2.2.20

).

1 мл 

0,1 М раствора кислоты хлорной 

соответствует 36,14 мг C

22

H

19

NO

4

. 

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси

: 

А, В, С, D, 

Е, F.

N

R

3

R

1

H

R

2

и энантиомер

 

A. R1 = R3 = OH, R2 = H: 4,4'-(Пиридин-2-

илметилен)дифенол.

В. R1 = Н, R2 = R3 = OH: 2-[(

RS

)-(4-

Гидроксифенил)(пиридин-2-ил)метил]фенол.

C. R1 = OH, R2 = H, R3 = O-CO-CH

3

: 

4-[(

RS

)-(4-Гидроксифенил)(пиридин-2-ил)-

метил]фенилацетат.

E. R1 = H, R2 = R3 = O-CO-CH

3

: 2-[(

RS

)-[4-

(Ацетилокси)фенил](пиридин-2-ил)метил]фе-
нилацетат.

D. Структура не установлена.
F. Структура не установлена.

 БИСОПРОЛОЛА ФУМАРАТ

Bisoprololi fumaras

BISOPROLOL FUMARATE

O

O

CH

3

CH

3

O

H

N

CH

3

CH

3

OH

H

2

HO

2

C

CO

2

H

и энантиомер

(C

18

H

31

NO

4

)

2

 

•

 C

4

H

4

O

4

 М.м. 

767

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Бисопролола фумарат содержит не менее 

99,0 

% и не более 101,0 

% (

RS

)-1-[4-[[2-(1-

метилэтокси)этокси]метил]фенокси]-3-[(1-
метилэтил)амино]пропан-2-ола фумарата в пе-
ресчете на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок. Слегка ги-

гроскопичен.

Очень легко растворим в воде, легкораство-

рим в метаноле.

Обладает полиморфизмом (

5.9

).

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А.

 Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравн

ение: ФСО бисопролола фумарата # 

или спектр, представленный на рисунке 1.

Если полученные спектры отличаются, то 

испытуемый образец и 

ФСО бисопролола фу-

марата 

растворяют по отдельности в 

метано-

ле Р

, выпаривают до сухих остатков, которые 

сушат при температуре 60°С и давлении, не пре-
вышающем 0,7 кПа, и используют для получения 
новых спектров.

ИСПЫТАНИЯ

Сопутствующие примеси

. 

А. Примеси А и Е. Жидкостная хроматогра-

фия

 

(

2.2.29

).

Испытуемый раствор

. 25 мг испытуемого 

образца растворяют в подвижной фазе А и дово-
дят до объема 25,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 1,0 мл испытуе-

мого раствора доводят подвижной фазой А 
до объема 100,0 мл. 1,0 мл полученного раст-
вора доводят подвижной фазой А до объема 
10,0 мл.

197

Бисопролола фумарат

Раствор сравнения (b)

. Содержимое контей-

нера 

ФСО бисопролола для проверки пригодно-

сти хроматографической системы метода А

 

(содержит примеси А, В и Е) растворяют в 1,0 мл 
подвижной фазы А.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем окта-

децилсилильным для хроматографии Р

 с раз-

мером частиц 5 мкм;

 

–

температура

: 30°С;

 

–

подвижная фаза

:

 

– подвижная фаза А: 10 объемов 

аце-

тонитрила Р1

 смешивают с 90 объемами 

раствора, содержащего 0,4 мл/л 

триэтила-

мина Р1

 и 3,12 г/л 

натрия дигирофосфата 

Р

, предварительно доведенного до рН 4,2 

кислотой фосфорной разведенной Р

;

 

– подвижная фаза В: 25 объемов раст-

вора, содержащего 0,4 мл/л 

триэтилами-

на Р1

 и 3,12 г/л 

натрия дигирофосфата Р

, 

предварительно доведенного до рН 4,2 

кис-

лотой фосфорной разведенной Р

, смеши-

вают с 75 объемами 

ацетонитрила Р1

;

Время (мин)

Подвижная 

фаза А

(%, 

об/об

)

Подвижная 

фаза В

(%, 

об/об

)

0—40

95 → 10

5 → 90

40—45

10

90

45—50

10 → 95

90 → 5

50—60

95

5

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 225 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл.

