Глава 21.

РАССТРОЙСТВА, СВЯЗАННЫЕ С УПОТРЕБЛЕНИЕМ ОПИОИДОВ

 

1.   Что такое опиоиды?

Опиоиды включают в себя природные субстанции (такие, как опий и морфин), полусин­тетические средства (такие, как героин и гидроморфин) и полностью синтетические средства (такие, как метадон или меперидин). Эти вещества воздействуют на специфические опиоид-ные рецепторы мозга и тела, также как эндогенные опиоиды (эндорфины, энкефалины и ди-норфины).

2.   Кто злоупотребляет опиоидами?

Лиц, злоупотребляющих опиоидами, иногда подразделяют на злоупотребляющих геро­ином и опиоидами, назначаемыми врачом («медицинские наркоманы»). В США примерно полмиллиона человек страдают героиновой зависимостью, но лишь 140 000 из них получа­ют поддерживающее лечение метадоном. В 1995 г. была зарегистрирована 141 000 новых наркоманов, большинство из них моложе 26 лет; в 1997 г. 2,1% выпускников высшей шко­лы указали на то, что принимали героин хотя бы 1 раз. Хотя большинство наркоманов про­должают применять героин в инъекционной форме, возрастает число случаев интраназаль-ного применения и курения. Причиной этому служит лучшая очистка героина и страх пе­ред возможностью передачи ВИЧ через иглу. Лекарственными препаратами, выдаваемыми по рецепту, часто злоупотребляют лица с наличием реальных или выдуманных болей, а так-

                     137

же работники сферы здравоохранения, имеющие доступ к препаратам посредством рецеп­тов или иных способов.

3. Опишите симптомы и признаки опиоидной интоксикации.

Вскоре после инъекции героина у пациента может развиться рвота вследствие активиза­ции хеморецепторной триггерной зоны продолговатого мозга; для героиновых наркоманов данная реакция зачастую означает «хороший» героин. Отмечаются ощущение седации, теп­лоты и эйфории («приход» и «кайф»), «клевки носом» наркомана с падением головы на грудь. Речь может быть невнятной, а внимание и память — нарушенными. Зрачки — в виде булавоч­ной головки. Пациент может быть покрыт расчесами; это объясняется зудом вследствие вы­свобождения гистамина. В результате периферической вазодилатации и гипотонии может возникать ощущение теплоты. Развивающееся угнетение дыхания и подавление кашлевого рефлекса обусловлены центральными механизмами.

4.   Какие прочие явления наблюдаются при приеме опиоидов?

Часто отмечается анальгезия вследствие угнетения восприятия и реакции на боль; в экс­перименте было показано, что толерантность к анальгетическому действию опиоидов разви­вается в течение 48—72 ч. Следствием хронического приема опиоидов могут быть запор, по­тливость и снижение либидо, но данных, подтверждающих повреждение органов при дли­тельном приеме опиоидов, не существует. При хроническом приеме опиоидов могут развить­ся нарушения нейроэндокринной системы, но было показано, что функция нейроэндокрин-ной и иммунной систем нормализуется на фоне поддерживающей терапии метадоном. Со­кращение гладкой мускулатуры может вызвать задержку мочи и желчные колики.

Высокие дозы меперидина и пропоксифена вызывают эффект, подобный действию стиму­ляторов, который может включать судорожные припадки и расширение зрачков; подобное дей­ствие, вероятно, обусловлено воздействием норметаболитов. Применение меперидина на фоне приема ингибиторов моноаминооксидазы (ИМАО) может вызвать гипертонический криз.

5.   Что такое толерантность к опиоидам?

Толерантность к эйфории, седации, угнетению дыхания, рвоте и анальгезии появляется при регулярном использовании опиоидов, после чего для достижения подобного эффекта необходимо увеличение дозы; при этом в отношении запора и миоза толерантность отсут­ствует или выражена в малой степени. Исключением являются пациенты, находящиеся на поддерживающей терапии метадоном, у которых не развивается толерантность к длительно принимаемым дозам, а также многие пациенты с хронической болью злокачественного или иного генеза, у которых анальгетический эффект сохраняется без развития толерантности. С течением времени у пациентов может развиться толерантность к крайне высоким дозам опиоидов, способных вызвать смерть у пациентов без толерантности.

Как и при приеме алкоголя, толерантность быстро исчезает при абстиненции, но быстро нарастает при повторном введении вещества, достигая уровня предшествующей толерантно­сти в течение дней, по сравнению с годами, потребовавшимися для ее развития.

6.   Что происходит при передозировке опиоидов?

Основное проявление передозировки - угнетение дыхания, являющееся основной при­чиной смерти. У пациентов обычно возникают кома, цианоз и гипотония с точечными зрач­ками (хотя зрачки могут быть и расширены вследствие гипоксии). При передозировке геро­ина часто отмечается отек легких, а при передозировке меперидина — судорожные припадки.

