ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ. Том III Контроль качества фармацевтических субстанций (2009 год) - часть 16

169

Аскорбиновая кислота (# витамин с)

Максимум поглощения

: при 243 нм; опреде-

ление проводят немедленно после приготовле-
ния испытуемого раствора.

Удельный показатель поглощения в макси-

муме

: от 545 до 585.

В.

 Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО аскорбиновой кислоты 

# 

или спектр, представленный на рисунке 1.

С.

 рН

 

(

2.2.3

): от 2,1 до 2,6. Измеряют рН раст-

вора S, приготовленного как указано в разделе 
«Испытания».

D.

 К 1 мл раствора S прибавляют 0,2 мл 

кис-

лоты азотной разведенной Р

 и 0,2 мл 

раствора 

серебра

 

нитрата Р2

. Образуется серый осадок.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,0 г испытуемого образца раст-

воряют в 

воде, свободной от углерода диокси-

да, Р

 и доводят до объема 20 мл этим же раст-

ворителем.

Прозрачность 

(

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным.

Цветность 

(

2.2.2, метод II

). Окраска раствора 

S должна быть не интенсивнее эталона BY(КЖ)

7

.

Удельное оптическое вращение

 (

2.2.7

)

.

 От 

+20,5 до +21,5. 2,50 г испытуемого образца раст-
воряют в 

воде Р

 и доводят до объема 25,0 мл 

этим же растворителем.

Примесь Е

. Не более 0,2 %.

Испытуемый раствор. 

0,25 г испытуемого 

образца растворяют в 5 мл 

воды Р

 и нейтрализу-

ют 

раствором натрия гидроксида разведенным

 

Р

, используя в качестве индикатора 

красную 

лакмусовую бумагу Р

. Прибавляют 1 мл 

кисло-

ты уксусной разведенной Р 

и 0,5 мл 

раствора 

кальция хлорида Р

.

Раствор сравнения.

 70 мг 

кислоты щавеле-

вой

 

Р

 растворяют в 

воде Р

 и доводят до объема 

500 мл этим же растворителем. К 5 мл получен-
ного раствора прибавляют 1 мл 

кислоты уксус-

ной разведенной Р

 и 0,5 мл 

раствора кальция 

хлорида Р

. 

Растворы выдерживают в течение 1 ч. Опа-

лесценция испытуемого раствора должна быть 
не более интенсивной, чем опалесценция раст-
вора сравнения.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

). 

Растворы готовят не-

посредственно перед использованием.

Фосфатный буферный раствор

. 6,8 г 

калия 

дигидрофосфата Р

 растворяют в 

воде Р

 и дово-

дят до объема около 175 мл этим же растворите-
лем, фильтруют (размер пор 0,45 мкм) и доводят 

водой Р

 до объема 1000 мл.

Испытуемый раствор

. 0,500 г испытуемого 

образца растворяют в подвижной фазе и дово-
дят до объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 10,0 мг 

ФСО аскор-

биновой кислоты примеси С

 растворяют в по-

движной фазе и доводят до объема 5,0 мл этим 
же растворителем.

Раствор сравнения (b)

. 2,5 мл раствора срав-

нения (а) доводят подвижной фазой до объема 
100,0 мл.

Раствор сравнения (с)

. 1,0 мл испытуемого 

раствора доводят подвижной фазой до объема 
200,0 мл. К 1,0 мл полученного раствора прибав-
ляют 1,0 мл раствора сравнения (а).

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем ами-

нопропилсилильным для хроматографии Р

 с 

размером частиц 5 мкм;

 

–

температура

: 45°С;

 

–

подвижная фаза

: фосфатный буферный 

раствор — 

ацетонитрил Р1

 (30:70, 

об/об

);

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 210 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: по 20 мкл испыту-

емого раствора и растворов сравнения (b) и (c);

 

–

время хроматографирования

: 2-кратное 

время удерживания аскорбиновой кислоты.

Относительное удерживание

 (по отноше-

нию к аскорбиновой кислоте; время удержива-
ния — около 8 мин): примесь С — около 1,4.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (с):

 

–

разрешение

: не менее 3,0 между пиками 

аскорбиновой кислоты и примеси С.

Предельное содержание примесей

:

 

–

примесь С

 (не более 0,1 %): на хроматограм-

ме испытуемого раствора площадь пика примеси С 
не должна превышать площадь соответствующего 
пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

 

–

неспецифицированные примеси

 (не более 

0,10 

%): на хроматограмме испытуемого раст-

вора площадь любого пика, кроме основного и 
пика примеси С, не должна превышать площадь 
пика примеси С на хроматограмме раствора 
сравнения (b);

 

–

сумма примесей

 (не более 0,2 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-
щадей всех пиков, кроме основного, не должна 
превышать 2-кратную площадь пика примеси С 
на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-
щади пика примеси С на хроматограмме раст-
вора сравнения (b) (0,05 %).

Медь

. Не более 0,0005 % (5,0 ppm). Атомно-

абсорбционная спектрометрия (

2.2.23, метод 1

).

Испытуемый раствор.

 2,0 г испытуемого 

образца растворяют в

 0,1 М растворе кислоты 

азотной

 и доводят до объема 25,0 мл этим же 

растворителем.

Растворы сравнения.

 Готовят растворы срав-

нения, содержащие 0,2 ppm, 0,4 ppm и 0,6 ppm Cu, 
разведением 

эталонного раствора меди (10 ppm 

Cu) Р

 

0,1 М раствором кислоты азотной.

Источник излучения

: лампа с полым като-

дом для определения меди.

Длина волны

: 324,8 нм.

170

Генератор атомного пара

: воздушно-

ацетиленовое пламя.

В качестве холостого раствора используют 

0,1 М раствор кислоты азотной

.

Железо

. Не более 0,0002 

% (2,0 ppm). 

Атомно-абсорбционная спектрометрия (

2.2.23, 

метод 1

).

Испытуемый раствор.

 5,0 г испытуемого 

образца растворяют в 

0,1 М растворе кислоты 

азотной 

и доводят до объема 25,0 мл этим же 

растворителем.

Растворы сравнения.

 Готовят раство-

ры сравнения, содержащие 0,2 ppm, 0,4 ppm и 
0,6 ppm Fe, разведением 

эталонного раствора 

железа

 

(20 ppm Fe)

 

Р

 

0,1 М раствором кисло-

ты азотной

.

Источник излучения

: лампа с полым като-

дом для определения железа.

Длина волны

: 248,3 нм.

Генератор атомного пара

: воздушно-

ацетиленовое пламя.

В качестве холостого раствора используют 

0,1 М раствор кислоты азотной

.

Тяжелые металлы

  (

2.4.8, метод А

). Не 

более 0,001 % (10 ppm). 2,0 г испытуемого об-
разца растворяют в 

воде Р 

и доводят до объема 

20 мл этим же растворителем. 12 мл полученно-
го раствора должны выдерживать испытание на 
тяжелые металлы. Эталон готовят с использова-
нием 

эталонного раствора свинца (1 ppm Pb)

 

Р.

Сульфатная зола 

(

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13,

 

5.1.4

). Аскорбиновая кислота в условиях 

испытания обладает антимикробным действи-
ем. Посев на питательные среды проводят из 
разведения 1:20.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,150 г испытуемого образца растворяют в 

смеси из 10 мл 

кислоты серной разведенной Р

 

и 80 мл 

воды

, 

свободной от углерода диокси-

да, Р

, прибавляют 1 мл 

раствора крахмала

 

Р

 и 

титруют 

0,05 М раствором йода

 до получения 

устойчивого фиолетово-синего окрашивания.

1 мл 

0,05 М раствора йода

 соответствует 

8,81 мг C

6

H

8

O

6

.

