Антифосфолипидный синдром - часть 2

Изучение антифосфолипидных антител (аФЛ) фактически нача

лось в самом начале 20 века с разработки A.Wassermann лабораторного

метода диагностики сифилиса

1, 2

. Для получения антигена он предло

жил использовать солевой экстракт из печени плода с врожденным си

филисом. С помощью этого антигена в сыворотке больных сифилисом

при реакции связывания комплемента были обнаружены антитела, на

званные "реагинами"

3, 4

. Позднее эта реакция была модифицирована

K. Landsteiner и соавт.

5

, которые показали, что "сифилитический" ан

тиген может быть выделен из нормальных тканей человека и других

млекопитающих.

В 1941—44 годах M.C. Pangborn

68

установила, что основным антиген

ным компонентом в реакции Вассермана (Venereal Disease Research labo

ratory test) является фосфолипид, который она назвала кардиолипином

8

.

Другие компоненты экстракта (фосфатидилхолин и холестерин) также

имели определенное значение для эффективной агглютинации кардио

липина соответствующими антителами.

Начиная с 1938 года и особенно во время Второй мировой войны, ког

да в США широко проводились скрининговые исследования для выявле

ния сифилиса, стало очевидным, что положительную реакцию Вассерма

13

В

В В

В Е

Е Д

Д Е

Е Н

Н И

И Е

Е

Эта книга посвящается моей матери и другу

Валентине Александровне Насоновой, 

выдающемуся врачу и ученому

на можно обнаружить у многих людей, не имеющих клинических и эпи

демиологических признаков сифилитической инфекции. Этот феномен

получил наименование "биологическая ложноположительная реакция

Вассермана" (БЛПРВ)

9

. Оказалось, что БЛПРВ может встречаться в

двух основных вариантах — остром и хроническом. У больных, перенес

ших какуюлибо, но не сифилитическую, инфекцию, БЛПРВ исчезает в

течение нескольких месяцев после выздоровления. Реже БЛПРВ сохра

няется в течение многих лет при отсутствии очевидного причинного

фактора

9

. В начале 50х годов было установлено, что наиболее часто хро

ническая БЛПРВ выявляется при аутоиммунных заболеваниях, особен

но СКВ, при которой ее частота может достигать 30%

1012

.

В 1952 году C.L. Conley и R.C. Hartman

13

, а затем другие авторы

1417

об

наружили в сыворотках больных СКВ с хронической БЛПРВ фактор,

ингибирующий in vitro реакцию свертывания крови. Было также установ

лено, что сывороточный ингибитор можно легко абсорбировать из сыво

ротки с помощью фосфолипидов

15

. Несмотря на то что этот ингибитор

вскоре был обнаружен не только при СКВ, но и при многих других забо

леваниях (но не сифилисе), а его присутствие в сыворотке ассоциирова

лось не с кровоточивостью, а с тромбозами, он получил название "волча

ночный антикоагулянт" (ВА)

16

. Это название используется до настояще

го времени. Дальнейшие исследования показали, что ВА представляет

собой иммуноглобулин, который влияет на комплекс протромбинтром

бин путем взаимодействия с фосфолипидной порцией протромбинак

тиваторного комплекса. Активностью ВА обладают IgG и IgMфракции

иммуноглобулинов. Развитие у пациентов с ВА ожидаемых геморрагиче

ских осложнений обычно связано с сопутствующей тромбоцитопенией

или дефицитом протромбина

16

. 

В начале 1963 года E.J.W. Bowie и соавт.

18

из клиники Мейо описали 8

больных с ВА, у которых возникли тромбоэмболические осложнения.

В дальнейшем о подобных  наблюдениях писали другие авторы

19, 20

. Кро

ме того, появилась серия сообщений о связи между обнаружением ВА и

спонтанными абортами и тромбоцитопенией.

В 1983 году E.N. Harris и соавт.

