содержание .. 55 56 57 58 ..

Биологическая химия - часть 57

расшифровала его структуру, включая трехмерную пространственную кон-

фигурацию, главным образом при помощи физических методов иссле-

дования (рентгенографическая кристаллография). На основании этих дан-

ных, а также результатов изучения химического состава для витамина В

было предложено следующее строение:

В молекуле витамина В

центральный атом кобальта соединен с

атомами азота четырех восстановленных пиррольных колец, образующих

порфириноподобное корриновое ядро, и с атомом азота 5,6-диметил-

бензимидазола *. Кобальтсодержащая часть молекулы витамина представ-

ляет собой планарную (плоскостную) фигуру; по отношению к ней пер-

пендикулярно расположен нуклеотидный лиганд, который, помимо 5,6-

диметилбензимидазола, содержит рибозу и остаток фосфата у 3-го атома

углерода. Вся структура получила название « к о б а л а м и н » . Были получены

производные витамина В

, содержащие ОН-группу (оксикобаламин), хлор

(хлоркобаламин), Н

О (аквакобаламин) и азотистую кислоту (нитрито-

кобаламин). Из природных источников были выделены, кроме того, ана-

логи В

, которые вместо 5,6-диметилбензимидазола содержали 5-окси-

бензимидазол, или аденин, 2-метиладенин, гипоксантин и метилгипок-

сантин. Все они обладали меньшей биологической активностью, чем ко-

баламин. Обычно витамин В

выделяют из микробной массы или жи-

вотных тканей, используя растворы, содержащие ионы цианида, которые

выполняют роль 6-го лиганда кобальта. Однако цианокобаламин ме-

таболически неактивен. В состав В

-коферментов вместо CN входит

остаток 5-дезоксиаденозина или метильная группа.

* Это единственный витамин, содержащий в своей молекуле металл.

233

Витамин В

(кобаламин)

У человека и животных недостаток витамина В

приводит к развитию

злокачественной макроцитарной, мегалобластической анемии. Помимо из-

менений кроветворной функции, для авитаминоза В

специфичны также

нарушения деятельности нервной системы и резкое снижение кислотности

желудочного сока. Оказалось, что для активного процесса всасывания

витамина В

в тонкой кишке обязательным условием является наличие

в желудочном соке особого белка – гастромукопротеина, получившего

название в н у т р е н н е г о ф а к т о р а К а с л а , который специфически свя-

зывает витамин В

в особый сложный комплекс. Точная роль этого

фактора во всасывании В

не выяснена. Предполагают, что в связанном

с этим фактором комплексе витамин В

поступает в клетки слизистой

оболочки подвздошной кишки, затем медленно переходит в кровь пор-

тальной системы, а внутренний фактор подвергается гидролизу (распаду).

Следует указать, что В

поступает в кровь портальной системы не

в свободном состоянии, а в комплексе с двумя белками, получившими

название транскобаламинов I и II, один из которых выполняет функцию

депо В

(I), поскольку он более прочно связывается с витамином В

Поэтому нарушение синтеза внутреннего фактора в слизистой оболочке

желудка приводит к развитию авитаминоза В

даже при наличии в пище

достаточного количества кобаламина. В подобных случаях витамин с

лечебной целью обычно вводят парентерально или с пищей, но в сочетании

с нейтрализованным желудочным соком, в котором содержится внутренний

фактор. Подобный метод лечения эффективен при пернициозной анемии.

Это указывает на существование определенной связи между развитием

злокачественной анемии у человека и нарушением функций желудка. Мож-

но, вероятно, утверждать, что пернициозная анемия, хотя и является

следствием авитаминоза В

, но развивается на фоне органических по-

ражений желудка, приводящих к нарушению синтеза в клетках слизистой

оболочки желудка внутреннего фактора Касла, или после тотального

удаления желудка хирургическим путем.

Витамин В

используется в клинике для лечения не только перни-

циозной анемии, но и других ее форм – мегалобластических анемий с

неврологическими нарушениями, которые обычно не поддаются лечению

другими витаминами, в частности фолиевой кислотой.

Биологическая роль. Выявлены ферментные системы, в составе которых

в качестве простетической группы участвуют не свободный витамин В

а так называемые В

-коферменты, или кобамидные коферменты. Послед-

ние отличаются тем, что содержат 2 типа лигандов: метильную группу

и 5'-дезоксиаденозин. Соответственно различают м е т и л к о б а л а м и н

СН

-В

и д е з о к с и а д е н о з и л к о б а л а м и н . Превращение свободного ви-

тамина В

в В

-коферменты, протекающее в несколько этапов, осу-

ществляется в организме при участии специфических ферментов в при-

сутствии в качестве кофакторов ФАД, восстановленного НАД, АТФ и

глутатиона. В частности, при образовании 5-дезоксикобаламинового

кофермента АТФ подвергается необычному распаду с отщеплением три-

фосфатного остатка по аналогии еще с одной единственной реакцией

синтеза 5-аденозилметионина из метионина и АТФ (см. главу 12). Впер-

вые В

-коферменты были выделены Г. Баркером и сотр. в 1958 г. из

микроорганизмов, позже было доказано их существование в тканях жи-

вотных.