ХРАНЕНИЕ

В неметаллическом контейнере в защищен-

ном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: С, Е.
Другие обнаруживаемые примеси 

(следую-

щие вещества, если они присутствуют в значи-
тельных количествах, следует определять тем 
или иным испытанием, описанным в частной 
статье. Их содержание лимитируется общим кри-
терием приемлемости для других/неспецифици-
рованных примесей и/или общей статьей 

Суб-

станции для фармацевтического использова-

 

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

 100

Пропускание

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО аскорбиновой кислоты.

171

Атенолол

ния

. Вследствие этого нет необходимости иден-

тифицировать эти примеси для доказательства 
соответствия требованиям. См. также статью 

5.10. Контроль примесей в субстанциях для 
фармацевтического использования

)

: А, B, D.

O

CHO

А. 2-Фуральдегид.

OH

O

R

O

O

OH

OH

OH

В. R = [CH

2

]

3

-CH

3

: Бутил-D-сорбосонат.

С. R = H: D-Сорбосоновая кислота.
D. R = CH

3

: Метил-D-сорбосонат.

HO

O

OH

O

Е. Щавелевая кислота.

 АТЕНОЛОЛ

Atenololum

ATENOLOL

H

2

N

O

O

H

N

CH

3

CH

3

OH

H

и энантиомер

C

14

H

22

N

2

O

3

 

 М.м. 266,3

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Атенолол содержит не менее 99,0 % и не 

более 101,0 % 2-[4-[(2

RS

)-2-гидрокси-3-[(1-метил-

этил)амино]пропокси]фенил]ацетамида в пере-
счете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА) 

Белый или почти белый порошок.
Умеренно растворим в воде, растворим в 

этаноле, малорастворим в метиленхлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: С.
Вторая идентификация: А, B, D.

А.

 Температура плавления (

2.2.14

): от 152°C 

до 155°C.

B.

 Абсорбционная спектрофотометрия в 

ультрафиолетовой и видимой областях (

2.2.25

). 

Испытуемый раствор

. 0,100 г испытуемого 

образца растворяют в 

метаноле Р

 и доводят до 

объема 100 мл этим же растворителем. 10,0 мл 
полученного раствора доводят 

метанолом Р

 до 

объема 100 мл.

Диапазон длин волн

: от 230 нм до 350 нм.

Максимумы поглощения

: при 275 нм и при 

282 нм.

Отношение оптических плотностей

: 

А

275

/А

282

 — от 1,15 до 1,20.

C. 

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО атенолола

 # или спектр, 

представленный на рисунке 1.

D.

 Тонкослойная хроматография (

2.2.27

).

Испытуемый раствор

. 10 мг испытуемого 

образца растворяют в 1 мл 

метанола Р

.

Раствор сравнения.

 10 мг 

ФСО атенолола

 

растворяют в 1 мл 

метанола Р

.

Пластинка

: ТСХ пластинка со слоем 

сили-

кагеля GF

254

 Р

.

Подвижная фаза

: 

раствор аммиака концен-

трированный Р1

 — 

метанол Р

 (1:99, 

об/об

).

Наносимый объем

 

пробы

: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см от 

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку просматривают в уль-

трафиолетовом свете при длине волны 254 нм.

Результаты

: 

на хроматограмме испытуемо-

го раствора обнаруживается основное пятно, соот-
ветствующее по расположению и размеру основ-
ному пятну на хроматограмме раствора сравнения.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 0,10 г испытуемого образ-

ца растворяют в 

воде Р

 и доводят до объема 

10 мл этим же растворителем.

Прозрачность

  (

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным.

Цветность 

(

2.2.2, метод II

). Окраска 

раствора S должна быть не интенсивнее ше-
стого эталона шкалы наиболее подходящего 
цвета.

Угол оптического вращения 

(

2.2.7

). От 

+0,10° до -0,10°. Измеряют оптическое вра-
щение раствора S.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

).

Испытуемый раствор.

 50 мг испытуе-

мого образца растворяют в 20 мл подвижной 
фазы и доводят до объема 25,0 мл этим же 
растворителем.

Раствор сравнения (а).

 2 мг 

ФСО атено-

лола для проверки пригодности хроматогра-
фической системы

 (содержит примеси B, F, 

G, I и J) растворяют в 1,0 мл подвижной фазы.

Раствор сравнения (b).

 1,0 мл испытуе-

мого раствора доводят подвижной фазой до 
объема 100,0 мл. 1,0 мл полученного раст-
вора доводят подвижной фазой до объема 
10,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,125 м и внутренним 

диаметром 4,0 мм, заполненная 

силикагелем 

октадецилсилильным эндкепированным для 
хроматографии Р

 с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: 1,0 г 

натрия октан-

сульфоната Р

 и 0,4 г 

тетрабутиламмония 

гидросульфата Р

 растворяют в 1 л смеси 

те-

172

трагидрофуран Р

 — 

метанол Р2

 — раствор

 

3,4 г/л 

калия дигидрофосфата Р

 (20:180:800, 

об/об/об

) и доводят до pH 3,0 

кислотой фос-

форной Р

;

 

–

скорость подвижной фазы

: 0,6 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 226 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл;

 

–

время хроматографирования

: 5-крат-

ное время удерживания атенолола.

Идентификация пиков примесей

: иденти-

фицируют пики примесей B, F, G, I и J, исполь-
зуя

 

хроматограмму раствора сравнения (а) и 

хроматограмму, прилагаемую к 

ФСО атено-

лола для проверки пригодности хроматогра-
фической системы

.

Относительное удерживание

 (по отно-

шению к атенололу; время удерживания — 
около 8 мин): примесь В — около 0,3; примесь 
J — около 0,7; примесь I — около 0,8; примесь 
F — около 2,0 (сдвоенный пик); примесь G — 
около 3,5.

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (а):

 

–

разрешение

: не менее 1,4 между пиками 

примеси J (неидентифицируемая примесь) и 
I.

Предельное содержание примесей

 (для 

расчета содержания примесей умножают пло-
щади пиков на соответствующие поправоч-
ные коэффициенты: для примеси I — 1,5):

 

–

примесь В

 (не более 0,2 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 

соответствующего примеси В, не должна пре-
вышать 2-кратную площадь основного пика на 
хроматограмме раствора сравнения (b);

 

–

примеси F, G, I

 (не более 0,15 %): на 

хроматограмме испытуемого раствора пло-
щади пиков, соответствующих примесям F, G 
и I, не должны превышать 1,5-кратную пло-
щадь основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (b);

 

–

неспецифицированные примеси

 (не 

более 0,10 

%): на хроматограмме испытуе-

мого раствора площадь любого пика, кроме 
основного и пиков примесей В, F, G и I, не 
должна превышать 1,5-кратную площадь 
основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (b);

 

–

сумма примесей

 (не более 0,5 %): на 

хроматограмме испытуемого раствора сумма 
площадей всех пиков, кроме основного, не 
должна превышать 5-кратную площадь основ-
ного пика на хроматограмме раствора сравне-
ния (b).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (b) (0,05 %).

Хлориды

  (

2.4.4

). Не более 0,1 %. 50 мг 

испытуемого образца растворяют в смеси из 
1 мл 

кислоты азотной разведенной Р

 и 15 мл 

воды Р

. Полученный раствор без дальнейше-

го прибавления 

кислоты азотной разведен-

ной Р

 должен выдерживать испытания на хло-

риды.

 45

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 500 

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО атенолола

.

173

Атропина сульфат

Потеря в массе при высушивании

 

(

2.2.32

). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого 

образца сушат при температуре 105°С.

Сульфатная зола 

(

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г 
испытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Атенолол в условиях испытания не 

обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,200 г испытуемого образца растворяют в 

80 мл 

кислоты уксусной безводной Р

 и титруют 

0,1 М раствором кислоты хлорной

 потенциоме-

трически (

2.2.20

).

1 мл 

0,1 M раствора кислоты

 

хлорной

 соот-

ветствует 26,63 мг C

14

H

22

N

2

O

3

.

