Биологическая химия - часть 99

Затем оба изомерных изопентенилпирофосфата (диметилаллилпирофос-

фат и изопентенилпирофосфат) конденсируются с высвобождением пи-

рофосфата и образованием геранилпирофосфата:

К геранилпирофосфату вновь присоединяется изопентенилпирофосфат.

В результате этой реакции образуется фарнезилпирофосфат:

В заключительной реакции данной стадии в результате НАДФН-за-

висимой восстановительной конденсации 2 молекул фарнезилпирофосфата

образуется сквален:

На III стадии биосинтеза холестерина сквален под влиянием сквален-

оксидоциклазы циклизируется с образованием ланостерина. Дальнейший

процесс превращения ланостерина в холестерин включает ряд реакций,

сопровождающихся удалением трех метильных групп, насыщением двой-

ной связи в боковой цепи и перемещением двойной связи в кольце В из

положения 8, 9 в положение 5, 6 (детально эти последние реакции еще не

изучены):

401

Геранилпирофосфат

Фарнезилпирофосфат (С

15

)

Сквален (С

30

)

Ланостерин(С

30

)

Холестерин (С

27

)

Приводим общую схему синтеза холестерина:

Начиная со сквалена, все промежуточные продукты биосинтеза холесте-

рина (включая и холестерин) нерастворимы в водной среде. Поэтому они

участвуют в конечных реакциях биосинтеза холестерина, будучи связан-

ными со стеринпереносящими белками (СПБ). Это обеспечивает их

растворимость в цитозоле клетки и протекание соответствующих реакций.

Данный факт имеет важное значение и для вхождения холестерина в кле-

точные мембраны, окисления в желчные кислоты, превращения в сте-

роидные гормоны. Как отмечалось, реакцией, регулирующей скорость

биосинтеза холестерина в целом, является восстановление β-гидрокси-β-

метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту, катализируемое ГМГ-КоА-

редуктазой. Данный фермент испытывает регуляторное воздействие ряда

402

Ацетил-КоА

Ацетил-КоА

HS-КoA

Ацетоацетил-КоА

β-Гидронси-β-метилглутарил-КоА

Холестерин

(С

27

)

Ланостерин

(С

30

)

Сквален

(С

30

)

Фарнезилпирофосфат

(С

15

)

Мевалонат

5 -Фосфомевалонат

5 -Пирофосфомевалонат

Изопентениллирофосфат

(С

5

)

Диметилаллилпирофосфат

(С

5

)

Фарнезилпирофосфат

(C

15

)

Геранилпирофосфат

(С

10

)

PP

i

Изопентенилпирофосфат

(С

5

)

3 -Фосфо-5-пирофосфомевалонат

HS-КoA

2НАДФН + 2Н

+

2НАДФ

+

HS-КoA

АТФ

АДФ

АТФ

АДФ

АТФ АДФ

СО

2

P

i

PP

i

НАДФН

НАДФ

+

2PP

i

O

2

НАДФН + Н

НАДФ

+

Н

2

O

факторов. В частности, скорость синтеза редуктазы в печени подвержена

четким суточным колебаниям: максимум ее приходится на полночь, а ми-

нимум – на утренние часы.

Активность ГМГ-редуктазы возрастает при введении инсулина и тире-

оидных гормонов. Это приводит к усилению синтеза холестерина и повы-

шению его уровня в крови.

При голодании, тиреоидэктомии, введение глюкагона и глюкокорти-

коидов, напротив, отмечается угнетение синтеза холестерина, что прежде

всего связано со снижением активности ГМГ-КоА-редуктазы.

РЕГУЛЯЦИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Обмен липидов регулируется ЦНС. Кора большого мозга оказывает

трофическое влияние на жировую ткань либо через нижележащие отделы

ЦНС – симпатическую и парасимпатическую системы, либо через эндо-

кринные железы. В настоящее время установлен ряд биохимических меха-

низмов, лежащих в основе действия гормонов на липидный обмен.

Известно, что длительный отрицательный эмоциональный стресс, со-

провождающийся увеличением выброса катехоламинов в кровяное русло,

может вызвать заметное похудание. Уместно напомнить, что жировая

ткань обильно иннервируется волокнами симпатической нервной системы,

возбуждение этих волокон сопровождается выделением норадреналина

непосредственно в жировую ткань. Адреналин и норадреналин увеличивают

скорость липолиза в жировой ткани; в результате усиливается мобилизация

жирных кислот из жировых депо и повышается содержание неэстерифи-

цированных жирных кислот в плазме крови. Как отмечалось, тканевые

липазы (триглицеридлипаза) существуют в двух взаимопревращающихся

формах, одна из которых фосфорилирована и каталитически активна,

а другая – нефосфорилирована и неактивна. Адреналин стимулирует через

аденилатциклазу синтез цАМФ. В свою очередь цАМФ активирует соот-

ветствующую протеинкиназу, которая способствует фосфорилированию

липазы, т.е. образованию ее активной формы. Следует заметить, что

действие глюкагона на липолитическую систему сходно с действием кате-

холаминов.

