Биологическая химия - часть 100

имеет молочный цвет в результате чрезвычайно высокого содержания ХМ.

Наиболее эффективным лечением этого заболевания является замена при-

родных жиров, содержащих жирные кислоты с 16–18 углеродными ато-

мами, синтетическими, в состав которых входят короткоцепочечные жир-

ные кислоты с 8–10 углеродными атомами. Эти жирные кислоты способны

всасываться из кишечника непосредственно в кровь без предварительного

образования ХМ.

Кетонемия и кетонурия. В крови здорового человека кетоновые (аце-

тоновые) тела содержатся в очень небольших концентрациях. Однако при

голодании, а также у лиц с тяжелой формой сахарного диабета содержание

кетоновых тел в крови может повышаться до 20 ммоль/л. Это состояние

носит название кетонемии; оно обычно сопровождается резким увели-

чением содержания кетоновых тел в моче (кетонурия). Например, если

в норме за сутки с мочой выводится около 40 мг кетоновых тел, то при

сахарном диабете содержание их в суточной порции мочи может доходить

до 50 г и более.

В настоящее время явления кетонемии и кетонурии при сахарном

диабете или голодании можно объяснить следующим образом. И диабет,

и голодание сопровождаются резким сокращением запасов гликогена в пе-

чени. Многие ткани и органы, в частности мышечная ткань, находятся

в состоянии энергетического голода (при недостатке инсулина глюкоза не

может с достаточной скоростью поступать в клетку). В этой ситуации

благодаря возбуждению метаболических центров в ЦНС импульсами с хе-

морецепторов клеток, испытывающих энергетический голод, резко уси-

ливаются липолиз и мобилизация большого количества жирных кислот из

жировых депо в печень. В печени происходит интенсивное образование

кетоновых тел. Образующиеся в необычно большом количестве кетоновые

тела (ацетоуксусная и β-гидроксимасляная кислоты) с током крови транс-

портируются из печени к периферическим тканям. Периферические ткани

при диабете и голодании сохраняют способность использовать кетоновые

тела в качестве энергетического материала, однако ввиду необычно высокой

концентрации кетоновых тел в притекающей крови мышцы и другие органы

не справляются с их окислением и как следствие возникает кетонемия.

Атеросклероз и липопротеины. В настоящее время доказана ведущая роль

определенных классов липопротеинов в патогенезе атеросклероза. Извест-

ное положение акад. Н.Н. Аничкова «без холестерина нет атеросклероза»

с учетом современных знаний можно выразить иначе: «без атерогенных

липопротеинов не может быть атеросклероза».

Напомним, что плазменные липопротеины * – это сложные комплексные

соединения, в состав которых, кроме белка, входит липидный компонент.

Плазменные липопротеины имеют характерное строение: внутри липопро-

теиновой частицы находится жировая капля (ядро), содержащая неполяр-

ные липиды (триглицериды, этерифицированный холестерин). Жировая

капля окружена оболочкой, в состав которой входят фосфолипиды, белок

и свободный холестерин. Толщина этой оболочки составляет 2,0–2,5 нм,

что соответствует половине толщины фосфолипидного бислоя клеточной

мембраны.

Различают несколько классов липопротеинов: α-липопротеины, или

липопротеины высокой плотности (ЛПВП); β-липопротеины, или липо-

* Помимо плазменных липопротеинов, в организме существуют мембранные липо-

протеины, которые имеют несколько иное строение.

405

протеины низкой плотности (ЛПНП); пре-β-липопротеины, или липопро-

теины очень низкой плотности (ЛПОНП); хиломикроны (ХМ).

Установлено, что атеросклероз и связанные с ним заболевания про-

текают при значительном повышении содержания в плазме крови фракции

ЛПНП, а во многих случаях и фракции ЛПОНП (подробнее см. главу 17).

Исследования последних 5 лет показали, что сами по себе нативные

ЛПНП и ЛПОНП аллергенностью не обладают. Атерогенность у этих

классов липопротеинов появляется только тогда, когда их частицы под-

вергнутся химическому изменению и прежде всего перекисному окислению.

При этом сначала в их составе образуются такие продукты перекисного

окисления липидов, как диеновые и триеновые конъюгаты, гидроперекиси,

малоновый диальдегид и др., а затем уже происходит взаимодействие

с белковыми компонентами – аполипопротеинами. Образуются химически

измененные липопротеины, которые стали называть перекисно модифи-

цированными.

Перекисная модификация липопротеинов может в определенной степени

протекать в кровяном русле, но главным местом их образования является

артериальная стенка.

