содержание .. 18 19 20 21 ..
РАСЩЕПЛЕНИЕ ПИЩЕВЫХ И ТКАНЕВЫХ ЛИПИДОВ (ДИНАМИЧЕСКАЯ БИОХИМИЯ)
Пищевые липиды являются источниками высших жирных кислот, глицерола, аминоспиртов и некоторых других соединений, используемых организмом для синтеза свойственных для него структурных или резервных липидов. Свободные жирные кислоты, наряду с глицеролом и аминоспиртами образуются в организме также при расщеплении резервных или структурных липидов. Еще одним источником высших жирных кислот может служить их синтез из ацетил-СоА, который в свою очередь может быть промежуточным продуктом обмена углеводов или аминокислот (рис.21.1).
Рис. 21.1. Схема ключевых процессов липидного обмена
Одним из ключевых метаболитов липидного обмена является ацетил-СоА, поскольку, во-первых, именно через это соединение осуществляется окислительное расщепление высших жирных кислот; во-вторых, через ацетил-СоА атомы углерода жирных кислот могут быть использованы для пластических целей – для синтеза холестерола или полипреноидов; в третьих, через ацетил-СоА в гепатоцитах углеродные цепи жирных кислот преобразуются в кетоновые тела – гидрофильные «топливные» молекулы, легко транспортируемые в клетки различных органов и тканей; в четвертых, через ацетил-СоА осуществляются метаболические превращения углеродных скелетов аминокислот и моносахаридов в жирные кислоты (ЖК), используемые в дальнейшем для синтеза сложных липидов.
Соединения других классов – аминокислоты и моносахариды – в ходе своего метаболизма образуют промежуточные продукты, которые могут в дальнейшем использоваться в клетке как для синтеза высших жирных кислот, так и для образования других мономерных единиц, необходимых для синтеза сложных липидов: глицерола, этаноламина, холина, сфингозина и пр. Таким образом, обмен липидов оказывается тесно связанным с обменом соединений других классов, а метаболические пути обмена липидов различных классов являются частью метаболической сети, функционирующей в организме.
С пищей в организм человека ежедневно поступает от 80 до 150 г липидов животного и растительного происхождения. В составе липидов в организм поступают полиеновые жирных кислот, которые не синтезируются в организме. Кроме того, с липидами в организм поступают и жирорастворимые витамины – А, D, E и К. Основная масса липидов представлена жирами или триацилглицеролами. Они, наряду с глюкозой служат главными источниками энергии. На долю жиров при рациональном питании приходится не более 30% от общего числа калорий, поступающих с пищей. В пожилом возрасте, а также при малой физической нагрузке потребность в жирах снижается; в условиях физической работы – увеличивается.
Катаболизм липидов
В расщеплении простых и сложных липидов принимают участие липолитические ферменты, относящиеся к классу гидролаз, а сам процесс расщепления липидов носит название липолиза. В организме животных до 90% липидов, поступающих с пищей, приходится на долю жиров. Переваривание жиров происходит в тонком кишечнике. Предварительно нерастворимые в воде жиры эмульгируются. Эмульгирование происходит под действием солей желчных кислот, которые попадают с желчью в просвет 12-перстной кишки. Желчные кислоты действуют как детергенты, располагаясь на поверхности капель жира и снижая поверхностное натяжение. В результате крупные капли жира распадаются на множество мелких, т.е. происходит эмульгирование. Из крупной капли жира образуется 1012 мелких капель.
Гидролиз жиров осуществляется панкреатической липазой. Панкреатическая липаза выделяется в полость тонкой кишки из поджелудочной железы (ПЖЖ) в виде неактивной пролипазы. Превращение в активную липазу происходит при участии желчных кислот и еще одного белка панкреатического сока - колипазы. Этот фермент, также секретируемый в виде зимогена, активируется при гидролизе трипсином специфических пептидных связей. Активная колипаза образует с липазой комплекс в молярном отношении 1:1 за счет формирования двух ионных связей Lys-Glu и Asp-Arg.
Колипаза своим гидрофобным доменом связывается с эмульгированным жиром. Другая часть молекулы колипазы способствует формированию такой конформации панкреатической липазы, при которой активный центр фермента максимально приближен к молекуле жира, поэтому скорость гидролиза жира резко возрастает (рис.21.2).
Рис.21.2. Взаимодействие неактивной панкреатической липазы, смешанной мицеллы и колипазы
Панкреатическая липаза гидролизует жиры преимущественно в 1 и 3 позициях (внешние сложноэфирные связи), поэтому основными продуктами гидролиза являются свободные ЖК и β-моноацилглицерол (2-моноацилглицерол, 2-МАГ). Молекулы 2-МАГ также обладают детергентными свойствами и способствуют эмульгированию жира.