7.   Каким образом лечат передозировку?

Передозировку опиоидов лечат с помощью инъекций антагониста опиоидов налоксона (наркан). При приеме опиоидов длительного действия, таких как метадон, необходимы по­вторные дозы налоксона; в настоящее время доступна парентеральная форма антагониста опиоидов длительного действия (Т_1/2 = 11ч) — налмифен.

138                                -

8.   Каковы осложнения приема опиоидов?

Нестерильные условия и выполнение инъекций опиоидов одной иглой могут привести к развитию инфекционных заболеваний, таких как ВИЧ-инфекция, гепатит, эндокардит, ос­теомиелит, менингит, септицемия и абсцессы. У пациентов, принимающих высокие дозы ацетаминофена или аспирина на протяжении длительного времени, высок риск развития токсического поражения печени и почек; при приеме аспирина может развиться гастрит. У 2/3 героиновых наркоманов наблюдается аномальный уровень печеночных ферментов (ко­торый зачастую нормализуется при лечении метадоном); от 1/3 до половины имеют положи­тельный тест на гепатит В и примерно у 80% наркоманов, применяющих внутривенные инъекции, отмечается положительный тест на гепатит С. Среди героиновых наркоманов ча­ще, чем в общей популяции, встречается туберкулез.

9.   Каковы признаки синдрома отмены опиоидов?

Ранние симптомы:                                       Промежуточные симптомы:

Миалгия                                                               Потливость

Тошнота                                                              Лихорадка

Ринорея                                                             Дрожь

Слезотечение                                                       Пилоэрекция («гусиная кожа»)

Увеличенная продукция мокроты              Бессонница или беспокойный сон

Зевота                                                                   Мышечные спазмы, часто в нижних

Поздние симптомы:                                       конечностях («лягание»)

Рвота                                                                    Боли в костях (часто в бедренных)

Диарея                                                               На любой стадии:

Гипертензия                                                         Расширенные зрачки

Тахикардия                                                           Тревога

Гипервентиляция                                                 Раздражительность

Синдром отмены опиоидов часто описывают как острый синдром, подобный простуде; наркоманы для обозначения синдрома отмены используют термин «больной». При приеме опиоидов короткого действия синдром развивается спустя 6—24 ч после приема последней дозы, достигает пика к 1—3-му дню и затихает к 5—7-му дню. При приеме длительно действу­ющих средств, таких как метадон или 1-а ацетилметадол (LAAM), синдром отмены начина­ется спустя 1—3 дня, достигает пика на 3—6-й день; для его полного исчезновения может по­требоваться 2 нед. Хотя синдром отмены наркотиков длительного действия может быть ме­нее тяжелым, многим наркоманам он кажется хуже вследствие большей продолжительности.

Многие наркоманы, особенно если они бросили принимать наркотик внезапно, отмеча­ют длительный, нерезко выраженный синдром отмены (затянувшийся абстинентный синд­ром), он может длиться недели или месяцы и проявляется дисфорией, низкой энергией, хро­ническими нарушениями сна и хроническими гастроэнтерологическими расстройствами.

10.          Опишите лечение синдрома отмены опиоидов.

Синдром отмены опиоидов не приводит к появлению судорожных припадков и не пред­ставляет угрозы для жизни, хотя наркоманам может так казаться. Наркоманы, как правило, лечат синдром отмены посредством большей дозы опиоидов; если же таковые недоступны, для достижения седации они могут использовать алкоголь, барбитураты или бензодиазепи-ны. Вследствие того, что перекрестная толерантность данных веществ неполная, наиболее эффективным путем смягчения синдрома отмены опиоидов являются опиоидные средства; чаще других используется метадон, но существуют и альтернативные препараты. Ниже при­ведены рекомендации по проведению кратковременной детоксикации, но отметим, что для поддержания абстиненции пациенты нуждаются в длительном лечении.

Метадон. Для лечения синдрома отмены опиоидов опиоидами требуется специальная ли­цензия. Метадон может использоваться как для кратковременной (в течение дней) детоксика­ции у госпитализированных пациентов, так и для долговременной детоксикации (до 6 мес.) в ходе лицензированных лечебных программ. Трудно понять степень привыкания пациента

-                     139

по его высказываниям во время абстинентного синдрома; пациент может преувеличивать симптомы из-за страха, что врач вовсе не будет ему помогать. Первая доза, как правило, не превышает 20—30 мг, общая доза первого дня не должна превышать 40 мг. Вследствие того, что метадон имеет средний период полураспада 24 ч, дозы аккумулируются на протяжении первых 5 дней; при недостаточно осторожном повышении дозы существует риск передози­ровки. При лечении кратковременного синдрома отмены в условиях стационара, пациент обычно стабилизируется на дозе 40 мг в день; затем дозу снижают на 10—20% в сутки.