ПРИМЕСИ

H

2

N

O

O

R- =

A. R-H: 2-(4-Гидроксифенил)ацетамид.

R

OH

OH

H

и энантиомер

B. 2-[4-[(2

RS

)-2,3-Дигидроксипропокси]фенил]

ацетамид.

R

Cl

OH

H

и энантиомер

D. 2-[4-[(2

RS

)-3-Хлор-2-гидроксипропокси]

фенил]ацетамид.

R

R

OH

E. 2,2′-[2-Гидроксипропан-1,3-диилбис(окси-

4,1-фенилен)]диацетамид.

R

N

OH

OH

CH

3

H

3

C

R

F. 2,2′-[(1-Метилэтил)иминобис(2-гидрокси-

пропан-3,1-диилокси-4,1-фенилен)]диацетамид.

HO

2

C

O

H

N

CH

3

CH

3

OH

H

и энантиомер

G. 2-[4-[(2

RS

)-2-Гидрокси-3-[(1-метилэтил)

амино]пропокси]фенил]уксусная кислота.

NC

O

H

N

CH

3

CH

3

OH

H

и энантиомер

H. 2-[4-[(2

RS

)-2-Гидрокси-3-[(1-метилэтил)

амино]пропокси]фенил]ацетонитрил.

R

H

N

CH

3

OH

H

и энантиомер

I. 2-[4-[(2

RS

)-3-(Этиламино)-2-гидроксипропокси]

фенил]ацетамид.

 АТРОПИНА СУЛЬФАТ

Atropini sulfas

ATROPINE SULPHATE

O

N

H

OH

H

H

H

CH

3

O

2

H

2

SO

4

H

2

O

и энантиомер

C

34

H

46

N

2

O

6

 · H

2

SO

4

 · H

2

O М.м. 

695

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Атропина сульфат содержит не менее 99,0 % 

и не более 101,0 

% бис[(1

R

,3

r

,5

S

)-8-метил-8-

азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-(2

RS

)-3-гидрокси-2-

фенилпропаноат]сульфата в пересчете на без-
водное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок либо бесцветные кристаллы.

Очень легко растворим в воде, легкораство-

рим в 96 % спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: A, B, E. 
Вторая идентификация: C, D, E, F.

А.

 Испытуемый образец выдерживает ис-

пытание «Угол оптического вращения» как 
указано в разделе «Испытания».

В. 

Абсорбционная спектрофотометрия в 

инфракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО атропина сульфата

.

С.

 50 мг испытуемого образца растворяют 

в 5 мл 

воды Р

 и прибавляют 5 мл 

раствора пи-

криновой кислоты Р

. Осадок промывают 

водой 

Р

 и сушат при температуре от 100°С до 105°С 

в течение 2 ч. Температура плавления (

2.2.14

) 

полученного остатка: от 174°С до 179°С.

D.

 К 1 мг испытуемого образца прибавля-

ют 0,2 мл 

кислоты азотной дымящейся Р

 и 

выпаривают досуха в водяной бане. Остаток 
растворяют в 2 мл 

ацетона Р

 и прибавляют 

0,1 мл раствора 30 г/л 

калия гидроксида Р

 в 

метаноле Р

. Появляется фиолетовое окра-

шивание.

Е.

 Испытуемый образец дает реакции на 

сульфаты (

2.3.1

).

F.

 Испытуемый образец дает реакцию на 

алкалоиды (

2.3.1

).

174

ИСПЫТАНИЯ

рН

  (

2.2.3

). От 4,5 до 6,2. 0,6 г испытуемого 

образца растворяют в 

воде, свободной от угле-

рода диоксида, Р

 и доводят до объема 30 мл 

этим же растворителем.

Угол оптического вращения

  (

2.2.7

). От 

-0,50° до +0,05°. 2,50 г испытуемого образ-
ца растворяют в 

воде Р

 и доводят до объема 

25,0 мл этим же растворителем. Определение 
проводят в трубке длиной 2 дм.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

).

Испытуемый раствор

. 24 мг испытуемого 

образца растворяют в подвижной фазе А и дово-
дят до объема 100,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 1,0 мл испытуемого 

раствора доводят подвижной фазой А до объема 
100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят 
подвижной фазой А до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (b)

. 5 мг 

ФСО атропи-

на примеси В

 растворяют в испытуемом раство-

ре и доводят до объема 20 мл этим же раство-
рителем. 5 мл полученного раствора доводят по-
движной фазой А до объема 25 мл.

Раствор сравнения (с)

. Содержимое кон-

тейнера с 

ФСО атропина для идентификации 

примесей

 (содержит примеси A, B, D, E, F, G и H) 

в 1 мл подвижной фазы А.

Раствор сравнения (d)

. 5 мг 

кислоты тро-

повой Р

 (примесь С) растворяют в подвижной 

фазе А и доводят до объема 10 мл этим же раст-
ворителем. 1 мл полученного раствора доводят 
подвижной фазой А до объема 100 мл. 1 мл по-
лученного раствора доводят подвижной фазой А 
до объема 10 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,10 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем окта-

децилсилильным для хроматографии Р

 с раз-

мером частиц 3 мкм;

 

–

подвижная фаза

:

 

– подвижная фаза А: 3,5 г 

натрия додецил-

сульфата Р

 растворяют в 606 мл раствора 

7,0 г/л 

калия дигидрофосфата Р

, предвари-

тельно доведенного до рН 3,3 

0,05 М рас-

твором кислоты

 

фосфорной

, и смешивают 

с 320 мл 

ацетонитрила Р1

;

 

– подвижная фаза В: 

ацетонитрил Р1

;

Время 

(мин)

Подвижная 

фаза А

(%, 

об/об

)

Подвижная 

фаза В

(%, 

об/об

)

0—2

95

5

2—20

95 → 70

5 → 30

 

–

скорость подвижной фазы

: 1 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 210 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл.

Идентификация пиков примесей

: иденти-

фицируют пики примесей A, B, D, E, F, G и H, 
используя

 

хроматограмму раствора сравне-

ния (с) и хроматограмму, прилагаемую к 

ФСО 

атропина для идентификации примесей

. 

Для идентификации пика примеси С исполь-
зуют хроматограмму раствора сравнения (d).

Относительное удерживание

 (по отно-

шению к атропину; время удерживания — 
около 11 мин): примесь С — около 0,2; при-
месь E — около 0,67; примесь D — около 0,73; 
примесь F — около 0,8; примесь B — около 
0,89; примесь H — около 0,93; примесь G — 
около 1,1; примесь A — около 1,7.

Пригодность хроматографической сис-

темы

: раствор сравнения (b):

 

–

разрешение

: не менее 2,5 между пиками 

примеси В и атропина.

Предельное содержание примесей

 (для 

расчета содержания примесей умножают пло-
щади пиков на соответствующие поправоч-
ные коэффициенты: для примеси А — 0,6; 
для примеси С — 0,6):

 

–

примеси Е, Н

 (не более 0,3 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора площа-
ди пиков, соответствующих примесям Е и Н, 
не должны превышать 3-кратную площадь 
основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (а);

 

–

примеси A, B, С, D, F, G

 (не более 0,2 %): 

на хроматограмме испытуемого раствора пло-
щади пиков, соответствующих примесям A, B, 
С, D, F, G, не должны превышать 2-кратную 
площадь основного пика на хроматограмме 
раствора сравнения (а);

 

–

неспецифицированные примеси 

(не 

более 0,10 

%): на хроматограмме испытуе-

мого раствора площадь любого пика, кроме 
основного и пиков примесей A, B, С, D, E, F, 
G и H, не должна превышать площадь основ-
ного пика на хроматограмме раствора срав-
нения (а);

 

–

сумма примесей

 (не более 0,5 %): на 

хроматограмме испытуемого раствора сумма 
площадей всех пиков, кроме основного, не 
должна превышать 5-кратную площадь основ-
ного пика на хроматограмме раствора сравне-
ния (а).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,5 пло-
щади основного пика на хроматограмме раст-
вора сравнения (а).