β-Моноацилглицеролы всасываются стенкой кишечника и либо участвуют в ресинтезе триацилглицеролов уже в кишечной стенке, либо распадаются до глицерола и высшей жирной кислоты под действием неспецифических эстераз.
На скорость катализируемого липазой гидролиза триацилглицеролов не оказывает существенного влияния ни степень ненасыщенности жирной кислоты, ни длина ее цепи (от С12 до С18).
У растений в семенах и вегетативных органах присутствуют липазы, специфичность которых не выявлена. В дрожжевых грибках найдена липаза, способная отщеплять жирную кислоту как из α-, так и β-позиции.
Общепринято деление липаз на простые липазы, катализирующие гидролиз свободных триацилглицеролов, и липопротеинлипазы, гидролизирющие связанные с белками липиды.
Глицерофосфолипиды расщепляются под действием фосфолипаз. Существует четыре типа этих ферментов: фосфолипаза А1, А2, С и D. Фосфолипаза А1 отщепляет остаток жирной кислоты у С1 атома. Фосфолипаза А2 расщепляет β-сложноэфирную связь, фосфолипаза С отщепляет полярную головку вместе с остатком фосфорной кислоты, при этом продуктами гидролиза являются 1,2-диацилглицерол и фосфохолин. Фосфолипаза D, встречающаяся главным образом у растений, катализирует отщепление от фосфолипида полярной группы (азотистого основания) с образованием в качестве продукта фосфатидной кислоты (рис.21.3):
Рис.21.3. Расщепление сложноэфирных связей фосфолипазами
Фосфолипаза А2 (ФЛА2) гидролизует глицерофосфолипиды с образованием лизофосфолипидов. Лизофосфолипиды – эффективные эмульгаторы жира. Они, в свою очередь, под действием лизофосфолипазы, гидролизующей сложноэфирную связь у С1 атома, расщепляются на жирную кислоту и глицерофосфохолин, который хорошо растворяется в водной среде и всасывается из кишечника в кровь. Глицерофосфохолин также может расщепляться гидролазой до глицерол-3-фосфата и холина. ФЛА2 – неактивна, активируется путем частичного протеолиза, нуждается в Са2+.
Холестерол в пищевых продуктах содержится частично в свободном (неэстерифицированном) виде, частично в виде эфиров с жирными кислотами. Эфиры холестерола гидролизуются под действием особого фермента холестеролэстеразы, который синтезируется в ПЖЖ и секретируется в кишечник. Продуктами гидролиза являются свободный холестерол (ХС) и ЖК. Активность фермента проявляется в присутствии желчных кислот.
Рис. 21.4. Гидролиз пальмитохолестерида холестеролэстеразой
Всасывание продуктов расщепления липидов
В желчном пузыре из желчных кислот, фосфолипидов и холестерола образуются простые мицеллы (соотношение компонентов 12,5:2,5:1). Простые мицеллы выделяются в просвет 12-перстной кишки, где и взаимодействуют с 2-МАГ, α- и β-ДАГ, ХС и ЖК, образуя смешанные (сложные) мицеллы. В гидрофобное ядро смешанной мицеллы входят ЖК, ХС, β-МАГ и α- и β-ДАГ, снаружи располагаются фосфолипиды, лизофосфолипиды и желчные кислоты (рис.21.5). Смешанная мицелла в 100 раз меньше эмульгированной капли жира, поэтому проходит через стенку кишечного эпителия либо путем мицеллярной диффузии, либо – пиноцитоза. Вместе с продуктами гидролиза липидов всасываются жирорастворимые витамины А, D, Е, К и соли желчных кислот.
В эпителиальных клетках ворсинок кишечника сложные мицеллы распадаются на желчные кислоты и продукты гидролиза липидов. Желчные кислоты всасываются в кровь и через портальную вену попадают в печень, затем в желчный пузырь, откуда они снрва секретируются в кишечник в виде простых мицелл. Этот процесс, называемый энтерогепатической циркуляцией, обеспечивает многократное использование желчных кислот. В организме 3-5 г желчных кислот за сутки совершает 5-10 оборотов, обеспечивая всасывание 80-100 г жиров (через 10 дней пул желчных кислот обновляется).
Рис. 21.5. Строение смешанной мицеллы
Смешанные мицеллы построены таким образом, что гидрофобные части молекулы обращены внутрь мицеллы, а гидрофильные – наружу. Гидрофильная оболочка состоит из желчных кислот и фосфолипидов, поэтому мицеллы хорошо растворимы в водной фазе содержимого тонкой кишки. Мицеллы стабильны, они сближаются со щеточной каемкой клеток слизистой оболочки тонкого кишечника и липидные компоненты мицеллы диффундируют через мембраны внутрь клеток.