Идентификация пиков примесей

: иденти-

фицируют пики примесей A, B и E, используя

 

хроматограмму раствора сравнения (b) и хро-
матограмму, прилагаемую к 

ФСО бисопроло-

ла для проверки пригодности хроматогра-
фической системы метода А

.

Относительное удерживание

 (по отно-

шению к бисопрололу; время удерживания — 
около 14,5 мин): примесь А — около 0,25; при-
месь G — около 1,05; примесь В — около 1,1; 
примесь Е — около 1,3.

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (b):

 

–

разрешение

: не менее 5,0 между пиками 

бисопролола и примеси В.

Предельное содержание примесей

:

 

–

примесь А

 (не более 0,3 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси А, не должна пре-
вышать 3-кратную площадь основного пика на 
хроматограмме раствора сравнения (а);

 

–

примесь Е

 (не б олее 0,2 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси Е, не должна пре-
вышать 2-кратную площадь основного пика на 
хроматограмме раствора сравнения (а);

 

–

неспецифицированные примеси

 (не 

более 0,10 

%): на хроматограмме испытуе-

мого раствора площадь любого пика, кроме 
основного и пиков примесей А и Е, не должна 

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО бисопролола фумарата.

 

 64

 66

 68

 70

 72

 74

 76

 78

 80

 82

 84

 86

 88

 90

 92

 94

 96

 98

Пропускание

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

198

превышать площадь основного пика на хро-
матограмме раствора сравнения (а);

 

–

сумма примесей

 (не более 0,3 %): на 

хроматограмме испытуемого раствора сумма 
площадей всех пиков, кроме основного, не 
должна превышать 3-кратную площадь основ-
ного пика на хроматограмме раствора сравне-
ния (а).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а) (0,05 %); не учитывают пик 
фумаровой кислоты и пик примеси G.

В. Примесь G. Жидкостная хроматогра-

фия

 

(

2.2.29

).

Смесь растворителей

. 

Ацетонитрил 

Р1 — вода для хроматографии Р

 (20:80, 

об/об

).

Испытуемый раствор

. 25 мг испытуе-

мого образца растворяют в смеси раствори-
телей и доводят до объема 25,0 мл этим же 
растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 1,0 мл испытуе-

мого раствора доводят смесью растворите-
лей до объема 100,0 мл. 2,0 мл полученного 
раствора доводят смесью растворителей до 
объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (b)

. Содержимое кон-

тейнера 

ФСО бисопролола для проверки при-

годности хроматографической системы 
метода В

 (содержит примеси А и G) раство-

ряют в 1,0 мл смеси растворителей.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем 

октадецилсилильным для хроматографии Р

 

с размером частиц 5 мкм;

 

–

температура

: 30°С;

 

–

подвижная фаза

:

 

– подвижная фаза А: раствор 10 г/л 

кис-

лоты фосфорной Р

;

 

– подвижная фаза В: раствор 10 г/л 

кис-

лоты фосфорной Р

 в 

ацетонитриле Р1

;

Время (мин)

Подвижная 

фаза А

(%, 

об/об

)

Подвижная 

фаза В

(%, 

об/об

)

0—35

90 → 20

10 → 80

35—40

20 → 90

80 → 10

40—50

90

10

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 225 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл.

Идентификация пиков примесей

: иден-

тифицируют пики примесей A и G, используя

 

хроматограмму раствора сравнения (b) и хро-
матограмму, прилагаемую к 

ФСО бисопроло-

ла для проверки пригодности хроматогра-
фической системы метода В

.

Относительное удерживание

 (по отно-

шению к бисопрололу; время удерживания — 
около 13,4 мин): примесь А — около 0,4; при-
месь G — около 1,02; примесь Е — около 1,2.

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (b):

 

–

коэффициент разделения пиков

: не 

менее 2,5 (

H

p

 — высота пика примеси G от-

носительно базовой линии; 

H

v

 — расстоя-

ние между базовой линией и нижней точкой 
кривой, разделяющей пики примеси G и би-
сопролола).