Вода

 (

2.5.12

). От 2,0 % до 4,0 %. Определе-

ние проводят из 0,500 г испытуемого образца.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г 
испытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый обра-

зец должен выдерживать требования статьи 
(

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Атропина сульфат в условиях 

испытания не обладает антимикробным дей-
ствием.

175

Ацетилсалициловая кислота

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,500 г испытуемого образца растворяют в 

30 мл 

кислоты уксусной безводной

 

Р

, при необ-

ходимости подогревая. Раствор охлаждают и ти-
труют 

0,1 М раствором кислоты хлорной

 потен-

циометрически (

2.2.20

).

1 мл 

0,1 М раствора кислоты хлорной 

соот-

ветствует 67,68 мг C

34

H

46

N

2

O

6

·H

2

SO

4

.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: A, B, С, D, E, 

F, G, H.

O

N

H

H

H

CH

3

O

CH

2

А. (1

R

,3

r

,5

S

)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]

окт-3-ил-2-фенилпропеноат (апоатропин).

O

NH

H

OH

H

H

H

O

и энантиомер

 

В. (1

R

,3

r

,5

S

)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-

(2

RS

)-3-гидрокси-2-фенилпропаноат (норатропин).

CO

2

H

H

OH

и энантиомер

 

С. (2

RS

)-3-Гидрокси-2-фенилпропановая 

кислота (троповая кислота).

O

N

H

OH

H

H

H

∗

∗

CH

3

O

R1

R2

D. R1 = ОН, R2 = Н: (1

R

,3

S

,5

R

,6

RS

)-6-Гидро-

кси-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-(2

S

)-3-

гидрокси-2-фенилпропаноат (6-гидроксигиосци-
амин).

Е. R1 = Н, R2 = ОН: (1

S

,3

R

,5

S

,6

RS

)-6-

Гидрокси-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-
(2

S

)-3-гидрокси-2-фенилпропаноат (7-гидрокси-

гиосциамин).

F. Гиосцин.

O

N

H

OH

H

H

H

CH

3

O

и энантиомер

 

G. (1

R

,3

r

,5

S

)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]

окт-3-ил-(2

RS

)-2-гидрокси-3-фенилпропаноат 

(литторин).

Н. Структура неизвестна.

 АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА

 Aci dum acetylsalicylicum

 ACETYLSALICYLIC ACID

CO

2

H

O

CH

3

O

C

9

H

8

O

4

 

 М.м. 180,2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Ацетилсалициловая кислота содержит не 

менее 99,5 % и не более 101,0 % 2-(ацетилокси)
бензойной кислоты в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок либо бесцветные кристаллы. 

Малорастворим в воде, легкорастворим в 

96 %  спирте.

Температура плавления: около 143°С 

(метод мгновенного плавления).

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В.
Вторая идентификация: В, С, D.

А.

 Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО ацетилсалициловой кисло-

ты 

# или спектр, представленный на рисунке 1.

В.

 К 0,2 г испытуемого образца прибавляют 

4 мл раствора 

натрия гидроксида разведенного 

Р

 и кипятят в течение 3 мин. Охлаждают и при-

бавляют 5 мл 

кислоты серной разведенной Р

. 

Образуется кристаллический осадок. Осадок от-
фильтровывают, промывают и высушивают при 
температуре от 100°С до 105°С. Температура 
плавления (

2.2.14

) полученных кристаллов: от 

156°С до 161°С.

С.

 В пробирке смешивают 0,1 г испытуемо-

го образца и 0,5 г

 кальция гидроксида Р.

 Смесь 

нагревают и в выделяющиеся пары помеща-
ют фильтровальную бумагу, импрегнирован-
ную 0,05 мл 

раствора нитробензальдегида Р. 

На бумаге появляется зеленовато-синее или 
зеленовато-желтое окрашивание. Бумагу смачи-
вают

 кислотой хлористоводородной разведен-

ной Р.

 Появляется синее окрашивание.

D.

 20 мг осадка, полученного в идентифика-

ции В, растворяют при нагревании в 10 мл 

воды 

Р

 и охлаждают. Полученный раствор дает реак-

цию (а) на салицилаты (

2.3.1

).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,0 г испытуемого образца раст-

воряют в 9 мл 

96 % спирта Р

.

176

Прозрачность

  (

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным.

Цветность

  (

2.2.2, метод II

). Раствор S

 

должен быть бесцветным.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

). 

Растворы готовят 

непосредственно перед использованием

.

Испытуемый раствор

. 0,10 г испытуе-

мого образца растворяют в 

ацетонитриле 

для хроматографии Р

 и доводят до объема 

10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 50,0 мг 

салицило-

вой кислоты Р

 растворяют в подвижной фазе 

и доводят до объема 50,0 мл этим же раст-
ворителем. 1,0 мл полученного раствора до-
водят по-движной фазой до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b)

. 10,0 мг 

салицило-

вой кислоты Р

 растворяют в подвижной фазе 

и доводят до объема 10,0 мл этим же раство-
рителем. К 1,0 мл полученного раствора при-
бавляют 0,2 мл испытуемого раствора и до-
водят подвижной фазой до объема 100,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем 

октадецилсилильным для хроматографии Р

 

с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: 

кислота фосфорная 

Р — ацетонитрил для хроматографии Р — 
вода Р

 (2:400:600, 

об/об/об

);

 

–

скорость подвижной фазы

: 1 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 237 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 10 мкл;

 

–

время хроматографирования

: 7-крат-

ное время удерживания ацетилсалициловой 
кислоты.

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (b):

 

–

разрешение

: не менее 6,0 между двумя 

основными пиками.

Предельное содержание примесей

:

 

–

любая примесь

 (не более 0,1 %): на хро-

матограмме испытуемого раствора площадь 
любого пика, кроме основного, не должна 
превышать площадь основного пика на хро-
матограмме раствора сравнения (а);

 

–

сумма примесей

 (не более 0,25 %): на 

хроматограмме испытуемого раствора сумма 
площадей всех пиков, кроме основного, не 
должна превышать 2-кратную площадь основ-
ного пика на хроматограмме раствора сравне-
ния (а).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,25 
площади основного пика на хроматограмме 
раствора сравнения (а) (0,025 %).

Тяжелые металлы

  (

2.4.8, метод В

). Не 

более 0,002 % (20 ppm). 1,0 г испытуемого об-
разца растворяют в 12 мл 

ацетона Р

 и до-

водят 

водой Р

 до объема 20 мл. 12 мл полу-

ченного раствора должны выдерживать испы-
тание на тяжелые металлы. Эталон готовят с 
использованием эталонного раствора свинца 
(1 ppm Pb

)

, приготовленного путем разведе-

ния 

эталонного раствора свинца (100 ppm 

Pb) Р 

смесью из 6 объемов

 воды Р

 

и 9 объе-

мов 

ацетона Р.

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО ацетилсалициловой кислоты.

 40

 45

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

177

Ацетилцистеин

Потеря в массе при высушивании

 

(

2.2.32

). Не более 0,5 %. 1,000 г испытуемого 

образца сушат в вакууме.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

).

 

Ацетилсалициловая кислота в 

условиях испытания обладает антимикробным 
действием. Посев на все питательные среды 
проводят из разведения 1:100.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1,000 г испытуемого образца помещают 

в колбу со шлифом, растворяют в 10 мл 

96 % 

спирта Р

, прибавляют 50,0 мл 

0,5 М раствора 

натрия гидроксида

, укупоривают и выдерживают 

в течение 1 ч. Титруют 

0,5 М раствором кисло-

ты хлористоводородной

, используя в качестве 

индикатора 0,2 мл 

раствора фенолфталеина Р

.

Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 

0,1 М раствора натрия гидроксида

 со-

ответствует 13,81 мг C

7

H

6

O

3

.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере.