21

разработали твердофазный радиоим

мунный метод, позволяющий определять антитела, реагирующие с кар

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

14

диолипином (аКЛ). Поскольку кардиолипин является основным антиге

ном в реакции Вассермана, предполагалось, что метод будет с большей

чувствительностью выявлять антитела к фосфолипидам, чем реакция

Вассермана. Действительно, чувствительность радиоиммунного метода в

200—400 раз превосходит чувствительность стандартной реакции Вассер

мана; его применение позволило обнаружить антитела к кардиолипину

более чем у половины больных СКВ. При этом была выявлена отчетли

вая взаимосвязь между присутствием в крови аКЛ, ВА, БЛПРВ и разви

тием тромботических осложнений и тромбоцитопении.  Внедрение это

го метода в широкую клиническую практику повысило интерес к изуче

нию роли аФЛ в  заболеваниях человека. 

В 1983 году G.R.V. Hughes впервые обратил внимание на то, что у па

циентов с ВА наблюдается определенная закономерность в развитии на

первый взгляд не связанных между собой клинических проявлений, в ча

стности, цереброваскулярных нарушений (рецидивирующий инсульт) и

патологии беременности (спонтанные аборты)

22

. Автор предположил,

что речь идет об особом клиниколабораторном синдроме

23

, который в

1985 году назвал "антикардиолипиновым"

24, 25

, а в следующем году — "ан

тифосфолипидным синдромом" (АФС)

26

. Этот термин и используется до

настоящего времени. Тогда же были определены основные клинические

и лабораторные признаки синдрома, включающие рецидивирующие

тромбозы (венозные и артериальные), спонтанные аборты, тромбоцито

пению и гиперпродукцию аФЛ (аКЛ и ВА).

Вскоре стало очевидно, что, хотя большинство пациентов с АФС

страдают СКВ (реже другими аутоиммунными заболеваниями), класси

ческие проявления АФС могут развиваться и при отсутствии ведущего

заболевания. Такой вариант синдрома получил название “первичного”

АФС

2729

. Оказалось также, у что некоторых пациентов АФС протекает

очень тяжело, с развитием острого мультиорганного тромбоза. Этот ва

риант в настоящее время получил название "катастрофического" АФС

30

.

Все это вызвало большой интерес к АФС у исследователей различных ме

дицинских специальностей: невропатологов, акушеровгинекологов, ге

матологов, кардиологов и др.

31

. В 1987 году Л.А. Калашникова и соавт.

32

впервые установили, что синдром Снеддона (сочетание цереброваску

ВВЕДЕНИЕ

15

лярной патологии, сетчатого ливедо и лабильной артериальной гиперто

нии) фактически является вариантом первичного АФС. В 1994 г. на VI

Международном симпозиуме по антифосфолипидным антителам было

предложено называть АФС "синдромом Hughes" по имени английского

ревматолога, впервые описавшего этот синдром и внесшего наибольший

вклад в разработку этой проблемы

33

. В 1999 году были разработаны пред

варительные классификационные критерии АФС, применение которых

позволило получить очень важные данные о распространенности и спе

ктре клинических проявлений АФС

34, 35

.

По современным представлениям, аФЛ, основными типами которых

являются ВА и аКЛ, — это гетерогенная популяция аутоантител, реаги

рующих с широким спектром антигенных детерминант

36

. К клиническим

и лабораторным признакам АФС относятся венозные и/или артериаль

ные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую оче

редь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопения (ре

же другие цитопении), а также широкий спектр неврологических, кож

ных, сердечнососудистых нарушений, характер и выраженность кото

рых зависят от локализации тромбозов и окклюзий в соответствующих

сосудистых бассейнах. 

С морфологической точки зрения, поражение сосудов при АФС оп

ределяется как васкулопатия, характеризующаяся тромботическим по

ражением сосудов, ведущим к окклюзии

37, 38

. АФС считается самой час

той причиной приобретенной тромбофилии у человека и одной из веду

щих причин невынашивания беременности

39

. Тромбозы развиваются

примерно у трети пациентов с аФЛ и часто рецидивируют (в 10—30%

случаев) при отсутствии приема антикоагулянтов. 

Прогресс в изучении АФС во многом связан с разработкой стандар

тизованных чувствительных и специфичных методов определения аКЛ

и особенно расшифровкой структуры антигенных детерминант (эпито

пов), с которыми реагируют эти антитела

40

. В 1990 году три группы ис

следователей независимо друг от друга представили данные о том, что

аКЛ, выявляемые в сыворотках больных с АФС, связываются с кардио

липином только в присутствии кофактора, который был идентифици

рован как 

β

2

гликопротеинI (

β

2

ГПI)

4143

. В дальнейшем было уста

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

16