Биологическая химия - часть 55

Витамин РР

Витамин РР (никотиновая кислота, никотинамид, ниацин) получил также

название антипеллагрического витамина (от итал. preventive pellagra –

предотвращающий пеллагру), поскольку его отсутствие является причиной

заболевания, называемого пеллагрой.

Никотиновая кислота известна давно, однако только в 1937 г. она была

выделена К. Эльвегеймом из экстракта печени и было показано, что

введение никотиновой кислоты (или ее амида – никотинамида) либо пре-

паратов печени предохраняет от развития или излечивает от пеллагры.

В 1904 г. А. Гарден и У. Юнг установили, что для превращения глюкозы

в этанол в бесклеточном экстракте дрожжей необходимо присутствие

легкодиализируемого кофактора, названного козимазой. Химический сос-

тав аналогичного кофактора из эритроцитов млекопитающих был рас-

шифрован в 1934 г. О. Варбугом и У. Кристианом; он оказался производ-

ным амида никотиновой кислоты.

Никотиновая кислота представляет собой соединение пиридинового

ряда, содержащее карбоксильную группу (никотинамид отличается на-

личием амидной группы).

Витамин РР малорастворим в воде (примерно 1%), но хорошо раство-

рим в водных растворах щелочей. Никотиновая кислота кристаллизуется

в виде белых игл.

Наиболее характерными признаками авитаминоза РР, т.е. пеллагры (от

итал. pelle agra – шершавая кожа), являются поражения кожи (дерматиты),

пищеварительного тракта (диарея) и нарушения нервной деятельности

(деменция).

Дерматиты чаще всего симметричны и поражают те участки кожи,

которые подвержены влиянию прямых солнечных лучей: тыльную по-

верхность кистей рук, шею, лицо; кожа становится красной, затем ко-

ричневой и шершавой. Поражения кишечника выражаются в развитии

анорексии, тошнотой, болями в области живота, поносами. Диарея при-

водит к обезвоживанию организма. Слизистая оболочка толстой кишки

сначала воспаляется, затем изъязвляется. Специфичными для пеллагры

являются стоматиты, гингивиты, поражения языка со вздутием и тре-

щинами. Поражения мозга проявляются головными болями, головокру-

жением, повышенной раздражимостью, депрессией и другими симптомами,

включая психозы, психоневрозы, галлюцинации и др. Симптомы пеллагры

особенно резко выражены у больных с недостаточным белковым питанием.

Установлено, что это объясняется недостатком триптофана, который яв-

ляется предшественником никотинамида, частично синтезируемого в тка-

нях человека и животных, а также недостатком ряда других витаминов

(пиридоксина; см. главу 12).

Биологическая роль. Витамин РР входит в состав НАД или НАДФ,

являющихся коферментами большого числа обратимо действующих в

окислительно-восстановительных реакциях дегидрогеназ (формулы ко-

ферментов приведены в главе 9).

225

Никотиновая

кислота

Никотинамид

Показано, что ряд дегидрогеназ использует только НАД и НАДФ

(соответственно малатдегидрогеназа и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа),

другие могут катализировать окислительно-восстановительные реакции

в присутствии любого из них (например, глутаматдегидрогеназа; см. главу

12). В процессе биологического окисления НАД и НАДФ выполняют роль

промежуточных переносчиков электронов и протонов между окисляемым

субстратом и флавиновыми ферментами (молекулярные механизмы учас-

тия пиридиновых нуклеотидов в этом процессе подробно рассматриваются

в главе 9).

Распространение в природе и суточная потребность. Никотиновая кислота

также относится к витаминам, широко распространенным в растительных

и животных организмах. Для человека основными источниками нико-

тиновой кислоты и ее амида являются рис, хлеб, картофель, мясо, печень,

почки, морковь и другие продукты. Суточная потребность для взрослого

человека составляет 18 мг.

Витамин В

6

Витамин В

6

 (пиридоксин, антидерматитный) как самостоятельный незави-

симый пищевой фактор был открыт П. Дьерди в 1934 г. в результате того,

что в отличие от известных к тому времени водорастворимых витаминов

B

1

, B

2

 и РР он устранял особую форму дерматита конечностей у крыс,

названного акродинией. Впервые витамин В

6

 был выделен в 1938 г. из

дрожжей и печени, а вскоре был синтезирован химически. Он оказался

производным 3-оксипиридина, в частности 2-метил-3-окси-4,5-диоксиме-

тилпиридином. Термином «витамин В

6

», по рекомендациям Международ-

ной комиссии по номенклатуре биологической химии, обозначают все три

производных 3-оксипиридина, обладающих одинаковой витаминной ак-

тивностью: пиридоксин (пиридоксол), пиридоксаль и пиридоксамин:

Как видно, производные 3-оксипиридина отличаются друг от друга

природой замещающей группы в положении 4 пиридинового ядра. Витамин

В

6

 хорошо растворим в воде и этаноле. Водные растворы весьма устойчивы

по отношению к кислотам и щелочам, однако они чувствительны к

влиянию света в нейтральной зоне рН среды.

Недостаточность витамина В

6

 наиболее подробно изучена на крысах,

у которых самым характерным признаком является акродиния, или спе-

цифический дерматит с преимущественным поражением кожи лапок,

хвоста, носа и ушей. Отмечаются повышенное шелушение кожи, выпадение

шерсти, изъязвление кожи конечностей, заканчивающееся гангреной паль-

цев. Эти явления не поддаются лечению витамином РР, но быстро

проходят при введении пиридоксина. При более глубоком авитаминозе В

6

у собак, свиней, крыс и кур отмечаются эпилептиформные припадки

с дегенеративными изменениями в ЦНС.

