содержание   ..  20  21  22  23   ..

Глава 22.   

ОСОБЕННОСТИ ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ (ПЕДИАТРИЯ)

Иммунная система в организме человека призвана осуществлять иммунологический надзор-контроль над генетическим постоянством внутренней среды организма. Следовательно, иммунитет – это способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих в себе признаки статуса, приводит к ослаблению противоинфекционной резистентности, снижению противоопухолевой защиты, увеличению риска аутоиммунных расстройств и заболеваний.

Функция иммунологической защиты обеспечивается как неспецифическими – факторами резистентности, так и специфическими иммунологическими реакциями клеточного (Т-лимфоциты) и гуморального (В-лимфоциты) типов в комплексе с фагоцитарной системой.

Неспецифические механизмы

Неспецифические факторы защиты, являясь филогенетически более древними, созревают и участвуют в защитно-приспособительных реак­циях, опережая иммунные факторы и беря на себя основную функцию защиты до окончательного созревания более совершенных иммунных механизмов, что имеет важное значение как у плода, так и у детей первых дней и месяцев жизни.

Неспецифическая защита включает в себя наличие анатомических барьеров для проникновения инфекции – кожа с ее секреторным аппаратом и бактерицидными компонентами секрета потовых и сальных желез, барьеры слизистых оболочек с мукоцилиарным клиренсом в бронхах, моторикой кишечника и мочевыводящих путей. Неспецифическим защитным эффектом обладают очень многие тканевые и циркулирующие клетки-макрофаги. Циркулирующие в крови фагоцитирующие клетки особенно активны в присутствии опсонинов и факторов комплемента. К веществам неспецифической противоинфекционной защиты могут быть также отнесены металлосвязывающие белки сыворотки крови, лизоцим, пропердин, интерфероны, С-реактивный белок и другие «реактанты острой фазы».

Лизоцим (муромидаза) является ферментом, разрушающим (лизирующим) мукополисахариды бактериальных оболочек, особенно грамположительных микробов. Он содержится в слезах, слюне, крови, слизистых оболочках дыхательных путей и кишечника и в различных тканях органов. У человека наиболее богаты лизоцимом (в граммах на 1 кг массы тела) лейкоциты (10) и слезы (7), менее – слюна (0,2), плазма крови (0,2). Лизоцим играет важную роль в местном иммунитете. Он действует в содружестве с секреторными иммуноглобулинами. Доказано, что содержание лизоцима в сыворотке крови к рождению высокое и даже превышает уровень у взрослого человека.

Пропердин является одним из важных факторов, обеспечивающих устойчивость организма. Он принимает участие в альтернативном пути активации комплементарной реакции. Содержание пропердина в момент рождения – низкое, но буквально в течение первой недели жизни быстро нарастает и держится на высоком уровне на протяжении всего детства.

Большое значение в неспецифической защите придается интерферонам. Их существует несколько в соответствии с основными клетками-производителями. Интерферон-альфа продуцируется В-лимфоцитами и состоит более чем из 20 белков. Интерферон-бета, или фибробластный, образует белковые структуры, весьма сходные с интефероном-альфа. Гамма-интерферон, или иммунный интерферон, в своей структуре имеет очень мало общего с двумя первыми. Он возникает (продуцируется) в В- и Т-лимфоидных клетках. Интерфероны с полным правом могут относиться к неспецифическим факторам защиты, так как их индукция может быть вызвана очень широким кругом как инфекционных агентов, так и митогенов, а достигаемая после индукции резистентность также носит широкий неспецифический характер.

Интерфероны обладают свойством подавлять размножение инфекционных и онкогенных вирусов. Они обладают видовой специфичностью и низкой антигенной активностью. Их образование в организме обычно идет параллельно с проникновением вируса и началом лихорадочной реакции. Их продуцируют клетки, первично-поражаемые вирусами. Наиболее активными продуцентами интерферона являются лейкоциты. Интерфероны проявляют свое действие на внутриклеточном этапе репродукции вируса. В частности, показано, что интерфероны могут блокировать образование РНК, необходимых для репликации вирусов.

Кроме противовирусного, интерферон оказывает действие и на внутриклеточных паразитов (трахомы, малярийных плазмодиев, токсоплазмы, микоплазмы и риккетсий), а также обладает антитоксинными свойствами в отношении экзо- и эндотоксинов. Низкие дозы интерферонов способствуют антителообразованию, а также в какой-то степени активации клеточного звена иммунитета. Интерфероны усиливают фагоцитоз, существенно модифицируют реакции специфического иммунитета.

Способность к образованию интерферона сразу после рождения высокая, но у детей 1 года жизни она снижается, и только с возрастом постепенно увеличивается, достигая максимума к 12–18 годам. Особенность возрастной динамики интерферонообразования является одной из причин повышенной восприимчивости детей раннего возраста к вирусной инфекции и ее более тяжелого течения, особенно ОРВИ.

Система комплемента состоит из двух параллельных систем: классической и альтернативной (подсистема пропердина). Каскадная активация этих систем имеет разнонаправленную функцию. Активированные компоненты системы комплемента усиливают реакции фагоцитоза и лизиса бактериальных клеток как в независимом режиме неспецифической иммунной защиты, так и в режиме, сочетанном с действием антиген-специфических антител. Система состоит из 20 белковых компонентов, 5 мембранных регуляторных белков и 7 мембранных рецепторов. Неспецифическая активация классического пути происходит под влиянием С–реактивного белка и трипсин–подобных ферментов, альтернативный путь активируется эндотоксинами и грибковыми антигенами. Система комплемента проделывает свое основное становление в отрезке между 8-й и 15-й неделей гестационного срока, но и к моменту рождения общий уровень комплемента в пуповинной крови равен только половине его уровня в крови матери. Компоненты С2 и С4 синтезируются макрофагами, С3 и С4 – в печени, легких и в перитонеальных клетках, С1 и С5 – в кишечнике, С–ингибитор – в печени.

Белки системы комплемента способны к развертыванию каскадных реакций взаимоактивации примерно аналогичных с каскадными реакциями в белках системы свертывания крови, в системе фибринолиза или кининогенеза. Основные участники системы классического пути активации обозначаются как «компоненты» системы буквой «С», участники альтернативного пути активации названы «факторами». Наконец, выделена группа регуляторных белков системы комплемента. Их перечень и примерная концентрация в сыворотке крови детей младшего и старшего возраста приведены в табл. 22.1.

Таблица 22.1. Компоненты, факторы и регуляторные белки системы комплемента сыворотки крови (по Forehand I.R. и соавт. 1988)

Первый компонент комплемента включает три субкомпонента: C1q, C1r и C1s. Компоненты комплемента находятся в крови в виде предшественников, которые не соединяются со свободными антигенами и антителами. Взаимодействие между C1q и агрегированными IgG или IgM (комплекс антиген + антитело) запускает активацию классического пути комплементарной реакции. Другой системой активации комплемента является альтернативный путь, основой которого является пропердин.