ПРИМЕСИ

HO

2

C

R

OH

А. R = H: 4-Гидроксибензойная кислота.
В. R = СО

2

H: 4-Гидроксибензен-1,3-дикарбо-

новая кислота (4-гидроксиизофталевая кислота).

С. Салициловая кислота.

CO

2

H

O

O

R

D. R = О-СО-СН

3

: 2-[[2-(Ацетилокси)бензоил]

окси]бензойная кислота (ацетилсалицилсалици-
ловая кислота).

Е. R = ОН: 2-[(2-Гидроксибензоил)окси]

бензойная кислота (салицилсалициловая 
кислота).

O

CH

3

O

O

O

O

O

O

CH

3

F. 2-(Ацетилокси)бензойный ангидрид (аце-

тилсалициловый ангидрид).

 АЦЕТИЛЦИСТЕИН

Acetylcysteinum

 ACETYLCYSTEINE

HS

CO

2

H

H

NH

CH

3

O

С

5

Н

9

NO

3

S М.м. 

163,2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Ацетилцистеин содержит не менее 98,0 % 

и не более 101,0 

% (2

R

)-2-(ацетиламино)-3-

сульфанилпропановой кислоты в пересчете на 
сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок либо бесцветные кристаллы.

Легкорастворим в воде и в 96 

% спирте, 

практически нерастворим в метиленхлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, С.
Вторая идентификация: А, В, D, Е.

А.

 Испытуемый образец выдерживает испы-

тание «Удельное оптическое вращение» как ука-
зано в разделе «Испытания».

В.

 Температура плавления (

2.2.14

): от 104°С 

до 110°С.

С.

 Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Приготовление

: в дисках.

Сравнение

: 

ФСО ацетилцистеина

 # или 

спектр, представленный на рисунке 1.

D.

 Просматривают хроматограммы, полу-

ченные в испытании «Сопутствующие приме-
си». Основной пик на хроматограмме испытуе-
мого раствора (b) по времени удерживания и ве-
личине соответствует основному пику на хрома-
тограмме раствора сравнения (b).

Е.

 К 0,5 мл раствора S, приготовленного как 

указано в разделе «Испытания», прибавляют 
0,05 мл раствора 50 г/л 

натрия нитропрусси-

да Р

 и 0,05 мл 

раствора аммиака концентриро-

ванного Р

. Появляется темно-фиолетовое окра-

шивание.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 1,0 г испытуемого образца раст-

воряют в 

воде, свободной от углерода диокси-

да, Р

 и доводят до объема 20 мл этим же раст-

ворителем.

Прозрачность 

(

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным.

Цветность 

(

2.2.2, метод II

). Раствор S 

должен быть бесцветным.

178

рН

 (

2.2.3

). От 2,0 до 2,8. К 2 мл раствора S 

прибавляют 8 мл 

воды, свободной от углерода 

диоксида, Р

 и перемешивают.

Удельное оптическое вращение

 (

2.2.7

). От 

+21,0 до +27,0 в пересчете на сухое вещество. 
К 1,25 г испытуемого образца прибавляют 1 мл 
раствора 10 г/л 

натрия эдетата Р

, перемеши-

вают, прибавляют 7,5 мл раствора 40 г/л 

натрия 

гидроксида Р

, перемешивают до растворения 

и доводят 

фосфатным буферным раствором 

рН 7,0 Р2

 до объема 25,0 мл.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография

 

(

2.2.29

). 

Если не указано иное, 

растворы

 

готовят непосредственно перед ис-

пользованием

.

Испытуемый раствор (а).

 0,80 г испытуе-

мого образца суспендируют в 1 мл 

1 М раствора 

кислоты хлористоводородной

 и доводят 

водой 

Р

 до объема 100,0 мл.

Испытуемый раствор (b).

 5,0 мл испыту-

емого раствора (а) доводят 

водой Р

 до объема 

100,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят 

водой Р

 до объема 50,0 мл.

Испытуемый раствор (с).

 Используют испы-

туемый раствор (а) после хранения не менее 1 ч.

Раствор сравнения (а). 

4,0 мг

 ФСО аце-

тилцистеина

, 4,0 мг

 L-цистина Р

, 4,0

 

мг

 

L-цистеина Р

,

 

4,0 мг

 ФСО ацетилцистеи-

на примеси С

 и 4,0 мг

 ФСО ацетилцистеи-

на примеси D

 суспендируют в 1 мл 

1 М раст-

вора кислоты хлористоводородной

 и дово-

дят 

водой Р

 до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения (b). 

4,0 мг 

ФСО ацетил-

цистеина

 суспендируют в 1 мл 

1 М раствора 

кислоты хлористоводородной 

и доводят 

водой 

Р

 до объема 100,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 из нержавеющей стали длиной 

0,25 м и внутренним диаметром 4 мм, заполнен-
ная 

силикагелем октадецилсилильным для хро-

матографии Р 

с размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

: смесь 

ацетонитрил 

Р

 — 

вода Р

 (3:97, 

об/об

), доведенная 

кислотой 

фосфорной Р

 до рН 3,0;

 

–

скорость подвижной фазы

:1,0 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 220 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: по 20 мкл каждо-

го раствора и 

0,01 М раствора кислоты хлори-

стоводородной

;

 

–

время хроматографирования

: 5-кратное 

время удерживания ацетилцистеина.

Времена удерживания

: L-цистин — около 

2,2 мин; L-цистеин — около 2,4 мин; 2-метил-2-
тиазолин-4-карбоновая кислота, образующая-
ся в испытуемом растворе (с), — около 3,3 мин; 
ацетилцистеин — около 6,4 мин; примесь С — 
около 12 мин; примесь D — около 14 мин.

Пригодность хроматографической систе-

мы

: раствор сравнения (а):

 

–

разрешение

: не менее 1,5 между пиками 

L-цистина и L-цистеина; не менее 2,0 между 
пиками примеси С и примеси D.

Содержание известных (Т

1

) и неизвестных 

примесей (Т

2

)

 в процентах рассчитывают по 

формулам:

1

2

2

1

1

100

m

A

m

A

⋅

⋅

⋅

=

T

,

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО ацетилцистеина в дисках с калия бромидом Р.

 10

 15

 20

 25

 30

 35

 40

 45

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

 100

Пропускание

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

179

Ацикловир

1

4

3

3

2

100

m

A

m

A

⋅

⋅

⋅

=

T

,

где:

А

1

 — площадь пика известной примеси 

(L-цистеин, L-цистин, примесь С и примесь D) на 
хроматограмме испытуемого раствора (а);

А

2

 — площадь соответствующего пика из-

вестной примеси (L-цистеин, L-цистин, примесь 
С и примесь D) на хроматограмме раствора 
сравнения (a);

А

3

 — площадь пика неизвестной примеси на 

хроматограмме испытуемого раствора (а);

А

4

 — площадь пика ацетилцистеина на хро-

матограмме раствора сравнения (b);

m

1

 — масса навески испытуемого образца, 

взятая для приготовления испытуемого раст-
вора (а), мг;

m

2

 — масса навески индивидуальной из-

вестной примеси, взятая для приготовления 
раствора сравнения (a), мг;

m

3

 — масса навески ацетилцистеина, взятая 

для приготовления раствора сравнения (b), мг.

Предельное содержание примесей

:

 

– примеси А, В, С, D: не более 0,5 %;

 

–

любая примесь

: не более 0,5 %;

 

–

сумма примесей

: не более 0,5 %.

На хроматограмме испытуемого раствора 

(а) не учитывают пики растворителя, пик со вре-
менем удерживания около 3,3 мин, соответству-
ющий 2-метил-2-тиазолин-4-карбоновой кисло-
те, и пики с площадью менее 0,1 площади основ-
ного пика на хроматограмме раствора сравне-
ния (b) (0,05 %).

Тяжелые металлы

  (

2.4.8, метод С

). Не 

более 0,001 % (10 ppm). 2,0 г испытуемого об-
разца должны выдерживать испытание на тя-
желые металлы. Эталон готовят с использова-
нием 2 мл 

эталонного раствора свинца (10 

ppm Pb) Р

.