226

Пиридоксин

(пиридоксол)

Пиридоксаль

Пиридоксамин

У человека недостаточность витамина В

6

 встречается реже, хотя не-

которые пеллагроподобные дерматиты, не поддающиеся лечению нико-

тиновой кислотой, легко проходят при введении пиридоксина. У детей

грудного возраста описаны дерматиты, поражения нервной системы (вклю-

чая эпилептиформные припадки), обусловленные недостаточным содер-

жанием пиридоксина в искусственной пище. Недостаточность пиридоксина

часто наблюдается у больных туберкулезом, которым с лечебной целью

вводят изоникотинилгидразид (изониазид), оказавшийся, как и дезокси-

пиридоксин, антагонистом витамина В

6

.

Из биохимических нарушений при недостаточности витамина В

6

 следует

отметить гомоцистинурию и цистатионинурию, а также нарушения обмена

триптофана, выражающиеся в повышении экскреции с мочой ксантуреновой

кислоты и снижении количества экскретируемой кинуреновой кислоты (см.

главу 12).

Биологическая роль. Оказалось, что, хотя все три производных 3-окси-

пиридина наделены витаминными свойствами, коферментные функции

выполняют только фосфорилированные производные пиридоксаля и пи-

ридоксамина.

Фосфорилирование пиридоксаля и пиридоксамина является фермен-

тативной реакцией, протекающей при участии специфических киназ. Синтез

пиридоксальфосфата, например, катализирует пиридоксалькиназа, которая

наиболее активна в ткани мозга. Эту реакцию можно представить сле-

дующим уравнением:

Пиридоксаль + АТФ –> Пиридоксальфосфат + АДФ.

Доказано, что в животных тканях происходят взаимопревращения

пиридоксальфосфата и пиридоксаминфосфата, в частности в реакциях

трансаминирования и декарбоксилирования аминокислот (см. главу 12).

Следует отметить, что в выяснение биологической роли витамина В

6

и пиридоксальфосфата в азотистом обмене существенный вклад внесли

А.Е. Браунштейн, С.Р. Мардашев, Э. Снелл, Д. Мецлер, А. Майстер и др.

Известно более 20 пиридоксалевых ферментов, катализирующих ключевые

реакции азотистого метаболизма во всех живых организмах. Так доказано,

что пиридоксальфосфат является простетической группой  а м и н о т р а н с -

фераз, катализирующих обратимый перенос аминогруппы (NH

2

-группы)

от аминокислот на α-кетокислоту, и  д е к а р б о к с и л а з аминокислот, осу-

ществляющих необратимое отщепление СО

2

 от карбоксильной группы

аминокислот с образованием  б и о г е н н ы х аминов. Установлена кофер-

ментная роль пиридоксальфосфата в ферментативных реакциях неокисли-

тельного дезаминирования серина и треонина, окисления триптофана,

кинуренина, превращения серосодержащих аминокислот, взаимопревраще-

ния серина и глицина (см. главу 12), а также в синтезе δ-аминолевулиновой

кислоты, являющейся предшественником молекулы гема гемоглобина, и др.

227

Пиридоксальфосфат

Пиридоксаминфосфат

Пиридоксин относится к витаминам, коферментная роль которых изучена

наиболее подробно. В последние годы число вновь открытых пиридокса-

левых ферментов быстро увеличивалось. Так, для действия гликогенфос-

форилазы существенной оказалась фосфорильная, а не альдегидная группа

пиридоксальфосфата. Вследствие широкого участия пиридоксальфосфата

в процессах обмена при недостаточности витамина В

6

 отмечаются разно-

образные нарушения метаболизма аминокислот.

Распространение в природе и суточная потребность. Витамин В

6

 широко

распространен в продуктах растительного и животного происхождения.

Основными источниками витамина В

6

 для человека служат хлеб, горох,

фасоль, картофель, мясо, почки, печень и др. Во многих продуктах

животного происхождения пиридоксин химически связан с белком, но

в пищеварительном тракте под действием ферментов он легко освобож-

дается. Суточная потребность в пиридоксине для человека точно не уста-

новлена, поскольку он синтезируется микрофлорой кишечника в коли-

чествах, частично покрывающих потребности в нем организма. Косвенные

расчеты показывают, что взрослый человек должен получать в сутки около

2 мг витамина В

6

.

Биотин (витамин Н)

В 1916 г. в опытах на животных было показано токсичное действие сырого

яичного белка; употребление печени или дрожжей снимало этот эффект.

Фактор, предотвращающий развитие токсикоза, был назван витамином Н.

Позже было установлено, что в дрожжевом экстракте печени и желтке

куриного яйца содержится пищевой фактор, отличный от всех других

известных к этому времени витаминов. Этот фактор стимулирует рост

дрожжей и азотфиксирующих бактерий Rhizobium, в связи с чем он

и получил название «биотин» (от греч. bios – жизнь), или коэнзим R.

В 1940 г. было установлено, что все три названия (биотин, витамин

Н и коэнзим R) относятся к одному и тому же химически индивидуальному

соединению. Выделенное из сырого яичного белка вещество оказалось

гликопротеином – белком основного характера, названным  а в и д и н о м ;

этот белок обладает высоким сродством связывания с биотином с об-

разованием нерастворимого в воде комплекса. Комплекс не подвергается

расщеплению в пищеварительном тракте, поэтому биотин не всасывается,

хотя и содержится в пищевых продуктах.

Биотин был впервые выделен в 1935 г. из яичного желтка. Молекула

биотина является циклическим производным мочевины, а боковая цепь

представлена валериановой кислотой.

Карбонильная группа биотина связывается амидной связью с ε-амино-

группой лизина, образуя ε-N-биотиниллизин (биоцитин), обладающий

биологической активностью. Природные сложные белки, содержащие

228

Биотин