В результате активации всей системы комплемента проявляется его цитолитическое действие. Наряду с цитолитическими компонентами С3а и С5а являются анафилатоксинами, так как вызывают выделение гистамина тучными клетками и усиливают хемотаксис нейтрофилов, а С3с усиливает фагоцитоз нагруженных комплементом клеток. Альтернативный путь активации системы комплемента обеспечивает элиминацию из организма вирусов и измененных эритроцитов.

Система комплемента обладает защитной функцией, но может также способствовать повреждению собственных тканей организма, например, при гломерулонефрите, системной красной волчанке, миокардите и других. Общая комплементарная активность выражается в гемолитических единицах. Активность системы комплемента у новорожденных низкая и, по некоторым данным, составляет около 50% от активности взрослых (это касается С1, С2, С3, С4). Однако, в первую неделю жизни уровень комплемента сыворотки крови быстро нарастает, и с возраста 1 мес не отличается от уровня у взрослых.

В настоящее время описан ряд заболеваний, в основе которых лежит генетически обусловленная недостаточность различных компонентов комплемента. Наследование – чаще аутосомно-рецессивное (С1r, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С3b-ингибитора). Только недостаточность С1-ингибитора – аутосомно-доминантная.

Недостаточность С1-ингибитора клинически проявляется ангионевротическими отеками, которые обычно безболезненны. При этом, как правило, не наблюдается покраснение кожи. Если отек локализуется в гортани, это может вызывать дыхательную недостаточность вследствие обструкции. Если аналогичная картина возникает в кишке (чаще в тонкой), то у больного появляются боли, рвота (нередко с желчью) частый водянистый стул. При недостаточности С1r, С2, С4, С5 возникают клинические проявления, свойственные системной красной волчанке (СКВ-синдром), геморрагическому васкулиту (болезнь Шенлейна–Геноха), полимиозиту, артритам. Снижение С3, С6 проявляется рецидивирующими гнойными инфекциями, включая пневмонию, сепсис, отиты.

Ниже будут рассмотрены связи структуры риска различных заболеваний, связанного с дефицитом факторов, компонентов или регулирующих белков системы комплемента.

Учение о фагоцитозе связано с именем И.И. Мечникова. Фагоцитоз филогенетически является одной из наиболее древних реакций защиты организма. В процессе эволюции фагоцитарная реакция значительно усложнилась и усовершенствовалась. Фагоцитоз, по-видимому, является ранним защитным механизмом плода. Система неспецифического иммунитета представлена циркулирующими фагоцитами (лейкоциты полиморфно-ядерные, моноциты, эозинофилы), а также фиксированными в тканях фагоцитами (макрофаги, клетки селезенки, звездчатые ретикулоэндотелиоциты (купферовские клетки) печени, альвеолярные макрофаги легких, макрофаги лимфатических желез, клетки микроглии мозга). Клетки этой системы появляются в относительно ранние сроки развития плода – от 6-й до 12-й недели гестации.

Различают микрофаги и макрофаги. Микрофагами являются нейтрофилы, а макрофагами – крупные мононуклеарные клетки либо фиксированные тканевые, либо циркулирующие, относящиеся к моноцитам. Несколько позже формируется у плода макрофагальная реакция.

Лейкоциты с полиморфными ядрами имеют срок полужизни всего 6–10 ч. Их функция сводится к захвату и внутриклеточному перевариванию гноеродных бактерий, некоторых грибов и иммунных комплексов. Однако для реализации этой функции необходим целый комплекс факторов регуляции и «наведения» или прицеливания миграции полиморфно-ядерных лейкоцитов. Этот комплекс включает в себя молекулы адгезии: селектины, интегрины и хемокины. Собственно процесс уничтожения микробов осуществляется посредством включения оксидазных систем, включая супероксиды и перекиси, а также гидролитических ферментов гранул: лизоцима и миелопероксидазы. Важную роль играют также короткие пептиды, называемые «дефенсинами». Их молекула состоит из 29–42 аминокислот. Дефенсины способствуют нарушению целостности мембран бактериальных клеток и некоторых грибков.

На всем протяжении фетального периода и даже полученные из периферической пуповинной крови лейкоциты новорожденных обладают низкой способностью к фагоцитозу и низкой подвижностью.

Если поглотительная способность фагоцитов у новорожденных развита достаточно, то завершающая фаза фагоцитоза еще не совершенна и формируется в более поздние сроки (через 2–6 мес). Это, в первую очередь, имеет отношение к патогенным микроорганизмам. У детей первых 6 мес жизни содержание неферментных катионных белков, участвующих в завершающей стадии фагоцитоза, низкое (1,09 ± 0,02), затем оно повышается (1,57 ± 0,05). К катионным белкам относятся лизоцим, лактоферрин, миелопероксидаза и другие. На протяжении жизни процент фагоцитоза, начиная с 1-го месяца жизни, незначительно колеблется, составляя около 40. Оказалось, что пневмококки Klebsiella pneumoniae, Hemophilus influenzae не подвергаются фагоцитозу, чем, вероятно, и объясняется более высокая заболеваемость детей, особенно раннего возраста, пневмонией с ее более тяжелым течением, дающим нередко осложнения (деструкция легких). Кроме того, показано, что стафилококки и гонококки даже сохраняют способность размножаться в протоплазме фагоцитов. Вместе с тем фагоцитоз представляет собой очень действенный механизм противоинфекционной защиты. Эта действенность определяется еще и большим абсолютным количеством как тканевых, так и циркулирующих макрофагов и микрофагов. Костный мозг продуцирует до 1-3×10¹⁰ нейтрофилов в сутки, полный срок их созревания составляет около 2 нед. При инфекции продукция нейтрофильных лейкоцитов может существенно возрастать и сроки созревания уменьшаться. Кроме того, инфекция приводит к «рекрутированию» депонированных в костном мозге лейкоцитов, число которых в 10–13 раз больше, чем в циркуляции. Активность стимулированного нейтрофила проявляется в перестройке процессов метаболизма, миграции, адгезии, выбросе заряда короткоцепочечных белков – дефенсинов, осуществлении кислородного «взрыва», поглощении объекта, образовании пищеварительной вакуоли (фагосомы) и секреторной дегрануляции. Активность фагоцитоза повышается эффектом опсонизации, в котором кооперативно участвуют сам фагоцит, объект фагоцитоза и белки с опсонизирующими свойствами. Роль последних могут выполнять IgG, С3, С–реактивный белок и другие белки «острой фазы» – гаптоглобин, фибронектин, кислый альфа-гликопротеин, альфа₂-макроглобулин. Очень важна опсонизирующая роль фактора Н системы комплемента. С дефицитом этого фактора связывают недостаточную эффективность фагоцитарной защиты у новорожденных детей. В регулировании реакций фагоцитоза существенное участие принимает и сосудистый эндотелий. Регуляторами его участия в этом процессе выступают молекулы адгезии: селектины, интегрины и хемокины.

Тканевые долгоживущие макрофаги, производные от моноцитов, активируются преимущественно интерфероном-гамма и Т-лимфоцитами. Последние реагируют с перекрестным антигеном CD40 оболочки фагоцита, приводя к экспрессии синтазы оксида азота, молекул CD80 и CD86, а также продукции IL-12. Именно эти цепи необходимы для презентации антигена в цепи формирования специфического клеточного иммунитета. Таким образом, в настоящее время система фагоцитоза не может рассматриваться только как эволюционно-примитивная линия первичной неспецифической защиты.

