Биологическая химия - часть 93

кислоты составляет 2338 ккал, а богатая энергией фосфатная связь АТФ

характеризуется величиной 7,6 ккал/моль. Нетрудно подсчитать, что при-

мерно 990 ккал (7,6 х 130), или 42% от всей потенциальной энергии

пальмитиновой кислоты при ее окислении в организме, используется для

ресинтеза АТФ, а оставшаяся часть, очевидно, теряется в виде тепла.

Следовательно, эффективность накопления энергии в результате окис-

ления жирных кислот при стандартных условиях составляет ~ 40%, что

близко к соответствующей величине для гликолиза, цикла трикарбоновых

кислот и окислительного фосфорилирования.

Окисление ненасыщенных жирных кислот

Окисление ненасыщенных жирных кислот в принципе происходит так же,

как и окисление насыщенных жирных кислот, но с некоторыми особен-

ностями. Двойные связи природных ненасыщенных жирных кислот (олеи-

новой, линолевой и т.д.) имеют цис-конфигурацию, а в КоА-эфирах

ненасыщенных кислот, являющихся промежуточными продуктами при

β-окислении насыщенных жирных кислот, двойные связи имеют транс-

конфигурацию. Кроме того, последовательное удаление двууглеродных

фрагментов при окислении ненасыщенных жирных кислот до первой двой-

ной связи дает Δ

3,4

-ацил-КоА, а не Δ

2,3

-ацил-КоА, который является

промежуточным продуктом при β-окислении ненасыщенных жирных кис-

лот:

В тканях существует фермент, который осуществляет перемещение

двойной связи из положения 3–4 в положение 2–3, а также изменяет

конфигурацию двойной связи из цис- в транс-положение. Этот фермент

получил название Δ

3,4

-цис –> Δ

2,3

-транс-еноил-КоА-изомеразы. На рис.

11.3 представлен путь β-окисления олеиновой кислоты, иллюстрирующий

назначение данного фермента *.

Окисление жирных кислот с нечетным числом

углеродных атомов

Как отмечалось, основная масса природных липидов содержит жирные

кислоты с четным числом углеродных атомов. Однако в липидах многих

растений и некоторых морских организмов присутствуют жирные кислоты

с нечетным числом атомов углерода. Кроме того, у жвачных животных при

переваривании углеводов в рубце образуется большое количество про-

пионовой кислоты, которая содержит три углеродных атома. Пропионат

всасывается в кровь и окисляется в печени и других тканях. Установлено,

что жирные кислоты с нечетным числом углеродных атомов окисляются

* При β-окислении жирных кислот, имеющих две и более ненасыщенные связи, требуется

еще один дополнительный фермент - 3-гидроксиацил-КоА-эпимераза.

377

Рис. 11.3. Этапы β-окисле-

ния олеиновой кислоты.

таким же образом, как и жирные кислоты с четным числом углеродных

атомов, с той лишь разницей, что на последнем этапе расщепления

(β-окисления) образуется одна молекула пропионил-КоА и одна молекула

ацетил-КоА, а не 2 молекулы ацетил-КоА.

Активированный трехуглеродный фрагмент – пропионил-КоА – включа-

ется в цикл трикарбоновых кислот после превращения в сукцинил-КоА.

378

Олеиновая кислота

+ АТФ + HS-KoA

Олеиноил-КоА

+ АМФ + РР

i

β-Окисление

Δ

3,4

-цис-Еноил-КоА

Δ

3,4

-цис-Δ

2,3

-транс-Еноил-КоА-

изомераза

Δ

2,3

-транс-Еноил-КоА

β-Окисление

6СН

3

–СО–S-КоА

Ацетил-КоА

Пропионил-КоА

АТФ

АМФ

РР

i

Пропионил-КоА-карбоксилаза

D-метилмалонил-КоА

Метилмалонил-

эпимераза

Метилмалонил-КоА-мутаза

Сукцинил-КоА

L-метилмалонил-КоА

МЕТАБОЛИЗМ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ

Под термином «кетоновые (ацетоновые) тела» подразумевают ацетоук-

сусную кислоту (ацетоацетат) СН

3

СОСН

2

СООН, β-оксимасляную кислоту

(β-оксибутират, или D-3-гидроксибутират) СН

3

СНОНСН

2

СООН и ацетон

СН

3

СОСН

3

.

В здоровом организме ацетон в крови присутствует в крайне низких

концентрациях, образуется в результате спонтанного декарбоксилирования

ацетоацетата и, по-видимому, не имеет определенного физиологического

значения.

Кетоновые тела образуются в печени. Прежние представления о том, что

кетоновые тела являются промежуточными продуктами β-окисления жир-

ных кислот, оказались ошибочными.

Во-первых, в обычных условиях промежуточными продуктами β-окис-

ления жирных кислот являются КоА-эфиры этих кислот, например β-окси-

бутирил-КоА, ацетоацетил-КоА.