В эпителиальных клетках слизистой тонкого кишечника происходит ресинтез триацилглицеролов, характерных для того или иного организма и существенно отличающихся по своему строению от пищевого жира. Это обусловлено вовлечением в синтез триацилглицеролов жирных кисло не только экзогенного, но и эндогенного происхождения. Жирные кислоты с короткой углеродной цепью (менее 10 атомов углерода) и глицерол хорошо растворимы в воде и поэтому свободно всасываются в кровь воротной вены, оттуда – в печень, минуя какие-либо превращения в кишечной стенке. В энтероцитах, наряду с ресинтезом триацилглицеролов, происходит также ресинтез и фосфолипидов.
Процесс катаболизма тканевых липидов осуществляется в основном в жировой ткани при участии ацилглицероллипаз. В жировой ткани имеются три фермента, три-, ди- и моноацилглицероллипазаы, участвующие в поэтапном расщеплении жиров. Высвободившиеся жирные кислоты поступают в кровь, где связываются сывороточным альбумином и транспортируются к различным органам.
Активность липаз регулируется ковалентной модификацией по типу фосфорилирование-дефосфорилирование. На рис.21.6 приведен пример гормональной регуляции активности триацилглицероллипазы и диацилглицероллипазы сАМР-зависимой протеинкиназой А в адипоцитах.
Рис.21.6. Гормон-индуцируемый гидролиз триацилглицеролов в адипоцитах
Транспорт липидов
Транспортными формами липидов являются липопротеины – сферические частицы с гидрофильной оболочкой, образованной фосфолипидным монослоем, апобелками, свободным холестеролом, и гидрофобным ядром, состоящим из эфиров холестерола и триацилглицеролов. Известны четыре основных класса липопротеинов крови: хиломикроны (ХМ), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и множество промежуточных форм липопротеинов.
ХМ образуются в энтероцитах из ресинтезированных липидов экзогенного происхождения. Они сначала проникают в лимфатическую систему, затем в общий кровоток, где на уровне капилляров различных тканей подвергаются катаболизму под действием липолитического фермента – липопротеинлипазы. Этот фермент активируется при наличии в крови гепарина и при контакте с апобелком, находящемся на оболочке ХМ. Продукты гидролиза – свободные жирные кислоты и глицерол переходят в ткани, где либо окисляются, либо вновь подвергаются эстерификации. В цитозоле клеток многих тканей обнаружен белок, связывающий жирные кислоты, получивший название Z-белка. Считают, что подобно сывороточному альбумину, осуществляющему внеклеточный транспорт длинноцепочечных жирных кислот, Z-белок обеспечивает их внутриклеточный транспорт.
Хиломикроны, обедненные ТАГ в результате катаболизма, превращаются в остаточные (ремнантные) формы, которые утилизируются печенью. Таким образом, хиломикроны снабжают ткани жирными кислотами. Максимальная концентрация ХМ в плазме крови отмечается в абсорбтивную фазу после приема жирной пищи, через 4-6 ч они практически исчезают из крови. В крови, взятой натощак, ХМ в норме почти нет.
ЛПОНП в небольшом количестве образуются в энтероцитах тонкого кишечника и поступают в кровь. Основным местом их образования является печень. ЛПОНП транспортируют, в основном эндогенные ТАГ и ХС из печени. Катаболизм их осуществляется в крови под действием тех же липолитических ферментов, которые гидролизуют ТАГ в составе ХМ, в результате чего ЛПОНП теряют большую часть ТАГ. В крови ЛПОНП интенсивно обмениваются, забирая у зрелых ЛПВП часть холестерола, теряя ТАГ, апобелки Е и С. Метаболизм ЛПОНП в крови приводит к трансформации их в ЛПНП.
ЛПНП – основные холестеролпереносящие липопротеины, ‒ образуются в крови, в основном из ЛПОНП. Транспортируются кровью к тем внепеченочным тканям, на поверхности которых имеется большое количество белков-рецепторов ЛПНП (надпочечники, половые железы, селезенка, кожа и др.).
Апобелок В100, находящийся в оболочке ЛПНП, контактирует с белком-рецептором ЛПНП, в результате чего ЛПНП затягивается в окаймленную ямку, образованную мембранным белком клатрином, которая далее трансформируется в окаймленную везикулу, затем – в эндосому, сливающуюся с лизосомой. Ферменты лизосомы гидролизуют содержимое ЛПНП: апобелок до аминокислот, ТАГ, ФЛ и ЭХС – на составляющие их компоненты.
Метаболизм глицерола
Глицерол, образующийся при гидролизе ТАГ и глицерофосфолипидов, – хороший энергетический субстрат и используется в этих целях практически всеми органами и тканями. В отличие от ЖК, глицерол водорастворим. Независимо от того, вступает ли он на ресинтез жиров или будет подвергаться дальнейшему расщеплению, глицерол, прежде всего, фосфорилируется. Донором фосфатных групп служит АТР. Реакция фосфорилирования катализируется глицеролкиназой.
содержание .. 18 19 20 21 ..