У детей могут наблюдаться первичные и вторичные дефекты фагоцитоза. Первичные дефекты могут касаться как микро- (нейтрофилов), так и макрофагов (мононуклеаров); они могут передаваться из поколения в поколение, т.е., наследоваться. Передача дефектности фагоцитарной реакции может быть сцеплена с Х-хромосомой (хроническая гранулематозная болезнь) или аутосомальной, чаще рецессивного типа, что проявляется снижением бактерицидных свойств крови.

Обычно дефекты фагоцитарных реакций проявляются увеличением лимфатических узлов, частыми кожными и легочными инфекциями, остеомиелитом, гепатоспленомегалией и др. При этом особенно высока склонность детей к заболеваниям, вызываемым Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans (молочница).

Исследование относительного и абсолютного количества морфологических особенностей фагоцитирующих клеток, цитохимических характеристик – активности миелопероксидазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и функциональных (например, подвижности микро- и макрофагов) может быть аргументом для предположения, что в основе патологического процесса лежит нарушение фагоцитоза. Вторичное нарушение фагоцитоза, как правило, приобретенного характера развивается на фоне медикаментозной терапии, например, длительного применения цитостатических препаратов. Как первичные, так и вторичные нарушения фагоцитоза могут определяться как преимущественные нарушения хемотаксиса, адгезии, внутриклеточного расщепления объекта. Наследственные или приобретенные после тяжелых заболеваний или интоксикаций дефекты системы фагоцитоза могут определять и повышение частоты некоторых заболеваний и своеобразие их клинических проявлений. Перечень таких «болезней» фагоцитов и связанных с ними заболеваний у детей будет представлен в дальнейшем изложении.

Становление и функции специфического иммунитета

Специфические иммунологические реакции выполняет, как было указано, иммунная система организма, состоящая из центральных и периферических органов иммуногенеза. Конкретный иммунологический ответ при воздействии определенного антигена осуществляется Т- и В-лимфоцитами. Внутриутробный период демонстрирует интенсивную динамику созревания лимфоидной системы (табл. 22.2).

Таблица 22.2. Становление основных иммунных реакций в онтогенезе (цит. по Р.И. Зейтц и соавт., 1995)

Последовательная смена различных этапов созревания клеток В- и Т-систем может контролироваться по иммунологическим маркерам соответствующих стадий созревания или дифференцировки. Общая схема маркеров представлена в табл. 22.3.

Таблица 22.3. Дифференцировочные маркеры клеток, участвующих в иммунном ответе (С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина. 1998)

Последовательности смены маркерных антигенов внутри В- и Т-систем клеток приведены в табл. 22.4, 22.5.

Таблица 22.4. Маркеры дифференцировки В-лимфоцитов

Таблица 22.5. Маркеры дифференцировки Т-лимфоцитов

Примечание. ТН – трижды негативные клетки, ДП – дважды позитивные.

Становление всех систем как специфического, так и неспецифического иммунного ответа, прежде всего клеточного, начинается на сроках около 2–3 нед, когда формируются мультипотентные стволовые клетки. Общая стволовая клетка-предшественница всех субпопуляций лимфоцитов нейтрофильных лейкоцитов и моноцитов, может быть идентифицирована как CD34 + Т-клетки.

Т-предшественники проделывают цикл созревания в вилочковой железе и проходят там процессы негативной и позитивной селекции итогом которой является более чем 90% элиминация лимфоидных клеток, потенциально опасных для организма в плане риска развития аутоиммунных реакций. Оставшиеся после селекции клетки мигрируют и заселяют лимфатические узлы, селезенку и бляшки Пейера.

На 3-м месяце уже отмечается положительная реакция бластной трансформации на фитогемагглютинин, что совпадает с делением в вилочковой железе на кору и медуллярную часть. К 9–15-й неделе жизни появляются признаки функционирования клеточного иммунитета. Реакция гиперчувствительности замедленного типа формируется на более поздних стадиях внутриутробного развития и наибольшего функционирования достигает после рождения – к концу первого года жизни.

Первичный лимфоидный орган – тимус – закладывается на сроке около 6 нед и свое окончательное гистоморфологическое созревание проделывает уже к возрасту гестации около 3 мес. С 6 нед у плода начинают типироваться HLA антигены. Это означает, что уже с этого срока плод становится «иммунологической личностью» со своим индивидуальным антигенным конституциональным «портретом» и множеством конституциональных особенностей во всех реакциях системы иммунитета. С 8–9-й недели в вилочковой железе появляются малые лимфоциты. Они распознаны как потомки лимфоидных клеток, мигрировавших сначала из желточного мешка, а позднее – из печени или костного мозга. Затем идет интенсивное наращивание числа лимфоцитов в периферической крови плода – от 1000 в 1 мм³ на 12-й неделе до 10 000 в 1 мм³ к 20–25-й неделе.

Под влиянием гуморальных стимуляторов и частично местного микроокружения Т-лимфоциты могут принимать функции цитотоксических клеток, хелперов, супрессоров, клеток памяти. К моменту рождения абсолютное количество Т-лимфоцитов у ребенка выше, чем у взрослого, и функционально эта система вполне дееспособна, хотя многие характеристики функции Т-лимфоцитов оказываются на более низком уровне, чем у старших детей и взрослых. У них ослаблена способность к продукции интерлейкинов 4 и 5, интерферона «гамма», слабо экспрессируется антиген CD40L, необходимый для организации взаимодействия Т- и В-систем в иммунном ответе. Некоторые характеристики цитокинов и их номенклатуры приведены в табл. 22.6.

Таблица 22.6. Параметры цитокинового звена иммунитета (цит. по С.А. Кетлинскому и Н.М. Калининой, 1998)

Характеристики особенностей иммунного ответа во многом определяются способностью клеток-участниц к выработке веществ гуморальной связи и регулирования цитокинов или интерлейкинов. В научных исследованиях идентифицируются и количественно исследуются уже несколько десятков таких информационных и регулирующих молекул. В клинической иммунологии наибольшее значение имеет определение 10–15 биологически активных веществ этой группы. Их перечень представлен в табл. 22.7.

Таблица 22.7. Интерлейкины и их функции

Раннее морфологическое и функциональное созревание вилочковой железы совпадает с опережающим развитием Т-клеточной системы. Описаны реакции отторжения трансплантата, уже начиная от 12 нед гестации. К моменту рождения ребенка лимфоидная ткань тимуса уже имеет значительные размеры.

Первые периферические лимфатические железы формируются, начиная с 3-го месяца гестации, но их «заселение» лимфоидными элементами происходит в течение последующего – 4-го месяца. Лимфатические железы и образования желудочного кишечного тракта формируются только после 21-й недели гестации.

