БИОСИНТЕЗ УГЛЕВОДОВ (ДИНАМИЧЕСКАЯ БИОХИМИЯ)

Гликоген является запасной формой углеводов в организме животных, синтезируется главным образом в печени и составляет до 6% от её массы. В скелетных мышцах егомасса не превышает 1%. Как и любой анаболический процесс, синтез гликогена является эндергоническим.

Синтез гликогена начинается с затраты молекулы АТФ для фосфорилирования глюкозы с образованием глюкозо-6-фосфата. Фосфорилирование свободной глюкозы в мышцах идет при участии фермента гексокиназы, а в печени – глюкокиназы.

Следующая реакция изомеризации глюкозо-6-фосфата в глюкозо-1-фосфат катализируется ферментом фосфоглюкомутазой. Именно в таком виде глюкоза вовлекается в дальнейший синтез гликогена.

Образование UDP-глюкозы

Однако в силу обратимости фосфоглюкомутазной реакции и чтобы синтез гликогена был термодинамически необратим, необходима дополнительная стадия образования уридиндифосфатглюкозы из UDP и глюкозо-1-фосфата под контролем фермента UDP-глюкопирофосфорилазы. Реакция сдвинута вправо, так как образовавшийся в ходе реакции пирофосфат очень быстро расщепляется пирофосфатазой на две молекулы фосфата.

Образование UDP-глюкозы обеспечивает невозможность протекания распада гликогена путем обратных реакций синтеза этого гомополисахарида.

В клетках гликоген никогда не расщепляется полностью и поэтому перенос глюкозидного остатка, входящего в состав UDP-глюкозы идет на гликозидную затравку (праймер) гликогена. В результате образуется a-(1,4)-гликозидная связь между первым атомом углерода, добавляемого остатка глюкозы и 4-гидроксильной группой остатка глюкозы в молекуле гликогена, реакция катализируется ферментом гликогенсинтазой. Донором глюкозидных групп при синтезе крахмала у растений является не UDP-глюкоза, а АDP -D-глюкоза.

Глюкозидные остатки переносятся гликогенсинтазой на нередуцирующий конец олигосахарида. Образование a-1,6-связей происходит в точке ветвления по одной на каждые 8-12 остатков глюкозы, соединенных a-1,4 –связями, при участии амило-1,4-1,6-глюкозилтрансферазы. Этот фермент отщепляет фрагмент из 6-7 остатков линейного участка цепи 1,4-гликана и переносит его на ту же самую или другую цепь, но в положение 6 с образованием a-1,6-гликозидной связи. Новая точка ветвления может формироваться не менее чем через четыре остатка от любой уже существующей. По мере синтеза гликогена число ветвлений многократно возрастает. Гликоген хранится в клетке в форме гранул диаметром 10-40 нм.

Процесс синтеза гликогена и его распада контролируется и согласуется с потребностями организма в глюкозе как источнике энергии. Одновременное протекание этих процессов невозможно, т. к. в этом случае образуется «холостой» цикл, приводящий к бесполезной трате АТР. Переключение процессов синтеза и распада гликогена происходит при смене состояния покоя (абсорбтивный период) на активный режим (постабсорбтивный). В печени переключение этих метаболических путей находится под контролем гормонов поджелудочной железы – инсулина и глюкогона и гормона, вырабатываемого клетками мозгового вещества надпочечников – адреналина, в мышцах ‒ инсулином и адреналином, в мозге – адреналином.

Регуляторным ферментом синтеза гликогена является гликогенсинтаза, которая находится в двух формах, т.е. неактивной (b-форма) и активной (a-форма). Причем она регулируется прямо противоположно (реципроктно) по отношению к гликогенфосфорилазе, то есть дефосфорилированная гликогенсинтаза активна, а фосфорилированная ‒ неактивна. Известна также аллостерическая регуляция активности гликогенсинтазы-b высокими концентрациями глюкозо-6-фосфата, что приводит к повышению активности гликогенсинтазы. В переводе гликогенсинтезы из неактивной формы в активную участвует фосфопротеинфосфатаза.

Глюконеогенез

Глюконеогенез – процесс синтеза глюкозы de novo из неуглеродных предшественников. Главная функция этого процесса заключается в поддержании уровня глюкозы в крови во время голодания и интенсивной физической работы. Наиболее активно процесс протекает в печени, менее интенсивно в корковом слое почек и слизистом эпителии кишечника. Недостаток глюкозы в крови, прежде всего, ощущает головной мозг, который не может удовлетворить потребность в энергии за счет метаболизма других энергоёмких веществ.

Большинство реакций глюконеогенеза протекает за счет обратимых реакций гликолиза и катализируется теми же ферментами. Однако образование фосфоенолпирувата, гидролиз фруктозо-1,6-бисфосфата и глюкозо-6-фосфата термодинамически необратимы и протекают другими путями.