Цинк

. Не более 0,001 

% (10,0 ppm). 

Атомно-абсорбционная спектрометрия (

2.2.23, 

метод 2

).

Испытуемый раствор.

 1,00 г испытуемого 

образца растворяют в 

0,001 М растворе кисло-

ты хлористоводородной

 и доводят до объема 

50,0 мл этим же растворителем.

Растворы сравнения. 

Растворы сравнения 

готовят с использованием 

эталонного раст-

вора цинка (5 мг/мл Zn) Р

, разведенного 

0,001 М 

раствором кислоты хлористоводородной

.

Источник излучения

: лампа с полым като-

дом для определения цинка.

Длина волны

: 213,8 нм.

Генератор атомного пара

: воздушно-

ацетиленовое пламя.

Проводят коррекцию неселективного погло-

щения.

Потеря в массе при высушивании 

(

2.2.32

). 

Не более 1,0 %. 1,000 г испытуемого образца 
сушат в вакууме при температуре 70°С в тече-
ние 3 ч.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,2 %. Определение проводят из 1,0 г ис-
пытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13,

 

5.1.4

)

. Ацетилцистеин в условиях испыта-

ния обладает антимикробным действием. Посев 
на питательные среды № 1 и № 8 проводят из 
разведения 1:50, на питательную среду № 11 — 
из разведения 1:20, на питательную среду № 

 

2 — из разведения 1:10.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
0,140 г испытуемого образца растворяют в 

60 мл 

воды

 

Р

, прибавляют 10 мл 

кислоты хлори-

стоводородной разведенной Р

, охлаждают в ле-

дяной воде, прибавляют 10 мл

 раствора калия 

йодида Р

 и титруют 

0,05 М раствором йода

, ис-

пользуя в качестве индикатора

 

1 мл

 раствора 

крахмала Р.

1 мл 

0,05 М раствора йода

 соответствует 

16,32 мг С

5

Н

9

NO

3

S

.

ХРАНЕНИЕ
В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С, D

.

А. L-Цистин.
В. L-Цистеин.

CH

3

NH

O

HO

2

C

S

S

CO

2

H

NH

H

CH

3

O

H

С. 

N,N’-

Диацетил-L-цистин.

H

3

C

S

CO

2

H

O

H

NH

CH

3

O

D. 

N,S

-Диацетил-L-цистеин.

 АЦИКЛОВИР

Aciclovirum

 ACICLOVIR

HN

N

N

N

O

H

2

N

O

OH

C

8

H

11

N

5

O

3

 

 М.м. 225,2

180

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Ацикловир содержит не менее 98,5 % и не 

более 101,0 

% 2-амино-9[(2-гидроксиэтокси)

метил]-1,9-дигидро-6

Н

-пурин-6-она в пересчете 

на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок.

Малорастворим в воде, легкорастворим в 

диметилсульфоксиде, очень мало растворим в 
96 % спирте. Растворяется в разведенных рас-
творах минеральных кислот и гидроксидов ще-
лочных металлов.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО ацикловира 

# или спектр, 

представленный на рисунке 1.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S

. 0,25 г испытуемого образца раст-

воряют в 

0,1 М растворе натрия гидроксида

 и 

доводят до объема 25 мл этим же растворителем.

Прозрачность

  (

2.2.1

). Раствор S должен 

быть прозрачным.

Цветность

 (

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона 
Y(Ж)

7

.

Сопутствующие примеси

.

А. Тонкослойная хроматография (

2.2.27

).

Растворы готовят непосредственно 

перед использованием

.

Испытуемый раствор

. 0,1 г испытуемого 

образца растворяют в 

диметилсульфоксиде Р

 

и доводят до объема 10 мл этим же раствори-
телем.

Раствор сравнения

. 5 мг 

ФСО ацикловира 

примеси А

 растворяют в 

диметилсульфоксиде 

Р

 и доводят до объема 10 мл этим же раствори-

телем. 1 мл полученного раствора доводят 

ди-

метилсульфоксидом Р 

до объема 10 мл.

Пластинка

: ТСХ пластинка со слоем 

сили-

кагеля GF

254

 Р

.

Подвижная фаза

: 

раствор аммиака концен-

трированный Р

 — 

метанол Р — метиленхло-

рид Р

 (2:20:80, 

об/об

).

Наносимый объем пробы

: 10 мкл; пятна вы-

сушивают в потоке теплого воздуха.

Фронт подвижной фазы

: не менее 10 см от 

линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку просматривают 

в ультрафиолетовом свете при длине волны 
254 нм.

Предельное содержание примесей

:

 

–

любая примесь

 (не более 0,5 %): на хрома-

тограмме испытуемого раствора любое пятно со 
значением 

R

f

, большим, чем у основного пятна, 

должно быть не интенсивнее пятна на хромато-
грамме раствора сравнения.

В. Жидкостная хроматография (

2.2.29

).

Испытуемый раствор

. 50,0 мг испытуемо-

го образца растворяют в 10 мл смеси из 20 объ-
емов 

кислоты уксусной ледяной Р,

 80 объемов 

воды Р

 и доводят подвижной фазой до объема 

100,0 мл.

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО ацикловира

.

 45

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

Пропускание

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

181

Ацикловир

Раствор сравнения (а)

. 1,0 мл испытуе-

мого раствора доводят подвижной фазой до 
объема 200,0 мл.

Раствор сравнения (b)

. 5 мг 

ФСО ацикло-

вира

 и 5 мг 

ФСО ацикловира примеси А

 раст-

воряют в смеси из 20 объемов 

кислоты уксус-

ной ледяной Р

 и 80 объемов 

воды Р

 и доводят 

до объема 25,0 мл этой же смесью раствори-
телей. 1,0 мл полученного раствора подвиж-
ной фазой до объема 10,0 мл.

Раствор сравнения (с)

. 7 мг 

гуанина 

Р

 (примесь В) растворяют в 

0,1 М раство-

ре натрия гидроксида

 и доводят до объема 

100,0 мл этим же растворителем. 1,0 мл полу-
ченного раствора доводят подвижной фазой 
до объема 20,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,10 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем 

октадецилсилильным для хроматографии Р

 

с размером частиц 3 мкм;

 

–

подвижная фаза

: 6,0 г 

натрия дигиро-

фосфата Р

 и 1,0 г 

натрия декансульфона-

та Р

 растворяют в 900 мл 

воды Р

, доводят до 

рН 3±0,1 

кислотой фосфорной Р

, прибавля-

ют 40 мл 

ацетонитрила Р

 и доводят 

водой Р

 

до объема 1000 мл;

 

–

скорость подвижной фазы

: 2 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 254 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: 20 мкл;

 

–

время хроматографирования

: 7-крат-

ное время удерживания ацикловира.

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (b):

 

–

число теоретических тарелок

: не 

менее 1500 для пика примеси А;

 

–

коэффициент емкости

: не менее 7 для 

пика примеси А (

V

0

 можно определить с помо-

щью 

диметилсульфоксида Р

).

Предельное содержание примесей

:

 

–

примесь В

 (не более 0,7 %): на хромато-

грамме испытуемого раствора площадь пика, 
соответствующая примеси В, не должна пре-
вышать площадь соответствующего пика на 
хроматограмме раствора сравнения (с);

 

–

любая другая примесь

 (не более 0,5 %): 

на хроматограмме испытуемого раствора 
площадь любого пика, кроме основного и пика 
примеси В, не должна превышать площадь 
основного пика на хроматограмме раствора 
сравнения (а);

 

–

сумма примесей кроме примеси В

 (не 

более 1 %): на хроматограмме испытуемого 
раствора сумма площадей всех пиков, кроме 
основного и пика примеси В, не должна пре-
вышать 2-кратную площадь основного пика на 
хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора 

не учитывают пики с площадью менее 0,05 
площади основного пика на хроматограмме 
раствора сравнения (а) (0,025 %).