Дифференцировка В-клеток также начинается в печени или костном мозге, причем имеется тесная связь этой дифференцировки с геном тирозинкиназы Брутона. При отсутствии этого гена дифференцировка невозможна и ребенок будет страдать от агаммаглобулинемии. В ходе дифференцировки В-лимфоцитов осуществляется делеционная рекомбинация с генами иммуноглобулинов. Это позволяет В-клеткам представить на своей поверхности структуру иммуноглобулина М и, как следствие этого, мигрировать и репопулировать в селезенке и лимфатических железах. В течение длительного срока внутриутробного развития доминирующими В-клетками в печени и периферической крови остаются пре-В-лимфоциты, содержащие в своей цитоплазме тяжелые М-глобулиновые цепи, но не несущие поверхностных рецепторов к иммуноглобулинам. Число этих клеток существенно снижается к моменту рождения. Превращение пре-В-клеток в клетки, способные к продукции иммуноглобулинов, осуществляется под влиянием факторов тимуса. Для окончательного созревания В-клеток, с возможностью трансформации их в плазматические, необходимо участие непосредственного микроокружения, т.е. стромальных элементов лимфатических узлов, пейеровых бляшек кишечника, селезенки.

Относительно зрелые В-лимфоциты идентифицируются по наличию рецепторов-антигенов иммуноглобулинов на клеточной поверхности. В печени такие клетки начинают выявляться после 8 нед. Сначала это рецепторы для IgG и IgM, позднее для IgA. После 20-й недели клетки с рецепторами выявляются уже в селезенке, периферической крови.

Способность к продукции антител собственными клетками В-системы подтверждена у плода, начиная с 11–12 нед. Наиболее рано организм плода приобретает способность образовывать IgM (с 3-го месяца), несколько позже IgG (с 5-го месяца) и IgA (с 7-го месяца). Сроки синтеза IgD во внутриутробном периоде недостаточно изучены. Собственная же продукция IgE выявляется у плода с 11-й недели в легких и в печени, а с 21-й недели – в селезенке. В пуповинной крови обнаруживается много лимфоцитов, несущих IgE, однако уровень самого IgE очень низок. До 37-й недели гестационного возраста он составляет не более 0,5 МЕ/мл. В возрасте 38 нед IgE определяется у 20% новорожденных, а после 40-й недели–у 34% [Orgel N. et al., 1975].

В целом синтез иммуноглобулинов в период внутриутробного развития весьма ограничен и усиливается лишь при антигенной стимуляции (например, внутриутробной инфекции).

Гуморальный иммунный ответ плода и новорожденного оказывается существенно отличающимся от ответа ребенка старшего возраста или взрослого человека как в качественном, так и в количественном отношении.

В то же время в период внутриутробного развития к плоду трансплацентарно переходят некоторые иммуноглобулины матери. Среди последних такой способностью обладает IgG; переход материнского IgM к плоду возможен лишь вследствие повышенной проницаемости плаценты. Как правило, это наблюдается лишь при гинекологических заболеваниях матери, например, при эндометритах. Остальные классы иммуноглобулинов матери (А, Е, D) трансплацентарно не переходят.

Наличие селективного транспорта через плаценту материнского иммуноглобулина G может считаться существенным фактором перинатальной адаптации. Переход, который начинается после 12-й недели гестации и нарастает с увеличением ее сроков. Очень важно, что ребенок получает от матери широкий комплекс специфических антител как противобактериальных, так и противовирусных, прицельно направленных на его защиту именно от того круга возбудителей, с которыми сталкивалась его мать и которые имеют значение в местном окружении. Особенно легко осуществляется переход через плаценту IgG₂.

Очевидно, что возможен, хотя бы и в ничтожном количестве, но обратный переход иммуноглобулинов плода и даже лимфоцитов ребенка в кровоток матери, что порождает риск материнской иммунизации к аллоантигенам иммуноглобулинов плода. Считается, что этот механизм может иметь значение в формировании механизма супрессии синтеза аллоантигенов плодом. Иммунодепрессия женщины и взаимная иммунологическая толерантность при беременности – это эволюционно развившиеся приспособления, позволяющие, несмотря на антигенное различие организмов матери и плода, обеспечить нормальное течение беременности и рождение детей в срок.

После рождения соотношение Т- и В-клеток в крови новорожденных значительно колеблется. С возрастом ребенка происходит некоторое снижение в периферической крови Т- и В-лимфоцитов. Содержание в периферической крови Т- и В-лимфоцитов у новорожденных выше, причем с возрастом оно снижается. Обращает на себя внимание и более выраженная реакция бластной трансформации – как спонтанной, так и стимулированной фитогемагглютинином. Однако в функциональном отношении лимфоциты менее активны, что объясняется, с одной стороны, иммунодепрессией веществами, переданными из организма женщины во время беременности, а с другой, – отсутствием антигенной стимуляции плода внутриутробно. Доказательством последнего положения является повышение уровня иммуноглобулинов А и, в меньшей степени, иммуноглобулинов М у новорожденных, перенесших внутриутробную инфекцию или страдающих ею.

Очень сложный механизм дифференцировки и «обучения» представлен в селекции клонов, способных вырабатывать антитела к факторам нормальной среды обитания или в активном продлении реакций этого рода. Речь может идти о перинатальных аспектах формирования аллергенной толерантности или аллергического предрасположения (атопического диатеза). Выработка толерантности к аллергенам (атопенам) во внутриутробном периоде осуществляется под влиянием самих аллергенов, легко проникающих через плацентарный барьер, но главным образом – через проникновение иммунных комплексов аллерген – антитело. Несостоятельность толерогенного влияния аллергенов и иммунных комплексов нередко становится причиной внутриутробной сенсибилизации. В последние десятилетия наблюдается широчайшее распространение пищевой аллергии, и значение внутриутробной сенсибилизации при этом убедительно подтверждается.

При становлении аллергической реактивности возможное и существенное влияние могут оказывать особенности первых «контактов» иммунной системы с антигенами или аллергенами внешнего окружения. Показано, что уже в первые часы жизни знакомство с антигенами, относящимися к компетентности цепей ответа, исходящих от цитокинов одной из субпопуляций Т-хелперов – Th1 или Th2, может быть определяющим относительно последующего формирования атопического диатеза. Доминирование в конце внутриутробной жизни выработки Th2 носит адаптивный характер и направлено на защиту плаценты от потенциальной токсичности Th1. Это доминирование может персистировать еще в течение какого-то срока после рождения. В течение этого срока отмечается феномен «открытого окна» для внешней сенсибилизации и запуска стереотипии для реакций атопической реактивности. Защита ребенка от контакта с атопенами или конкурентное воздействие антигенов, включающих хелперные популяции Th1, по имеющимся предварительным данным, могут стать примером «организованного раннего опыта» для иммунокомпетентной системы, приводящего к наиболее эффективной профилактике аллергических заболеваний.

Есть также достаточно доказательств значения конкретных аллергенов, влияющих на новорожденного уже в первые часы и дни жизни. Следствием такого «раннего опыта» или знакомства с аллергеном может быть закладка клинически значимой сенсибилизации с ее выявлением через многие годы жизни. В сложных иммунологических перестройках первичной адаптации новорожденного эволюционно определена роль еще одного участника или механизма адаптации – это особенности питания новорожденного, особые функции материнского молозива и молока с первых же часов постнатальной жизни.