Перекисно модифицированные ЛПНП, образовавшись в артериальной

стенке, быстро и бесконтрольно захватываются здесь макрофагами. Иногда

модифицированные изменения липопротеинов заходят настолько глубоко,

что липопротеины приобретают аутоантигенные свойства, к ним выра-

батываются антитела и в конечном счете образуются аутоиммунные комп-

лексы липопротеины–антитела. Последние также обладают высокой ате-

рогенностью и бесконтрольно захватываются артериальными макрофа-

гами. Макрофаги, захватившие модифицированные липопротеины или

иммунные комплексы (липопротеин–антитело), накапливают в цитоплазме

чрезвычайно высокие концентрации эстерифицированного и свободного

холестерина (в них нет энзимов, которые расщепляли бы холестерин)

и трансформируются в так называемые пенистые клетки. Последние в ре-

зультате цитотоксического действия высоких концентраций холестерина

погибают, при их разрушении во внутреннюю оболочку артерий изливается

ими же накопленный холестерин. Поэтому пенистая клетка рассматри-

вается как главная «виновница» атеросклеротического процесса на мор-

фологическом уровне.

Последующие события: пролиферация гладких мышечных клеток, син-

тез ими коллагена и эластина – направлены на изоляцию холестериновых

отложений путем образования соединительнотканной (фиброзной) капсулы.

Так в упрощенном виде можно представить образование фиброзной бляш-

ки – основного элемента атеросклеротического поражения артерий.

В отличие от липопротеинов низкой и очень низкой плотности ЛПВП рас-

сматриваются как антиатерогенные. Они осуществляют «обратный» транс-

порт холестерина – от периферических тканей в печень, где холестерин окис-

ляется в желчные кислоты. Кроме того, ЛПВП обладают еще одним важ-

ным свойством: они задерживают перекисную модификацию липопротеинов

низкой и очень низкой плотности (А.Н. Климов). Поэтому чем выше

уровень ЛПВП в крови, тем меньше вероятность развития атеросклероза.

липосомы

Липосомы – искусственно создаваемые липидные везикулы (пузырьки),

состоящие из одного или нескольких фосфолипидных бислоев, разделенных

водной фазой. Диаметр липосом может калебаться от 25 до 10000 нм.

406

Рис. 11.8. Модель многослойной

липосомы с инкапсулированными

водо- и жирорастворимыми препа-

ратами (по Грегориадису).

1 - молекулы, растворимые в водном

слое; 2 - молекулы, растворимые в ли-

пидном слое; 3 - молекулы, раствори-

мые в водном слое с гидрофобными

радикалами, проникающими в липид-

ный слой.

Обычно липосомы получают путем встряхивания или обработки ультра-

звуком водных суспензий фосфолипидов. Липосомы могут быть сформи-

рованы из индивидуальных фосфолипидов, как природных, так и синте-

тических, а также из смеси фосфолипидов.

Вначале липосомы использовали только как модели биологических

мембран. В дальнейшем было установлено, что их можно применять как

микроконтейнеры, которые способны доставлять разнообразные лекарст-

венные препараты в различные органы и ткани. В липосомы могут быть

заключены ферменты, гормоны, витамины, антибиотики, цитостатики,

циклические нуклеотиды и т.д.

На рис. 11.8 представлена модель многослойной липосомы, а также

показано распределение водо- и жирорастворимых препаратов, инкапсу-

лированных в липосоме.

Использование комплексов липосома–препарат имеет ряд преимуществ

перед применением только препаратов: липосомы позволяют доставлять

в клетки вещества, которые в отсутствие липосом в них не проникают;

присоединение к липосомам соответствующих антител (векторов) может

обеспечить доставку веществ в клетки-мишени; препарат, инкапсулирован-

ный в липосомы, обеспечивает большой терапевтический эффект (время

действия увеличивается, при этом доза его может быть значительно

снижена); липосомы могут эффективно использоваться как адъюванты, т.е.

вещества, стимулирующие иммунологические реакции. Предполагают, что

существует по крайней мере 2 пути проникновения липосом в клетку.

Первый заключается в том, что вследствие эндоцитоза липосома захва-

тывается клеткой и образуется вакуоль, которая сливается с лизосомами.

Фосфолипазы лизосом гидролизуют фосфолипиды мембраны лизосом,

обеспечивая выход препарата в цитоплазму клетки. Если липосома состоит

из нескольких липидных мембран, то постепенный гидролиз их обеспе-

407

1

2

3

чивает медленное поступление препарата в клетку. Второй путь – это когда

липосомы сливаются с клеточной мембраной, при этом липидный компо-

нент липосомы встраивается в мембрану клетки, а водорастворимый

препарат проникает в цитоплазму. Таким образом, в обоих случаях

вещество, инкапсулированное в липосоме, попадает в клетки несмотря на

мембранный барьер.

В экспериментах на животных показано, что при внутривенном, внутри-

мышечном и внутрибрюшинном введении липосомы довольно быстро

покидают кровяное русло, так как захватываются клетками системы макро-

фагов, в первую очередь клетками печени и селезенки. Другие органы

и ткани поглощают некоторое количество введенных липосом, однако их

доля невелика. В настоящее время ведется поиск новых систем (подходов)

направленного транспорта лекарственных веществ в организм с помощью

липосом.