Рис. 20.1. Образование оксалоацетата, транспорт в цитозоль и превращение в фосфоенолпируват. 1 – транспорт пирувата из цитозоля в митохондрию; 2 ‒ превращение пирувата в оксалоацетат (ОА); 3 – превращение ОА в малат или аспартат; 4 – транспорт аспартата и малата из митохондрии в цитозоль; 5 – превращение аспартата в ОА; 6 – превращение ОА в фосфоенолпируват.

Образование фосфоенолпирувата из пирувата происходит в ходе двух реакций: пируват из цитозоля переносится в митохондрии и там карбоксилируется с образованием оксалоацетата.

Митохондриальный фермент пируваткарбоксилаза, катализирующий данное превращение пирувата, в качестве кофермента содержит биотин. Реакция протекает с затратой молекулы АТР (детали реакции см. рис. 19.4, лекция 19).

Для оксалоацетата внутренняя мембрана митохондрий непроницаема, транспорт оксалоацетата в цитоплазму клетки происходит с помощью малатного челночного механизма, смысл которого заключается в восстановлении оксалоацетата до малата под действием митохондриального фермента малатдегидрогеназы.

Малат выходит в цитоплазму, где цитоплазматическая малатдегидрогеназа окисляет малат до оксалоацетата. Митохондриальная малатдегидрогеназа NADH-зависимая, а цитозольная в качестве кофермента содержит NAD⁺

В последующей реакции, катализируемой ферментом фосфоенолпируваткарбоксикиназой, из оксалоацетата образуется фосфоенолпируват. Реакция Mg²-зависимая и донором фосфата служит GTP.

После образования фосфоенолпирувата процесс глюконеогенеза идет по обратимым реакциям гликолиза, вплоть до синтеза фруктозо-1,6-бисфосфата. Превращение фруктозо-1,6-бисфосфата во фруктозо-6-фосфат – необратимая реакция глюконеогенеза, а потому отщепление фосфатной группы катализируется фруктозо-1,6-фосфатазой:

Данная реакция протекает без участия АТР и АDP.

Образовавшийся фруктозо-6-фосфат фосфоглюкоизомеразой переводится в глюкозо-6-фосфат, который под действием глюкозо-6-фосфатазы (в процессе гликолиза этот фермент не участвует, и это еще одна необатимая реакция глюконеогенеза) теряет фосфатную группу и превращается в свободную глюкозу. После чего глюкоза транспортитуется в кровь.

Суммарный результат глюконеогенеза из пирувата выражается следующим уравнением:

2 пируват + 4АТР + 2GTP + 2NADH +2H⁺ + 4Н₂О → Глюкоза + 4ADP + 2GDP + 6Н₃РО₄ + 2NAD⁺

Регуляторным ферментом в глюконеогенезе является пируваткарбоксилаза, которая активируется ацетил-CоА тогда, когда в митохондриях накапливается больше данного субстрата, чем требуется для протекания цикла трикарбоновых кислот.

Одновременно ацетил-СоА ингибирует пируватдегидрогеназный комплекс, что приводит к замедлению окисления пирувата и способствует вовлечению его в глюконеогенез.

Немаловажную роль в регуляции глюконеогенеза играет фруктозо-1,6-бисфосфатаза, ингибируемая АМР. При высоком соотношении АТР/АМР активируется глюконеогенез и ингибируется гликолиз, т. к. АТР является ингибитором лимитирующего фермента гликолиза – фосфофруктокиназы.

В последнее время установлено, что наиболее мощным аллостеричеким регулятором является фруктозо-2,6-бисфосфат. Это бисфосфорное производное фруктозы ингибирует фруктозо-1,6-бисфосфатазу и активирует фосфофруктокиназу.

Синтез глюкозы из лактата и преврашение его в пируват есть способ утилизации лактата, который накапливается в интенсивно сокращающихся мышцах или клетках с преобладанием анаэробного катаболизма глюкозы.

Лактат из мышц поступает в кровь, затем – в печень. В печени соотношение NADH/NAD⁺ ниже, чем в работающей мышце, поэтому лактатдегидрогеназа работает в направлении образования пирувата, включающегося в глюконеогенез. Образовавшаяся глюкоза из печени поступает в кровь и затем в мышцу.

Вышеизложенная последовательность событий называется «глюкозо-лактатным циклом», или «циклом Кори», выполняющим функции утилизации лактата и предотвращения лактоацидозов

Рис. 20.2. Цикл Кори (глюкоза-лактатный цикл): 1 ‒ поступление лактата из сокращающейся мышцы с током крови в печень; 2 – синтез глюкозы из лактата в печени; 3 – поступление глюкозы из печени с током крови в работающую мышцу; 4 – использование глюкозы как энергетического субстрата сокращающейся мышцей и образование лактата

Термин «лактоацидоз» обозначает увеличение кислотности среды организма до значений, выходящих за пределы нормы. При ацидозе либо увеличивается продукция протонов или происходит снижение их экскреции. А в некоторых случаях и то и другое.

содержание .. 17 18 19 20 ..