Возрастные изменения в системе иммунитета у детей

Клеточные соотношения

В диагностике различных болезненных состояний в иммунокомпетентной системе как плода, так и новорожденного ребенка и детей более поздних периодов жизни существенное значение имеют методы определения степени зрелости и дифференцировки отдельных популяций или субпопуляций лимфоцитов. Определяются относительные и абсолютные уровни лимфоцитов с теми или другими иммунологическими маркерными признаками. Существуют нормативные данные для суждения о степени нормы или патологических отклонений в популяционном составе лимфоцитов крови у детей различных возрастов и взрослых. Приводим некоторые нормативные показатели (табл. 22.8–22.12).

Таблица 22.8. Количество лимфоцитов и их субпопуляций в пуповинной крови человека (цит. по C.A. Кетлинскому, Н.М. Калининой, 1998)

Таблица 22.9. Количество лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови детей до 1 года (цит. по С.А. Кетлинскому, Н.М. Калининой, 1998)

Таблица 22.10. Количество лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови детей 1–6 лет (цит. по С.А. Кетлинскому, Н.М. Калининой, 1998)

Таблица 22.11. Количество лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови детей 7–17 лет (цит. по С.А. Кетлинскому, Н.М. Калининой, 1998)

Таблица 22.12. Количество лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови человека 18–60 лет (цит. по С.А. Кетлинскому, Н.М. Калининой 1998)

Характеристики особенностей иммунного ответа во многом определяются способностью клеток-участниц к выработке веществ гуморальной связи и регулирования – цитокинов или интерлейкинов. В научных исследованиях идентифицируется и количественно исследуется уже несколько десятков таких информационных и регулирующих молекул. В клинической иммунологии наибольшее значение имеет определение 10–15 биологически активных веществ этой группы (см. табл. 22.7).

Естественно, что в диагностике первостепенное значение имеют методы исследования, несущие в себе возможности количественной оценки продукции тех или иных активных молекул. Особенно убедительно это достигается в реакциях стимуляции или индуцированного синтеза в стандартных условиях культуры лимфоцитов.

Иммуноглобулины и их возрастная динамика

Иммуноглобулины человека достаточно гетерогенны и представлены 5 классами и несколькими подклассами. Они выявляются в крови в разные возрастные периоды и в разные сроки достигают уровней, свойственных взрослым людям.

Принято различать 5 классов иммуноглобулинов: А, М, G, Е, D. Каждый класс иммуноглобулинов имеет отличия как по величине молекулярной массы, коэффициента седиментации, так и их участию в иммунных реакциях. Содержание иммуноглобулинов является одним из важных показателей гуморального звена иммунитета. Некоторые общие характеристики основных классов иммуноглобулинов представлены в табл. 22.13.

Таблица 22.13. Основные характеристики иммуноглобулинов разных классов (но А.А. Татолян и соавт., 1996)

В состав IgG входят антитела, играющие ведущую роль в защите от многих вирусных (корь, оспа, бешенство и др.) и бактериальных инфекций, преимущественно вызываемых грамположительной микрофлорой, а также от столбняка и малярии, антирезусные гемолизины, антитоксины (дифтерийный, стафилококковый и др.). IgG-антитела губительно действуют с помощью комплемента, опсонизации, активации фагоцитоза, обладают вируснейтрализующим действием. Подфракции иммуноглобулина G, их соотношения могут определяться не только специфичностью антигенного раздражителя (инфекции), но и быть свидетелями неполной иммунологической компетентности. Так, дефицит IgG2 может быть сопряжен с дефицитом IgA, а повышение концентрации IgG4 для многих детей отражает вероятность атопического предрасположения или атопии, но иного типа, чем классическая, основанная на продукции и реакциях IgE.

Иммуноглобулин М играет важную роль в защите организма от инфекций. В его состав входят антитела против грамотрицательных бактерий (шигелл, брюшного тифа и др.), вирусов, а также гемолизины системы АВ0, ревматоидный фактор, противоорганные антитела. Антитела, относящиеся к классу IgM, обладают высокой агглютинирующей активностью и способны активировать комплемент по классическому пути.

Роль и значение сывороточного IgA до сих пор недостаточно изуче­ны. Он не участвует в активации комплемента, в лизисе бактерий и клеток (например, эритроцитов). В то же время обосновано предположение, что сывороточный IgA является основным источником для синтеза секреторного IgA. Последний же образуется лимфоидными клетками слизистых оболочек пищеварительной и дыхательной систем и таким образом участвует в системе местного иммунитета, препятствуя инвазии патогенных агентов (вирусов, бактерий и др.) в организм. Это так называемая первая линия защиты организма от инфицирования.

О функции антител, относящихся к IgD, пока известно мало. IgD обнаруживается в ткани миндалин и аденоидов, что позволяет предполагать его роль в местном иммунитете. Установлено также, что IgD активирует комплемент по альтернативному типу и обладает антивирусной активностью. В последние годы интерес к иммуноглобулину D возрастает в связи с описанием острого лихорадочного заболевания по типу ревматической лихорадки (увеличение лимфатических узлов, полисерозит, артралгии и миалгии) в сочетании с гипериммуноглобулинемией D.

С IgE, или реагинами, связано представление об аллергических реакциях немедленного типа. Основным методом распознавания специфической сенсибилизации к самым разным аллергенам является исследование общего или суммарного IgE сыворотки крови (табл. 22.14), а также титров иммуноглобулин-Е–антител в отношении конкретных аллергенов быта, пищевых веществ, пыльцы растений и т.д. IgE также активирует макрофаги и эозинофилы, что может усиливать фагоцитоз или активность микрофагов (нейтрофилов).

Содержание иммуноглобулинов сыворотки крови у детей в возрастном аспекте представлено в табл. 22.15, 22.16.

Таблица 22.14. Иммуноглобулин Е в сыворотке крови, кЕ/л

Таблица 22.15. Иммуноглобулины сыворотки крови у детей, г/л

Таблица 22.16. Границы нормы для иммуноглобулинов подклассов IgG у детей

В постнатальном периоде наблюдается весьма существенная динамика по содержанию в крови детей иммуноглобулинов разных классов. Она связана с тем, что в течение первых месяцев жизни продолжается распад и удаление тех иммуноглобулинов класса G, которые были переданы трансплацентарно от матери. Одновременно происходит нарастание уровней иммуноглобулинов всех классов уже собственного производства. В течение первых 4–6 мес материнские иммуноглобулины полностью разрушаются и начинается синтез собственных иммуноглобулинов. Обращает на себя внимание, что В-лимфоциты синтезируют преимущественно IgM, уровень которого быстрее достигает показателей, свойственных взрослым, чем остальных классов иммуноглобулинов. Синтез же собственного IgG происходит более медленно (рис. 22.1).

Как было указано, к рождению у ребенка отсутствуют секреторные иммуноглобулины. Их следы начинают обнаруживаться с конца первой недели жизни. Их концентрация постепенно нарастает, причем содержание секреторного IgA достигает максимальных значений лишь к 10–12 годам (рис. 22.2, 22.3). Низкое содержание секреторного IgA обнаруживается у детей первого года жизни в секретах тонкой и толстой кишки, а также в фекалиях. В смывах из носа детей первого месяца жизни секреторный IgA отсутствует и очень медленно нарастает в последующие месяцы (до 2 лет). Этим объясняют более легкую заболеваемость детей раннего возраста респираторными инфекциями.