Клонидин. Синдром отмены приводит к повышенной (3-адренергической активности вследствие того, что опиоиды подавляют активность адренергических нейронов в области го­лубого пятна (locus ceruleus). Клонидин, агонист аг-адренорецепторов (применяемый в каче­стве гипотензивного средства), подавляет отдельные симптомы синдрома отмены и обеспе­чивает некоторый седативный эффект. Как правило, необходимость в клонидине следует не­которой кривой симптомов отмены; максимальные дозы для амбулаторных пациентов не должны превышать 1,2 мг/сут., обычно назначают 0,1 —0,2 мг каждые 3—4 ч. Может возникать гипотония, вследствие чего за пациентами следует наблюдать после введения первой дозы, а затем ежедневно. Гипотензивный эффект делает клонидин менее удобным для применения у женщин, имеющих, как правило, более низкий исходный уровень АД, чем мужчины.

Бупренорфин. Бупренорфин еще не доступен к применению в США, кроме как в качестве парентерального анальгетика, но проводимые исследования подтверждают его полезность как при синдроме отмены опиоидов, так и при поддерживающей терапии. Он является частичным агонистом m-рецепторов с длительным действием (24 ч), сходным с таковым у метадона. По сравнению с метадоном, он обладает некоторыми преимуществами: синдром отмены буп-ренорфина мягче и более короток, риск передозировки низок, а всасывание более быстрое.

11.          Что представляет собой поддерживающая/замещающая опиоидная терапия?

Хотя в данной области работает множество исследователей, замещающая опиоидная те­рапия остается противоречивой. Повторно было показано снижение болезненности и смерт­ности, снижение преступности и улучшение здоровья и социального функционирования у опиоидных наркоманов. Когда опиоидная поддерживающая терапия комбинируется с до­полнительной психосоциальной помощью, улучшаются даже отдаленные результаты. Кроме того, альтернативные препараты неопиоидного ряда не оказывают равного эффекта. Однако, вследствие того, что она не отвечает философии «абстиненции» в области терапии, опиоид­ная поддерживающая терапия продолжает нести на себе печать стигмы и используется недо­статочно. Поддерживающая терапия опиоидами может использоваться лишь в рамках специ­ально лицензированных лечебных программ. Федеральные инструкции требуют, чтобы перед началом лечения пациента метадоном у него обнаруживались физиологические признаки опиоидной зависимости; если пациент осматривается в службе неотложной помощи или ста­ционаре, следует тщательно документировать наличие синдрома отмены. Исследования яс­но показали, что задержка лечения приносит улучшение и приводит к уменьшению тайного приема опиоида, если пациент стабилизируется на дозе, превышающей 60 мг/сут., с опти­мальным диапазоном в пределах 60—100 мг.

LAAM, синтетический опиоид длительного действия, также применяется в лицензиро­ванных лечебных программах. Его принимают через день, уменьшая, таким образом, необ­ходимость «выдачи на дом» доз препарата. Вскоре бупренорфин также будет разрешен к при­менению в качестве опиоидной замещающей терапии.

12.          Какие осложнения и проблемы связаны с опиоидной поддерживающей терапией?

Наиболее частыми побочными эффектами являются запор и потливость, но у пациентов могут также отмечаться проблемы в виде сниженного либидо, увеличения веса, задержки жидкости и сексуальной дисфункции. Препараты, стимулирующие печеночные ферменты, могут влиять на метаболизм метадона; наиболее частыми примерами являются рифампин, карбамазепин и дилантин. Вальпроевая кислота, вероятно, подобного влияния не оказыва­ет. Такие препараты, как стадол, талвин или нубаин, не следует назначать пациентам, при-

140                                -

нимающим метадон или LAAM, так как эти антагонисты вызывают абстинентный синдром. Не существует установленной органной токсичности при приеме опиоидов длительного действия.

13. Как долго пациент должен оставаться на поддерживающей опиоидной терапии?

Исследования показали, что чем дольше пациент остается на терапии метадоном, тем лучше прогноз и меньше риск инфицирования ВИЧ. У некоторых пациентов лечение может длиться 1 год, у других может продолжаться всю жизнь. Недавно проведенные исследования показали, что у 80% пациентов в течение 1 года после отмены метадона развивается рецидив. Учитывая, что риск инфицирования ВИЧ на сегодняшний день связан с рецидивом, боль­шинство пациентов не стремятся к отмене метадона. Клиники «медицинской поддержки» созданы для оказания помощи стабильным пациентам, которые длительное время получают ежемесячный запас метадона в офисе врача (по схеме, сходной с лечением гипертензии или прочих соматических проблем). У данных пациентов контролируется прием препаратов и тайный прием наркотиков посредством случайных анализов мочи и неожиданных просьб принести оставшееся количество препарата.