Во-вторых, β-оксибутирил-КоА, образующийся в печени при β-окисле-

нии жирных кислот, имеет L-конфигурацию, в то время как β-оксибутират,

обнаруживаемый в крови, представляет собой D-изомер. Именно β-окси-

бутират D-конфигурации образуется в ходе метаболического пути синтеза

β-окси-β-метилглутарил-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА):

379

Ацетил-КоА

Ацетил-КоА-

ацетил-транс-

фераза (3-ке-

тотиолаза)

HS-КoA

CH

3

–CO–CH

2

–CO–S-КoA

Ацетоацетил-КоА

Гидроксиметилглу -

тарил-КоА-синте-

таза

СН

3

СО–S-KoA

Н

2

О

HS-КoA

β-Окси-β-метилглутарил-КоА

(3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА)

Гидроксиметилглу-

тарил-КоА-лиаза

СН

3

–СО–S-КoA

СН

3

–СО–СН

2

–СООН

Ацетоацетат

Гидроксибутират-

дегидрогеназа

СН

3

–СО–СН

3

Ацетон

НАДН + Н

+

НАД

+

СН

3

–СНОН–СН

2

–СООН

β-Оксибутират (D-3-гидроксибутират)

На первом этапе из 2 молекул ацетил-КоА образуется ацетоацетил-КоА.

Реакция катализируется ферментом ацетил-КоА-ацетилтрансферазой (3-ке-

тотиолазой). Затем ацетоацетил-КоА взаимодействует еще с одной моле-

кулой ацетил-КоА. Реакция протекает под влиянием фермента гидро-

ксиметилглутарил-КоА-синтетазы. Образовавшийся β-окси-β-метилглута-

рил-КоА способен под действием гидроксиметилглутарил-КоА-лиазы

расщепляться на ацетоацетат и ацетил-КоА.

Ацетоацетат восстанавливается при участии НАД-зависимой D-3-гид-

роксибутиратдегидрогеназы, при этом образуется D-β-оксимасляная кис-

лота (D-3-гидроксибутират). Следует подчеркнуть, что фермент специфичен

по отношению к D-стереоизомеру и не действует на КоА-эфиры.

Существует второй путь синтеза кетоновых тел. Образовавшийся путем

конденсации 2 молекул ацетил-КоА ацетоацетил-КоА способен отщеплять

коэнзим А и превращаться в ацетоацетат. Этот процесс катализируется

ферментом ацетоацетил-КоА-гидролазой (деацилазой):

CH

3

—CO—CH

2

—CO—S-KoA + Н

2

О –> СН

3

—СО—СН

2

—СООН + HS-KoA

Однако второй путь образования ацетоуксусной кислоты (ацетоацетата)

не имеет существенного значения, так как активность деацилазы в печени

низкая.

В настоящее время ясна молекулярная основа изречения, что «жиры

сгорают в пламени углеводов». Известно, что ацетил-КоА, образовавшийся

при окислении жирных кислот, включается в цикл трикарбоновых кислот

в условиях, когда расщепление жиров и углеводов соответствующим

образом сбалансировано. Включение ацетил-КоА в цикл Кребса зависит от

доступности оксалоацетата для образования цитрата. Однако если рас-

щепление жиров преобладает, судьба ацетил-КоА изменяется. Объясняется

это тем, что в отсутствие углеводов или при нарушении их использования

концентрация оксалоацетата снижается. При голодании или диабете окса-

лоацетат расходуется на образование глюкозы и поэтому не может кон-

денсироваться с ацетил-КоА. В таких условиях путь метаболизма аце-

тил-КоА отклоняется в сторону образования ацетоацетата и D-3-гидрокси-

бутирата, т.е. кетоновых тел.

В крови здорового человека кетоновые тела содержатся лишь в очень

небольших концентрациях (в сыворотке крови 0,03–0,2 ммоль/л).

При патологических состояниях (у лиц с тяжелой формой сахарного

диабета, при голодании, а также у животных с экспериментальным острым

стрептозотоциновым или аллоксановым диабетом) концентрация кетоно-

вых тел в сыворотке крови увеличивается и может достигать 16–20

ммоль/л.

Следует подчеркнуть важную роль кетоновых тел в поддержании энер-

гетического баланса. Кетоновые тела – поставщики «топлива» для мышц,

почек и действуют, возможно, как часть регуляторного механизма с обрат-

ной связью, предотвращая чрезвычайную мобилизацию жирных кислот из

жировых депо. Печень в этом смысле является исключением, она не

использует кетоновые тела в качестве энергетического материала.

Как отмечалось, основным местом образования ацетоацетата и 3-гид-

роксибутирата служит печень. Из митохондрий печени эти соединения

диффундируют в кровь и переносятся к периферическим тканям.

Действительно, сердечная мышца и корковый слой почек предпочти-

тельно используют в качестве «топлива» ацетоацетат, а не глюкозу.

380

Ацетоацетил-КоА

Ацетоацетат