Иммуноглобулин D в сыворотке крови у новорожденных имеет концентрацию 0,001 г/л. Затем она нарастает после 6-й недели жизни и достигает значений, свойственных взрослым, к 5–10 годам.

Такая сложная динамика создает изменения количественных соотношений в сыворотке крови, что нельзя не учитывать в оценке результатов диагностических исследований системы иммунитета, равно как и в трактовке особенностей заболеваемости и иммунологической конституции в разные возрастные периоды. Низким содержанием иммуноглобулинов в течение первого года жизни объясняют легкую восприимчивость детей к различным заболеваниям (органов дыхания, пищеварения, гнойничковым поражениям кожи). С увеличением контакта между детьми на втором году жизни, на фоне относительно низкого уровня иммуноглобулинов в этот период, наблюдается особенно высокая их заболеваемость по сравнению с детьми других периодов детства.

В сыворотке крови содержится практически очень незначительное количество IgE. Его концентрация нарастает с возрастом, что в большой степени коррелирует с началом манифестации аллергических и гораздо реже - других заболеваний (гельминтозы, паразитозы) (рис. 22.4).

Гетерогемагглютинины, относящиеся к классу IgM, обнаруживаются к 3 мес жизни, затем их титр увеличивается, но более заметно – в 2–2,5 года. У новорожденных содержание стафилококкового антитоксина равно уровню его у взрослого человека, а затем его титр снижается. Вновь его достоверное повышение наблюдается к 24–30 мес жизни. Динамика уровня стафилококкового антитоксина в крови ребенка позволяет предполагать, что первоначально высокий его уровень обусловлен трансплацентарной передачей его от матери. Собственный же синтез происходит позднее, чем и объясняется большая частота гнойничковых поражений кожи (пиодермии) у детей раннего возраста (рис. 22.5).

При заболевании детей кишечными инфекциями (сальмонеллез, коли-энтерит, дизентерия) антитела к их возбудителям у детей первых 6 мес жизни обнаруживаются редко, в возрасте от 6 до 12 мес – лишь у 1/3 больных, а у детей на втором году жизни – почти у 60%.

При заболевании острыми респираторными инфекциями (аденовирусная, парагрипп) сероконверсия у детей одного года жизни обнаруживается лишь у 1/3 переболевших ими, а на втором году – уже у 60%. Это еще раз подтверждает особенности становления гуморального звена иммунитета у детей раннего возраста. Неслучайно во многих руководствах по педиатрии и иммунологии описанный клинико-иммунологический синдром или феномен получает права нозологической формы и обозначается как «физиологическая транзиторная гипоиммуноглобулинемия детей раннего возраста».

Прохождение ограниченного количества антигенного материала пищи через кишечный барьер само по себе не является патологическим феноменом. У здоровых детей любого возраста, а также у взрослых следовые количества пищевых белков могут поступать в кровоток, вызывая образование специфических антител. Почти у всех детей, вскармливаемых коровьим молоком, вырабатываются преципитирующие антитела. Вскармливание коровьим молоком приводит к повышению титров антител против молочных белков уже через 5 дней после введения смеси. Иммунный ответ особенно выражен у детей, получавших коровье молоко с периода новорожденности. Предшествующее грудное вскармливание результируется более низкими титрами антител и медленным их нарастанием. С возрастом, особенно после 1–3 лет, параллельно уменьшению кишечной проницаемости определяется снижение уровней антител к пищевым белкам. Возможность пищевой антигенемии у здоровых детей доказана прямым выделением пищевых антигенов, находящихся в крови в свободном виде или в составе иммунного комплекса.

Чем младше ребенок, тем выше проницаемость его кишечника для пищевых антигенов. Формирование относительной непроницаемости для макромолекул так называемого «кишечного блока» у человека начинается внутриутробно.

Специфической формой защиты от вредного влияния пищевых антигенов является иммунная система желудочно-кишечного тракта, состоящая из клеточного и секреторного компонентов. Основную функциональную нагрузку несет димерный IgA (SIgA). Содержание этого иммуноглобулина в слюне и пищеварительных секретах намного выше, чем в сыворотке; при этом от 50 до 96% его синтезируется местно. Основные функции SIgA в отношении пищевых антигенов заключаются в препятствовании всасыванию макромолекул из желудочно-кишечного тракта (иммунное исключение) и регуляции проникновения пищевых белков через эпителий слизистой оболочки во внутреннюю среду организма. Относительно небольшие антигенные молекулы, пенетрирующие эпителиальную поверхность, стимулируют местный синтез SIgA, который препятствует последующему внедрению антигенов путем формирования комплекса на мембране. Однако желудочно-кишечный тракт новорожденного лишен этой специфической формы защиты, и все сказанное выше сможет полностью реализоваться где-то очень нескоро, по мере полного созревания системы синтеза секреторного IgA. У грудного ребенка сроки минимально-достаточного созревания могут колебаться от 6–8 мес до 1,5 лет и более. Это и будет сроком формирования «кишечного блока». До этого срока обеспечение системы местной секреторной защиты и блокирования пищевых антигенов может быть обеспечено только и исключительно молозивом и молоком матери. Окончательное же созревание секреторного иммунитета может произойти и после 10–12 лет.

Биологический смысл значительного увеличения содержания IgA в молозиве непосредственно перед родами заключается в его специализированной функции иммунного исключения антигенов (инфекционных и пищевых) на слизистых оболочках.

Содержание SIgA в молозиве очень высоко и достигает 16–22,7 мг/л. С переходом молозивного молока в зрелое концентрация секреторных иммуноглобулинов существенно снижается. Реализации защитных функций SIgA способствует его выраженная устойчивость к протеолитическому действию ферментов, благодаря чему SIgA сохраняет свою активность во всех отделах желудочно-кишечного тракта, и у ребенка, находящегося на естественном вскармливании, почти полностью выводится в неизмененном виде с калом.

Участие SIgA женского молока в иммунных процессах, связанных с пищевыми антигенами, доказано обнаружением в человеческом молоке IgA–Am против ряда пищевых белков: альфа–казеина, бета–казеина, бета–лактоглобулина коровьего молока.

На втором месте по концентрации иммуноглобулинов находится IgG, и особенный интерес представляет относительно высокое содержание IgG₄. Отношение концентрации IgG₄ в молозиве к содержанию в плазме крови превосходило отношение концентрации IgG₄в молозиве к содержанию в плазме более чем в 10 раз. Этот факт, по мнению исследователей, может свидетельствовать о местной продукции IgG₄ или его избирательном транспорте из периферической крови в молочные железы. Роль молозивного IgG₄ неясна, однако его участие в процессах взаимодействия с пищевыми антигенами подтверждается обнаружением как в плазме, так и в молозиве специфических IgG₄-антител против бета–лактоглобулина, бычьего сывороточного альбуми­на и альфа–глиадина. Высказано предположение, что IgG₄ усиливает антигенную активацию тучных клеток и базофилов, приводя к выделению медиаторов, необходимых для осуществления хемотаксиса и фагоцитоза.