Не подлежит сомнению, что секрет передней доли гипофиза, в частности

соматотропный гормон, оказывает влияние на липидный обмен. Гипо-

функция железы приводит к отложению жира в организме, наступает

гипофизарное ожирение. Напротив, повышенная продукция СТГ стиму-

лирует липолиз, и содержание жирных кислот в плазме крови увели-

чивается. Доказано, что стимуляция липолиза СТГ блокируется инги-

биторами синтеза мРНК. Кроме того, известно, что действие СТГ на

липолиз характеризуется наличием лаг-фазы продолжительностью около

1 ч, тогда как адреналин стимулирует липолиз почти мгновенно. Иными

словами, можно считать, что первичное действие этих двух типов гормонов

на липолиз проявляется различными путями. Адреналин стимулирует

активность аденилатциклазы, а СТГ индуцирует синтез данного фермента.

Конкретный механизм, с помощью которого СТГ избирательно увеличи-

вает синтез аденилатциклазы, пока неизвестен.

Инсулин оказывает противоположное адреналину и глюкагону действие

на липолиз и мобилизацию жирных кислот. Недавно было показано, что

инсулин стимулирует фосфодиэстеразную активность в жировой ткани.

Фосфодиэстераза играет важную роль в поддержании постоянного уровня

цАМФ в тканях, поэтому увеличение содержания инсулина должно повы-

403

шать активность фосфодиэстеразы, что в свою очередь приводит к умень-

шению концентрации цАМФ в клетке, а следовательно, и к образованию

активной формы липазы.

Несомненно, и другие гормоны, в частности тироксин, половые гормо-

ны, также оказывают влияние на липидный обмен. Например, известно, что

удаление половых желез (кастрация) вызывает у животных избыточное

отложение жира. Однако сведения, которыми мы располагаем, не дают

пока основания с уверенностью говорить о конкретном механизме их

действия на обмен липидов. В табл. 11.2 приведены сводные данные

о влиянии ряда факторов на мобилизацию жирных кислот из жировых депо.

Таблица 11.2. Влияние некоторых факторов на мобилизацию жирных кислот из

жировой ткани (по А.Н. Климову и др., 1978)

Фактор

Катехоламины, глюкагон,

тироксин, глюкокортикоиды
СТГ, АКТГ

Простагландины

Инсулин

Стресс, физическая нагрузка,

голодание, охлаждение

Характер

влияния

Усиление

»

Угнетение

»

Усиление

Предполагаемый механизм действия

Активация аденилатциклазы

Усиление синтеза аденилатциклазы

и гормоночувствительной липазы
Ослабление действия катехоламинов

на аденилатциклазу, угнетение

аденилатциклазы
Торможение освобождения жирных

кислот в результате активации гли-

колиза в жировой ткани; активация

фосфодиэстеразы цАМФ
Стимуляция секреции катехоламинов

и угнетение секреции инсулина

НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Нарушение процессов всасывания жиров. Нарушения липидного обмена

возможны уже в процессе переваривания и всасывания жиров. Одна группа

расстройств связана с недостаточным поступлением панкреатической ли-

пазы в кишечник, вторая обусловлена нарушением поступления в кишечник

желчи. Кроме того, нарушения процессов переваривания и всасывания

липидов могут быть связаны с заболеваниями пищеварительного тракта

(при энтеритах, гиповитаминозах и некоторых других патологических

состояниях). Образовавшиеся в полости кишечника моноглицериды и жир-

ные кислоты не могут нормально всасываться вследствие повреждения

эпителиального покрова кишечника. Во всех этих случаях кал содержит

много нерасщепленного жира или невсосавшихся высших жирных кислот

и имеет характерный серовато-белый цвет.

Нарушение процессов перехода жира из крови в ткань. При недостаточной

активности липопротеинлипазы крови нарушается переход жирных кислот

из хиломикронов (ХМ) плазмы крови в жировые депо (не расщепляются

триглицериды). Чаще это наследственное заболевание, обусловленное пол-

ным отсутствием активности липопротеинлипазы. Плазма крови при этом

404