Вода

  (

2.5.12

). Не более 6,0 %. Опреде-

ление проводят из 0,500 г испытуемого об-
разца.

Сульфатная зола

  (

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г 
испытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органиче-

ских растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый 

образец должен выдерживать требования 
статьи (

5.4

).

#

 

Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Ацикловир в условиях испыта-

ния не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,150 г испытуемого образца растворяют в 

60 мл 

кислоты уксусной безводной Р

 и титруют 

0,1 М раствором кислоты хлорной

 потенциоме-

трически (

2.2.20

).

Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 

0,1 М раствора кислоты хлорной

 соот-

ветствует 22,52 мг C

8

H

11

N

5

O

3

.

ПРИМЕСИ

HN

N

N

N

O

H

2

N

O

O

R

O

А. R = CH

3

: 2-[(2-Амино-6-оксо-1,6-дигидро-

9

Н

-пурин-9-ил)метокси]этилацетат.

D. R = C

6

H

5

: 2-[(2-Амино-6-оксо-1,6-дигидро-

9

Н

-пурин-9-ил)метокси]этилбензоат.

HN

N

N

N

O

H

2

N

R

B. R = H: 2-Амино-1,7-дигидро-6

Н

-пурин-6-

он (гуанин).

C. R = СН

2

-О-СН

2

-СН

2

-ОН: 2-Амино-7-[(2-

гидроксиэтокси)метил]-1,7-дигидро-6

Н

-пурин-6-он.

HN

N

N

N

NH

2

O

O

OH

E. 6-Амино-9-[(2-гидроксиэтокси)метил]-1,9-

дигидро-2

Н

-пурин-2-он.

HN

N

N

N

O

N

H

O

O

R

H

3

C

O

F. R = H: 

N

-[9-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-

оксо-6,9-дигидро-1

Н

-пурин-2-ил]ацетамид.

G. R = СО-СН

3

: 2-[[2-(ацетиламино)-6-оксо-

1,6-дигидро-9

Н

-пурин-9-ил]метокси]этилацетат.

H. R = СО-С

6

Н

5

: 2-[[2-(ацетиламино)-6-оксо-

1,6-дигидро-9

Н

-пурин-9-ил]метокси]этилбензоат.

182

 10

 15

 20

 25

 30

 35

 40

 45

 50

 55

 60

 65

 70

 75

 80

 85

 90

 95

 100

Пропускание

 1000 

 1500 

 2000 

 2000 

 3000 

Волновое  число  (см

-1

)

 БЕНЗИЛБЕНЗОАТ

Benzylis benzoas

BENZYL BENZOATE

O

O

C

14

H

12

O

2

 

 М.м. 212,2

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Бензилбензоат содержит не менее 99,0 % и 

не более 100,5 % фенилметилбензоата.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Бесцветные или почти бесцветные кристал-

лы либо бесцветная или почти бесцветная мас-
лянистая жидкость.

Практически нерастворим в воде, смешива-

ется с 96 % спиртом, с метиленхлоридом, с жир-
ными и эфирными маслами.

Температура кипения: около 320°С.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А.
Вторая идентификация: В, С.

А.

 Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

эталонный спектр бензил-

бензоата по

 

Европейской Фармакопее

 # или 

спектр, представленный на рисунке 1.

В.

 К 2 г испытуемого образца прибавляют 25 мл 

раствора калия гидроксида спиртового Р

 и кипятят 

с обратным холодильником в течение 2 ч. Выпарива-
ют этанол на водяной бане, прибавляют 50 мл 

воды 

Р

 и перегоняют, собирая около 25 мл дистиллята, ко-

торый используют для идентификации С. Оставшу-
юся в перегонной колбе жидкость подкисляют 

кисло-

той хлористоводородной разведенной Р

. Образует-

ся осадок белого цвета, который промывают 

водой 

Р

 и высушивают в вакууме. Температура плавления 

(

2.2.14

) полученного остатка: от 121°С до 124°С.

С.

 К дистилляту, полученному в идентифика-

ции В, прибавляют 2,5 г 

калия перманганата Р

, 

5 мл 

раствора натрия гидроксида разведенного 

Р

, кипятят с обратным холодильником в течение 15 

мин, охлаждают и фильтруют. Фильтрат подкисляют 

кислотой хлористоводородной разведенной Р

. Об-

разуется белый осадок, который промывают 

водой 

Р

 и высушивают в вакууме. Температура плавления 

(

2.2.14

)

 полученного остатка: от 121°С до 124°С.

ИСПЫТАНИЯ

Кислотность

. 2,0 г испытуемого образ-

ца растворяют в 

96 % спирте Р

, доводят до 

объема 10 мл этим же растворителем и прибав-
ляют 

раствор фенолфталеина Р

 в качестве 

индикатора. При прибавлении не более 0,2 мл 

0,1 М раствора натрия гидроксида

 окраска 

раствора должна измениться на розовую.

Относительная плотность 

(

2.2.5

). От 

1,118 до 1,122.

Показатель преломления 

(

2.2.6

). От 

1,568 до 1,570.

Температура затвердевания

  (

2.2.18

). Не 

менее 17,0°С.

Рисунок 1. 

Инфракрасный спектр пропускания ФСО бензилбензоата.

183

Бензилпенициллин натрия

Сульфатная зола 

(

2.4.14, метод А

). Не 

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г 
испытуемого образца.

#

 

Остаточные количества органических 

растворителей 

(

2.4.24

). Испытуемый образец 

должен выдерживать требования статьи (

5.4

).

# Микробиологическая чистота 

(

2.6.12, 

2.6.13, 5.1.4

). Бензилбензоат в условиях ис-

пытания не обладает антимикробным дей-
ствием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

К 2,000 г испытуемого образца прибавля-

ют 50,0 мл 

0,5 М раствора калия гидроксида 

спиртового 

и осторожно кипятят с обратным 

холодильником в течение 1 ч. Горячий раствор 
титруют 

0,5 М раствором кислоты хлористо-

водородной

, используя в качестве индикатора 

1 мл 

раствора фенолфталеина Р.

Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 

0,5 М раствора калия гидроксида 

спиртового 

соответствует 106,1 мг С

14

Н

12

О

2

.

ХРАНЕНИЕ

В заполненном доверху воздухонепроница-

емом контейнере в защищенном от света месте.

 БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН НАТРИЯ

Benzylpenicillinum natricum

BENZYLPENICILLIN SODIUM

H

N

O

N

O

S

CH

3

CH

3

H

CO

2

Na

H

H

С

16

Н

17

N

2

NaO

4

S 

 М.м. 356,4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ 

Бензилпенициллин натрия содержит 

не менее 96,0 

% и не более 102,0 

% натрия 

(2

S

,5

R

,6

R

)-3,3-диметил-7-оксо-6-(фенилацетил)

амино]-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-
карбоксилата в пересчете на сухое вещество. 

Получают с использованием штаммов 

Penicillium notatum

 или родственных организмов 

или любым другим способом.

# Антимикробная активность: не менее 1600 

ЕД/мг.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический 

порошок.

Очень легко растворим в воде, практически 

нерастворим в жирных маслах и в вазелиновом 
масле.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая подлинность (идентификация): А, D.
Вторая подлинность (идентификация): B, C, D.

А. 

Абсорбционная спектрофотометрия в 

инфракрасной области (

2.2.24

).

Сравнение

: 

ФСО бензилпенициллина 

натрия 

# или спектр, представленный на ри-

сунке 1.

B.

 Тонкослойная хроматография (

2.2.27

).

Испытуемый раствор

. 25 мг испытуемо-

го образца растворяют в 5 мл 

воды Р

.

Раствор сравнения (а)

. 25 мг

 ФСО бен-

зилпенициллина натрия 

растворяют в 5 мл 

воды Р

.