Содержание IgE в молозиве достигает нескольких сотен нанограммов в 1 мл. В грудном молоке его уровень быстро снижается и определяется лишь при высоком содержании в сыворотке крови матери [Turner M. et al., 1977]. Показано, что с молоком матери может передаваться антигенспецифический фактор, подавляющий выработку IgE у новорожденных.

Таким образом, состояние иммуноглобулинового синтеза определяет не только готовность ребенка раннего возраста к инфекциям, но и оказывается причинным механизмом для проникновения через кишечный барьер и барьер других слизистых оболочек широкого потока аллергенных субстанций. Совокупно с другими анатомо-физиологическими особенностями детей раннего возраста это формирует особенную и вполне самостоятельную форму «транзиторной атопической конституции, или диатеза детей раннего возраста». Этот диатез может иметь очень яркие, прежде всего кожные проявления (экзема, аллергодерматоз) до 2–3-летнего возраста с быстрой последующей ремиссией кожных изменений или полным выздоровлением в последующие годы. У многих детей с наследственным предрасположением к атопии повышение проницаемости слизистых оболочек в периоде транзиторного атопического диатеза способствует реализации наследственного предрасположения и формированию длительной цепи уже непроходящих аллергических заболеваний.

Таким образом, возрастные физиологические особенности иммунитета у детей раннего возраста определяют существенное повышение их чувствительности как к инфекционным факторам среды, так и к аллергенной экспозиции. Это определяет многие требования по уходу за детьми и профилактике их заболеваний. Сюда включается необходимость особенного контроля за риском контакта с инфекциями, целесообразность индивидуального или минигруппового воспитания, контроль за качеством пищевых продуктов и их переносимостью по симптоматике аллергических реакций. Существует и выход из положения, выработанный многотысячелетней эволюцией млекопитающих – это полноценное грудное вскармливание детей. Молозиво и нативное женское молоко, содержащие большое количество IgA, макрофагов и лимфоцитов, как бы компенсируют незрелость общего и местного иммунитета у детей первых месяцев жизни, позволяют благополучно миновать возраст критического или пограничного состояния иммунной системы.

Повышение уровня сывороточных и секреторных иммуноглобулинов к 5 годам совпадает со снижением уровня инфекционной заболеваемости в этот период детства, а также с более легким и доброкачественным течением многих инфекций.

Клиническое обследование детей с патологией иммунного ответа

Изменение характера взаимодействия ребенка с инфекцией или аллергенами среды представляет собой устойчивую индивидуальную характеристику, свойство фенотипа, или конституции ребенка. Именно эта особенность конституции лежит в основе возникновения и рецидивирования тех или иных заболеваний и их тяжелого или неблагоприятного течения. Поэтому нет и не может быть отдельных симптомов или признаков, доступных для непосредственного исследования и патогмоничных для конституционального диагноза, который нужен врачу и пациенту. Заключение, или конституциональный диагноз по особенностям иммунологической реактивности, может быть поставлен в результате оценки последовательной цепи болезней или анамнеза перенесенных заболеваний и реакций в совокупности с лабораторными показателями, характеризующими устойчивые особенности иммунологических данных, свойственных больному ребенку.

Особенности анамнеза жизни и предшествующих заболеваний

1. Для детей с вероятно сниженным иммунным ответом или иммунологической несостоятельностью по типу первичных иммунодефицитных состояний В-клеточной системы характерно:

а) повторные и тяжелые гнойные заболевания, вызываемые стрептококками, пневмококками или гемофильной палочкой. В то же время относительно редко – возникновение проблем с грибковыми или вирусными возбудителями (исключение энтеровирусный энцефалит и полиомиелит);

б) наличие в анамнезе отитов, синуситов, повторных пневмоний, гнойных конъюнктивитов, требующих одного или нескольких курсов антибактериального лечения;

в) диарейные болезни или расстройства, связанные с лямблиозом;

г) умеренное отставание в росте.

2. Для детей с возможными первичными иммунодефицитами Т-клеточной системы характерно:

а) повторные тяжелые инфекции, вызываемые вирусами, грибковые осложнения и заболевания, инвазии простейшими, упорные гельминтозы;

б) тяжелые осложнения на иммунизацию живыми вирусными вакцинами или вакциной BCG;

в) частые диарейные расстройства;

г) истощение, отставание в росте и развитии;

д) концентрация опухолевых заболеваний в семье.

3. Для первичных фагоцитарных расстройств характерно:

а) повторные кожные инфекции и грибковые поражения кожи. Наиболее вероятные бактериальные возбудители: стафилококк, псевдомонас, кишечная палочка, из грибов – аспергиллиум;

б) абсцессы подкожной клетчатки, легких;

в) гнойные артриты и остеомиелиты.

4. Для недостаточности комплемента характерно:

а) повторные бактериальные инфекции, вызванные пиогенными возбудителями типа пневмококка или гемофильная палочка;

б) необычная чувствительность и частота гонококковой и менингококковой инфекций;

в) повторные тяжелые заболевания дыхательных путей и кожи;

г) концентрация в семье случаев системной красной волчанки, ревматоидного артрита или гломерулонефритов.

Кроме анамнеза и общеклинического обследования, для детей, требующих диагностических заключений с целью подтверждения или исключения иммунодефицитных состояний, используются различные специальные методы исследования. Учитывая сложность и относительно высокую стоимость ряда специальных лабораторных методов, разработана система последовательного обследования больных детей, начиная от относительно простых тестов скринирующего плана до тестов 1-го и затем 2-го уровня (табл.22.17).

Таблица 22.17. Иерархия лабораторных тестов

В качестве примера более сложного уровня исследований приводим нормативные параметры для диагностики сывороточных уровней и генерации цитокинов. Данные приведены в табл. 22.18.

Таблица 22.18. Параметры цитокинового звена иммунитета

Наряду с лабораторными методами в иммунологии находят широкое применение методы кожного тестирования, а в аллергологии – и функциональные пробы. Вариантами таких функциональных проб являются и методы элиминации – провокации, направленные на точное выявление этиологических аллергенов и проводимые в силу их относительно высокого риска в стационарных условиях при специальной готовности персонала к оказанию неотложной помощи (анафилаксия!!!).

Патологические состояния и заболевания системы иммунитета у детей

Недостаточность иммунитета у детей может быть наследственной (генетически детерминированной), транзиторной (обусловленной замедлением созревания иммунитета, чаще гуморального его звена) и приобретенной (вследствие, например, длительного применения с лечебной целью лекарственных препаратов, особенно цитостатиков). Можно выделить несколько типов иммунодефицитов: клеточный, гуморальный, комплементарный, несостоятельность фагоцитарной функции. Возможно сочетание недостаточности 2 и 3 из перечисленных типов.