Химические реакции, в которых витамин В

принимает участие как

кофермент, условно делят на 2 группы в соответствии с его химической

природой. К первой группе относятся реакции трансметилирования, в

234

которых метилкобаламин выполняет роль промежуточного переносчика

метильной группы (реакции синтеза метионина и ацетата).

Синтез метионина требует, помимо гомоцистеина, наличия N

-метил-

ТГФК и восстановленного ФАД и протекает согласно уравнению:

Фермент, катализирующий эту реакцию, был открыт в печени человека

и ряда животных, а также у микроорганизмов. Получены доказательства,

что механизм реакции включает перенос метильной группы N

-СН

-ТГФК

на активный центр фермента с образованием метил-В

-фермента и по-

следующий перенос этой группы на гомоцистеин. Блокирование этой

реакции, наблюдаемое при авитаминозе В

, приводит к накоплению

-СН

-ТГФК и соответственно выключению из сферы химических реак-

ций еще одного важного кофермента.

Вторая группа реакций при участии В

-коферментов заключается во

внутримолекулярном переносе водорода в реакциях изомеризации. Ме-

ханизм этих реакций соответствует схеме:

Видно, что протон водорода движется (перемещается) между двумя

соседними атомами углерода и не обменивается с протонами воды. Пред-

полагают, что сначала водород от субстрата переносится на 5-дезокси-

кобаламин, а затем обратно на субстрат, меняя местоположение. На-

пример, глутаматмутазная реакция (взаимопревращения глутаминовой и

β-метиласпарагиновой кислот), метилмалонилмутазная реакция (обрати-

мое превращение метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА), глицерол- и диол-

дегидратазные реакции, ферментативные реакции восстановления рибо-

нуклеотидов до дезоксирибонуклеотидов и др. В организме человека из

указанных процессов открыта только реакция изомеризации метил-

малонил-КоА в сукцинил-КоА.

Следует подчеркнуть, что реакция изомеризации метилмалонил-КоА

требует наличия 5'-дезоксиаденозилкобаламина в качестве кофермента, в то

время как реакция метилирования (см. ранее) нуждается в метилкобала-

мине. Этими обстоятельствами могут быть объяснены некоторые био-

235

L-метилмалонил-КоА

Сукцинил-КоА

-СН

–

ТГФК

+ Гомоцистеин

Метилкобаламин

Тетрагидроптероилглу-

гамат-метилтрансфераза

Метионин + ТГФК

-кофермент

Метилмалонил-

КоА-мутаза

химические симптомы недостаточности витамина В

, в частности метил-

малонилацидурия и гомоцистинурия. Кроме того, описаны болезни, об-

условленные наследственными дефектами синтеза только дезоксиаденозил-

кобаламина или обоих В

-коферментов; в этих случаях даже 1000-кратная

доза витамина В

не оказывала лечебного эффекта. В настоящее время

высказывается предположение о более широком участии В

-коферментов

в ферментативных реакциях трансметилирования, дезаминирования (на-

пример, этаноламиддезаминазная реакция) и др. Предстоит, однако, при-

ложить немало усилий, чтобы выяснить молекулярные механизмы действия

витамина В

на процесс кроветворения. Положительный эффект при

лечении пернициозной анемии полусырой печенью обусловлен, как стало

известно, наличием витамина В

, хотя следует указать, что большего

лечебного эффекта можно добиться при одновременном введении внут-

реннего фактора слизистой оболочки желудка.

Распространение в природе и суточная потребность. Витамин В

1 2

является

единственным витамином, синтез которого осуществляется и с к л ю ч и -

тельно м и к р о о р г а н и з м а м и ; ни растения, ни ткани животных этой

способностью не наделены. Основные источники витамина В

для че-

ловека – мясо, говяжья печень, почки, рыба, молоко, яйца. Главным местом

накопления витамина В

в организме человека является печень, в которой

содержится до нескольких миллиграммов витамина. В печень он поступает

с животной пищей, в частности с мясом, или синтезируется микрофлорой

кишечника при условии доставки с пищей кобальта. Суточная потребность

в витамине В

для взрослого человека составляет около 3 мкг (0,003 мг).

Пантотеновая кислота (витамин В

)

Пантотеновая кислота в качестве витамина была открыта в 1933 г.

Р. Уильямсом и соавт. в составе «биоса» – группы веществ природного

происхождения, стимулирующих рост дрожжей. Он оказался чрезвычайно

широко распространенным во всех живых объектах (микроорганизмы,

растения, ткани животных), в связи с чем было предложено название

«пантотеновая кислота» (от греч. pantoten – повсюду). В 1938 г. эти же

авторы выделили ее из дрожжей и печени в высокоочищенном состоянии

в форме кристаллической кальциевой соли, а в 1940 г. была расшифрована

ее структура, подтвержденная химическим синтезом.

Пантотеновая кислота является комплексным соединением β-аланина

и 2,4-диокси-3,3-диметилмасляной кислоты.

Пантотеновая кислота представляет собой вязкую светло-желтую жид-

кость, хорошо растворимую в воде; она малоустойчива и легко гидро-

лизуется по месту пептидной связи под действием слабых кислот и щелочей.

При недостаточности или отсутствии пантотеновой кислоты у человека

и животных развиваются дерматиты, поражения слизистых оболочек,

236

Пантотеновая кислота

β-Аланин

содержание .. 55 56 57 58 ..