14. Следует ли применять поддерживающую терапию метадоном для лечения беременных жен­
щин, страдающих опиоидной наркоманией?

Если мать использует опиоиды короткого действия, то на плод сильно влияет каждый синдром отмены, переживаемый матерью; кроме того, мать-наркоманка с меньшей вероят­ностью получает пренатальную помощь. Оба эти фактора приводят к большей частоте разви­тия осложнений беременности и меньшему весу плода при рождении. Поддерживающая те­рапия метадоном строго показана беременным женщинам, страдающим опиоидной нарко­манией; при этом рождаются более здоровые дети.

Дозы метадона должны быть достаточными для того, чтобы удерживать мать от приема опиоидов (для предотвращения как воздействия наркотика, так и риска инфицирования плода ВИЧ), но при этом настолько низкими, насколько это возможно (для уменьшения синдрома отмены у плода). Матери, уже принимающие метадон, могут желать снизить дозу; при этом ее следует снижать медленно, на 1-2 мг в неделю. Снижать дозу безопаснее всего в ходе II триместра беременности. Хотя у взрослых наркоманов, испытывающих синдром от­мены, судорожные припадки отсутствуют, риск таковых имеется у младенцев, у которых не­обходимо тщательно наблюдать за проявлениями синдрома отмены и при появлении судорог проводить лечение фенобарбиталом. Отметим, что LAAM не одобрен к использованию при беременности.

15. Как проводится лечение боли у пациентов, получающих поддерживающую опиоидную тера­
пию?

У большинства пациентов, получающих поддерживающую терапию метадоном, развива­ется толерантность к его анальгетическому эффекту. При повреждениях или проведении хи­рургических вмешательств пациентам, помимо обычной дозы метадона для лечения опиоид­ной зависимости, необходимо назначать любой из анальгетиков короткого действия, кото­рые обычно назначают другим пациентам в подобных случаях.

У пациентов с хронической болью иногда развивается длительный анальгетический эф­фект от приема метадона, так же как у пациентов с хронической болью и зависимостью. Дан­ная проблема была систематически изучена в небольшом числе контролируемых исследова­ний. Не следует избегать применения анальгетиков у любых пациентов, страдающих зависи­мостью от психоактивных веществ из-за страха привыкания, но риск рецидива следует обсу­дить с пациентом; по возможности, всегда следует использовать совместный подход.

16. В чем состоит роль налтрексона?

Налтрексон — пероральный антагонист опиоидных рецепторов длительного действия. Он оказался эффективным неопиоидным средством лечения некоторых подгрупп пациентов.

 

Налтрексон действует посредством блокады опиоидных рецепторов; так что, если пациент пытается принять большую дозу наркотика, ее эффект блокируется. Налтрексон можно ус­пешно применять для лечения пациентов, работающих в сфере здравоохранения, которые на работе могут иметь легкий доступ к опиоидам; помимо них, налтрексон часто рекомендуется тем опиоидным наркоманам, которые проходили курс лечения в закрытом учреждении и возвращаются в среду, в которой опиоиды вновь становятся доступны.

При начале лечения налтрексоном пациентам нельзя принимать никакие опиоиды, ина­че препарат вызывает появление абстинентного синдрома, который может длиться свыше 24 ч. Для большинства опиоидных наркоманов наибольшие трудности может представлять начало лечения налтрексоном: им следует воздерживаться от приема опиоидов короткого действия на протяжении 5—7 дней, а опиоидов длительного действия — на протяжении 10-14 дней. Многие пациенты, воздерживающиеся от приема опиоидов, применяют в это время клонидин. Затем, перед началом перорального приема препарата, им инъецируют нал­трексон для исключения присутствия опиоидов.

ЛИТЕРАТУРА

1.            Ball JC, Lange WR, Myers CP, Friedman SR: Reducing the risk of AIDS through methadone maintenance treatment.

J Health Soc Behav 29:214-226, 1988.

2. Gerstein DR: The effectiveness of drug treatment. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 70:253-273, 1988.

3. McLelJan AT, Arndt 10, Metger DS, et al: The effects of psychosocial services in substance abuse treatment. JAMA

269:1953-1959, 1993.

4.  Novick DM, Pascarelli EF, Joseph H: Methadone maintenance patients in general medical practice JAMA

259:3299-3302, 1988.

5. Romac DR: Safety of prolonged, high-dose infusion of naloxone hydrochloride for severe methadone overdose. Clin

Pharmacol 5:251-254, 1986.

6. Wang DS, Sternbach G, Varon J: Nalmefene: A long-acting opioid antagonist. Clinical Applications in emergency

medicine. J Emer Med 16:471-475, 1998.