Предельное содержание примесей

:

 

–

примесь G

 (не более 0,5 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси G, не должна пре-
вышать 2,5-кратную площадь основного пика 
на хроматограмме раствора сравнения (а);

 

–

примесь А

 (не более 0,3 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующего примеси А, не должна пре-
вышать 1,5-кратную площадь основного пика 
на хроматограмме раствора сравнения (а);

 

–

неспецифицированные примеси

 (не 

более 0,10 %): на хроматограмме испытуе-
мого раствора площадь любого пика, кроме 
основного и пиков примесей А и G, не должна 
превышать 0,5 площади основного пика на 
хроматограмме раствора сравнения (а);

 

–

сумма примесей

 (не более 0,5 %): на 

хроматограмме испытуемого раствора сумма 
площадей всех пиков, кроме основного, не 
должна превышать 2,5-кратную площадь 
основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,25 
площади основного пика на хроматограмме 
раствора сравнения (а) (0,05 %); не учитыва-
ют пик фумаровой кислоты и пик примеси Е.

Вода

  (

2.5.12

). Не более 0,5 %. Опреде-

ление проводят из 1,000 г испытуемого об-
разца.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г 
испытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органиче-

ских растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый 

образец должен выдерживать требования 
статьи (

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Бисопролола фумарат в усло-

виях испытания не обладает антимикробным 
действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,300 г испытуемого образца растворяют в 

50 мл 

кислоты уксусной безводной Р

 и титруют 

0,1 М раствором кислоты хлорной

 потенциоме-

трически (

2.2.20

).

1 мл 

0,1 М раствора кислоты хлорной

 соот-

ветствует 38,35 мг (C

18

H

31

NO

4

)

2

 C

4

H

4

O

4

.

199

Бисопролола фумарат

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в за-

щищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: A, E, G.
Другие обнаруживаемые примеси 

(сле-

дующие вещества, если они присутствуют в 
значительных количествах, следует опреде-
лять тем или иным испытанием, описанным в 
частной статье. Их содержание лимитируется 
общим критерием приемлемости для других/
неспецифицированных примесей и/или общей 
статьей 

Субстанции для фармацевтического 

использования

. Вследствие этого нет необхо-

димости идентифицировать эти примеси для 
доказательства соответствия требованиям. 
См. также статью 

5.10. Контроль примесей в 

субстанциях для фармацевтического исполь-
зования

):

 

–

определяемые по методу А: В, С, D, F

;

 

–

определяемые по методу В: В, К, L, N, Q, 

R, S, T, U

.

O

R

O

H

N

CH

3

CH

3

OH

H

и энантиомер

A. R = H: (

RS

)-1-(4-Гидроксиметилфенокси)-

3-изопропиламинопропан-2-ол.

B. R = CH

2

-CH

2

-O-[CH

2

]

2

-CH

3

: (

RS

)-1-Изопро-

пиламино-3-[4-(2-пропоксиэтоксиметил)фенок-
си]пропан-2-ол.

Ar

=

O

∗

H

N

CH

3

CH

3

OH

H

C. Ar-CH

2

-Ar: (

RS

)-1-[4-[4-(2-Гидрокси-3-изо-

пропиламинопропокси)бензил]фенокси]-3-
изопропиламинопропан-2-ол.

D. Ar-CH

2

-O-CH

2

-Ar: (

RS

)-1-[4-[4-(2-Гидрокси-

3-изопропиламинопропокси)бензилоксилметил]-
фенокси]-3-изопропиламинопропан-2-ол.

O

O

CH

3

CH

3

O

H

N

CH

3

CH

3

E. (

EZ

)-[3-[4-(2-Изопропоксиэтоксиметил)-

фенокси]аллил]изопропиламин.

O

O

CH

3

CH

3

O

N

H

H

CH

3

CH

3

OH

и энантиомер

F. (

RS

)-2-[4-(2-Изопропоксиэтоксиметил)-

фенокси]-3-изопропиламинопропан-2-ол.

O

O

O

O

H

N

CH

3

CH

3

OH

H

CH

3

CH

3

и энантиомер

G. (2

RS

)-1-[4-[[(2-Изопропоксиэтокси)меток-

си]метил]фенокси]-3-изопропиламинопропан-
2-ол.