Раствор сравнения (b)

. 25 мг

 ФСО бен-

зилпенициллина натрия 

и 25 мг 

ФСО фенок-

симетилпенициллина калия

 растворяют в 

5 мл 

воды Р

.

Пластинка

. 

ТСХ пластинка со слоем си-

ликагеля силанизированного Р

.

Подвижная фаза

: смешивают 30 объемов 

ацетона Р

 с 70 объемами раствора 154 г/л 

аммония ацетата Р

, предварительно дове-

денного до рН 5,0 

кислотой уксусной ледя-

ной Р

.

Наносимый объем пробы

: 1 мкл.

Фронт подвижной фазы

: не менее 15 см 

от линии старта.

Высушивание

: на воздухе.

Проявление

: пластинку выдерживают в 

парах йода до появления пятен и просматри-
вают при дневном свете.

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (b):

 

– на хроматограмме обнаруживаются два 

полностью разделенных пятна.

Результаты

: на хроматограмме испы-

туемого раствора обнаруживается основное 
пятно, соответствующее по расположению, 
цвету и размеру основному пятну на хромато-
грамме раствора сравнения (а).

C.

 2 мг испытуемого образца помещают 

в пробирку длиной около 150 мм и диаме-
тром около 15 мм, увлажняют 0,05 мл 

воды 

Р

, прибавляют 2 мл 

раствора формальде-

гида в

 

серной кислоте Р

 и перемешивают. 

Раствор практически бесцветный. Пробир-
ку выдерживают на водяной бане в течение 
1 мин. Появляется красновато-коричневое 
окрашивание.

D.

 Испытуемый образец дает реакцию (а) 

на натрий (

2.3.1

).

ИСПЫТАНИЯ

# Раствор S

. 2,0 г испытуемого образца 

растворяют в 10 мл 

воды Р

.

# Прозрачность 

(

2.2.1

). Раствор S сразу же 

после приготовления должен быть прозрачным.

# Цветность

 (

2.2.2, метод II

). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона 
Y(Ж)

7

.

184

рН

 (

2.2.3

). От 5,5 до 7,5. 2,0 г испытуемого 

образца растворяют в 

воде, свободной от угле-

рода диоксида, Р

 и доводят до объема 20 мл 

этим же растворителем.

Удельное оптическое вращение

  (

2.2.7

). 

От +285 до +310 в пересчете на сухое веще-
ство. 0,500 г испытуемого образца растворяют 
в 

воде, свободной от углерода диоксида, Р

 и 

доводят до объема 25,0 мл этим же раствори-
телем.

Оптическая плотность

  (

2.2.25

). 90,0 мг 

испытуемого образца растворяют в 

воде Р

 и 

доводят до объема 50,0 мл этим же раствори-
телем. Измеряют оптическую плотность раст-
вора при 325 нм, 280 нм и в максимуме погло-
щения при 264 нм; при необходимости раствор 
разводят для измерения оптической плотно-
сти при 264 нм. Оптическая плотность при 325 
нм и 280 нм не должна превышать 0,10; опти-
ческая плотность в максимуме при 264 нм — 
от 0,80 до 0,88 в пересчете на неразведенный 
раствор (1,80 г/л). Определяют разрешающую 
способность спектрофотометра (

2.2.25

): отно-

шение оптических плотностей должно быть не 
менее 1,7.

Сопутствующие примеси

. Жидкостная 

хроматография (

2.2.29

). 

Растворы готовят 

непосредственно перед использованием

.

Испытуемый раствор (а)

. 50,0 мг испытуе-

мого образца растворяют в 

воде Р

 и доводят до 

объема 50,0 мл этим же растворителем.

Испытуемый раствор (b)

. 80,0 мг испытуе-

мого образца растворяют в 

воде Р

 и доводят до 

объема 20,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а)

. 50,0 мг 

ФСО бен-

зилпенициллина натрия

 растворяют в 

воде Р

 

и доводят до объема 50,0 мл этим же раство-
рителем.

Раствор сравнения (b)

. 10 мг 

ФСО бен-

зилпенициллина натрия

 и 10 мг 

фенилуксус-

ной кислоты Р

 (примесь В) растворяют в 

воде 

Р

 и доводят до объема 50 мл этим же раство-

рителем.

Раствор сравнения (с)

. 4,0 мл раствора 

сравнения (а) доводят 

водой Р

 до объема 

100,0 мл.

Условия хроматографирования:

 

–

колонка

 длиной 0,25 м и внутренним ди-

аметром 4,6 мм, заполненная 

силикагелем 

октадецилсилильным для хроматографии Р

 с 

размером частиц 5 мкм;

 

–

подвижная фаза

:

 

– подвижная фаза А: смешивают 10 объе-

мов раствора 68 г/л 

калия дигирофосфата 

Р

, доведенного до рН 3,5 раствором 500 г/л 

кислоты фосфорной разведенной Р

, 30 

объемов 

метанола Р

 и 60 объемов 

воды Р

;

 

– подвижная фаза В: смешивают 10 объе-

мов раствора 68 г/л 

калия дигирофосфата 

Р

, доведенного до рН 3,5 раствором 500 г/л 

кислоты фосфорной разведенной Р

, 40 

объемов 

воды Р

 и 50 объемов 

метанола Р

;

Время (мин)

Подвижная 

фаза А

(%, 

об/об

)

Подвижная 

фаза В

(%, 

об/об

)

0 — 

t

R

70

30

t

R

 

—

 

(

t

R

 + 20)

70 → 0

30 → 100

(

t

R

 + 20) — (

t

R

 + 35)

0

100

(

t

R

 + 35) — (

t

R

 + 50)

70

30

t

R

 — 

время удерживания бензилпенициллина на хромато-

грамме раствора сравнения (с).

Если для достижения необходимого раз-

решения изменялось соотношение подвижных 
фаз А и В, то подвижную фазу полученного со-
става используют в начальном времени гради-
ента и для количественного определения.

 

–

скорость подвижной фазы

: 1,0 мл/мин;

 

–

спектрофотометрический детектор

, 

длина волны 225 нм;

 

–

объем вводимой пробы

: по 20 мкл рас-

творов сравнения (b) и (с) хроматографируют 
изократически, используя соотношение под-
вижных фаз А и В начального времени гра-
диента; 20 мкл испытуемого раствора (b) хро-
матографируют согласно программе градиен-
та; 20 мкл 

воды Р

 хроматографируют соглас-

но программе градиента в качестве контроль-
ного опыта.

Пригодность хроматографической си-

стемы

: раствор сравнения (b):

 

–

разрешение

: не менее 6,0 между пиками 

примеси В и бензилпенициллина; при необхо-
димости изменяют соотношение подвижных 
фаз А и В.

Предельное содержание примесей

:

 

–

любая примесь

 (не более 1 %): на хрома-

тограмме испытуемого раствора (b) площадь 
любого пика, кроме основного, не должна пре-
вышать площадь основного пика на хромато-
грамме раствора сравнения (с).

2-Этилгексановая кислота

 

(

2.4.28

). Не 

более 0,5 % (

м/м

).

Потеря в массе при высушивании 

(

2.2.32

). Не более 1,0 %. 1,000 г испытуемого 

образца сушат при температуре 105°С. 

Бактериальные эндотоксины

  (

2.6.14, 

метод E

). Менее 0,16 МЕ/мг, если субстанция 

предназначена для производства лекарствен-
ных средств для парентерального примене-
ния без дальнейшей подходящей процедуры 
удаления бактериальных эндотоксинов. 

# Пирогенность 

(

2.6.8

). Испытуемый об-

разец должен быть апирогенным. Тест-доза — 
10000 ЕД в 1 мл 

воды для инъекций

 

Р

 на 1,0 кг 

массы тела кролика, внутривенно.

Испытание «Пирогенность» проводят в 

качестве альтернативного испытанию «Бакте-
риальные эндотоксины».

# Стерильность 

(

2.6.1

). Бензилпеницил-

лин натрия в условиях испытания обладает 
антимикробным действием. При посеве на пи-