O

H

N

CH

3

CH

3

OH

H

O

O

O

H

3

C

CH

3

и энантиомер

K. 2-Изопропоксиэтил-4-[[(2

RS

)-2-гидрокси-

3-(изопропиламино)пропил]окси]бензоат.

OHC

O

H

N

CH

3

CH

3

OH

H

и энантиомер

L. 4-[[(2

RS

)-2-Гидрокси-3-(изопропиламино)-

пропли]окси]бензальдегид.

O

H

N

CH

3

CH

3

OH

H

O

и энантиомер

O

R

N. R = C

2

H

5

: (2

RS

)-1-[4-[(2-Этоксиэтокси)ме-

тил]фенокси]-3-изопропиламинопропан-2-ол.

Q. R = CH

3

: (2

RS

)-1-(Изопропиламино)-3-[4-

(2-метоксиэтокси)метил]феноксипропан-2-ол.

H

3

C

O

H

N

CH

3

CH

3

OH

H

и энантиомер

R. (2

RS

)-1-(Изопропиламино)-3-(4-метил-

фенокси)пропан-2-ол.

OHC

OH

S. 4-Гидроксибензальдегид.

OHC

O

∗

N

O

O

CH

3

CH

3

T. 4-[(3-Изопропил-2-оксо-1,3-оксазолидин-

5-ил)метокси]бензальдегид.

O

∗

N

O

O

CH

3

CH

3

HO

U. 5-[[4-(Гидроксиметил)фенокси]метил]-3-

изопропил-1,3-оксазолидин-2-он.

200

 БИФОНАЗОЛ

Bifonazolum

BIFONAZOLE

N

N

H

и энантиомер

С

22

Н

18

N

2

 

 М.м. 310,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Бифоназол содержит не менее 98,0 

% 

и не более 100,5 

% 1-[(

RS

)-(бифенил-4-ил)

фенилметил]-1

H

-имидазола в пересчете на 

сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок.

Практически нерастворим в воде, умеренно 

растворим в этаноле.

Обладает полиморфизмом (

5.9

).

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО бифоназола 

# или спектр, 

представленный на рисунке 1.

Если полученные спектры отличаются, то ис-

пытуемый образец и 

ФСО бифоназола 

растворяют 

по отдельности в минимальном количестве 

2-про-

панола Р

 и выпаривают до сухих остатков, которые 

используют для получения новых спектров.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное оптическое вращение

  (

2.2.7

). 

От -0,10 до +0,10. 0,20 г испытуемого образца 
растворяют в 20,0 мл 

метанола Р

.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография

 

(

2.2.29

).

Буферный раствор рН 3,2. 

2,0 мл 

кислоты 

фосфорной Р

 смешивают с 

водой Р

, разводят 

до объема 1000,0 мл этим же растворителем и 
доводят 

триэтиламином Р

 до рН 3,2 (

2.2.3

).

Испытуемый раствор.

 50,0 мг испытуемо-

го образца растворяют в 25 мл 

ацетонитри-

ла Р

 и доводят буферным раствором рН 3,2 до 

объема 50,0 мл.

Раствор сравнения (а). 

0,25 мл испытуе-

мого раствора доводят буферным раствором 
рН 3,2 до объема 50,0 мл.

Раствор сравнения (b). 2

5,0 мг 

имидазола 

Р

 (примесь С) растворяют в 

ацетонитриле Р

 и 

доводят до объема 25,0 мл этим же растворите-
лем. 0,25 мл полученного раствора доводят бу-
ферным раствором рН 3,2 до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (с). 

5,0 мг 

ФСО би-

фоназола

 

примеси В

 растворяют в 

ацетони-

триле Р

 и доводят до объема 5,0 мл этим же 

растворителем.

Раствор сравнения (d). 

К 0,25 мл испыту-

емого раствора прибавляют 0,25 мл раствора 
сравнения (с) и доводят буферным раствором 
рН 3,2 до объема 50,0 мл.

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО бифоназола.

 

 25

 30

 35

 40

 45

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

Пропускание

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)