Некоторые примеры по группам первичных иммунодефицитных состояний у детей

1. Синдром DiGeorge – аномалия развития, при которой имеется гипоплазия вилочковой железы, паращитовидных желез и множество других пороков развития, включая и врожденные пороки сердца. Частым сопутствующим феноменом является гипокальциемия. Иммунологические нарушения широко варьируют в зависимости от степени гипоплазии вилочковой железы – от самых умеренных (лабораторных) до тяжелой комбинированной иммунологической недостаточности с отсутствием как клеточного, так и гуморального иммунитета и тяжелыми бактериальными, вирусными и грибковыми поражениями. Другой вариант изолированной Т-клеточной недостаточности – дефицит пурин-нуклеозид-фосфорилазы. Наследование – рецессивное, мутация определена на 14-й хромосоме. Выявление заболевания в возрасте от 6 мес до 7 лет при клинической картине отставания в развитии, явления спастического пареза или паралича. Повторные вирусные инфекции и грибковые заболевания могут сопровождаться отсутствием кожных реакций замедленной гиперчувствительности и очень низкой реакцией лимфоцитов на митогены. Количество иммуноглобулинов может оставаться нормальным.

2. Тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность может определяться разными генетическими перестройками и входить в комплексы различных наследуемых синдромов. Общими признаками могут быть отсутствие пальпируемых лимфатических узлов миндалин и аденоидов, разнообразные кожные высыпания, нередко кашель, одышка и умеренный цианоз в случае присоединения пневмоцистной пневмонии, периодические диареи. Один из них – синдром Отепп – характеризуется сочетанием эксфолиативной эритродермии с гепатоспленомегалией, лимфаденопатией, высоким уровнем эозинофилии и иммуноглобулина Е. Синдром недостаточности аденозиндезаминазы может протекать с тяжелыми инфекциями, начиная с самого раннего возраста, сопровождаться лимфопенией, нередко вполне определяемыми титрами иммуноглобулинов в сочетании с отсутствиями титров каких бы то ни было специфических антител.

Выделяют формы комбинированной иммунологической недостаточности в сочетании с ретикулоэндотелиозом, с гранулоцитопенией, с нарушением экспрессии HLA-антигенов и др.

3. Синдромы преимущественного дефицита антител (В-клеточный дефицит). Врожденная, связанная с полом, гипогаммаглобулинемия. Выявляется постепенно после 4 мес, когда начинает истекать срок защиты, полученной вместе с материнскими иммуноглобулинами. Первые сигналы неблагополучия – острые заболевания дыхательных путей: пневмония, синусит, отит или кожные абсцессы (фурункулез, псевдофурункулез, целлюлиты). При отсутствии эффективной антибактериальной терапии может происходить генерализация инфекции с переходом на мозговые оболочки или трансформацией в сепсис. Эффективное лечение антибиотиками может приводить к активизации резистентных форм бактериальной флоры, микоплазмы, уреаплазмы. Диагноз ставят на основании исследования иммуноглобулинов сыворотки.

Гипоиммуноглобулинемия с увеличением синтеза IgM. Клиника может быть очень сходной, но при этом часто наблюдаются лимфаденопатия и нейтропения.

4. Отдельные формы дисиммуноглобулинемии G. Сюда включаются различные варианты нарушенных соотношений между подклассами этого иммуноглобулина. Количество таких вариантов очень велико. Если собрать детей, часто болеющих, с рецидивирующими отитами, пролонгированными диареями, тяжелым атопическим дерматитом, перенесенными тяжелыми гнойными инфекциями, то такие иммунодефицитные состояния можно выявить у каждого 4-го ребенка. Чаще других. это будут дефициты G2 и G4.

5. Ассоциированные иммунодефициты. В эту группу включают следующие синдромы.

Синдром Вискотта – Олдрича, представляющий собой комплекс рецидивирующих инфекций с локализацией главным образом в среднем ухе и придаточных пазухах в сочетании с тромбоцитопенией и экземой. Заболевание может протекать крайне неблагоприятно в случае сочетания септической инфекции с множественными кровоизлияниями или кровотечениями. Нередко болезнь осложняется присоединением лимфомы.

Атаксия-телеангиэктазия. Болезнь начинает выявляться с неврологических признаков – потеря координации движений, атаксия, мышечная слабость. Второй группой симптомов является появление телеангиэктазий на конъюнктиве, на коже спинки носа, ушных раковин, над суставами. Затем присоединяются инфекции дыхательных путей с тяжелым течением и осложнениями абсцедированием. При обследовании выявляют гипоплазию тимуса, низкие уровни иммуноглобулинов и повышенную ломкость хромосом.

6. Некоторые клинические проявления, свойственные патологии комплементарной системы, представлены в табл. 22.19.

Таблица 22.19. Наследственная патология системы комплемента и риск отдельных заболеваний у детей

7. Нарушения функций фагоцитирующих клеток также имеют свои особенности по риску и особенностям течения инфекций (табл. 22.20).

Таблица 22.20. Основные формы недостаточности функций фагоцитирующих клеток

Наряду с широким клиническим и патогенетическим варьированием и гетерогенностью иммунодефицитных состояний у детей в клинике можно наблюдать и неменьшее число больных детей с вторичными иммунодефицитами, возникающими на фоне различных соматических заболеваний и их лечения. Примеры некоторых из них представлены ниже.

Причины, приводящие к вторичным иммунодефицитам

Вирусные инфекции:

–       корь (тормозит продукцию интерлейкина-12 в макрофагах);

–       вирус герпеса человека 6;

–       вирус Эпштейна–Барр: связанная с полом лимфопролиферативная болезнь или синдром Дункана;

–       цитомегаловирусная инфекция;

–       ВИЧ-инфекция (разрушает CD4 и Т-клетки).

Обменные заболевания:

–       сахарный диабет;

–       недостаточность питания;

–       уремия;

–       серповидно-клеточная анемия;

–       недостаточность цинка;

–       множественная карбоксилазная недостаточность;

–       ожоги.

Состояния с выраженной потерей белка:

–       нефротический синдром;

–       энтеропатия с потерей белка.

Другие состояния:

–       маловесность и/или недоношенность;

–       лечение иммуносупрессивными препаратами;

–       злокачественные неопластические заболевания (лейкоз, лимфогранулематоз, раковое новообразование вне лимфоидной системы);

–       состояние после удаления селезенки;

–       периодонтит;

–       повторные переливания крови;

–       нейтропения любой природы;

–       пересадка костного мозга;

–       системная красная волчанка;

–       саркоидоз.

Синдром приобретенного иммунодефицита

Синдром приобретенного иммунодефицита – одно из наиболее тревожащих всю медицинскую, и не только медицинскую общественность, заболеваний, претендующих на звание болезни века, во многих странах уже сегодня становится основной инфекцией, уносящей человеческие жизни и одним из главных направлений всех затрат в системах здравоохранения и медицинского страхования. Среди взрослых заболевание распространяется преимущественно половым путем и через инъекции, редко – с переливанием крови или плазмы. Дети заражаются преимущественно вертикально – от больной матери в периоде внутриутробного развития. Частота инфицирования составляет до 30%. Вирусы, вызывающие синдром приобретенного иммунодефицита человека, попадая в организм, заселяют клетки лимфоидной системы, несущие маркер CD4, моноциты и несколько видов клеток головного мозга – макрофаги, клетки микроглии, многоядерные гигантские клетки.

Внутриутробное инфицирование и ранняя генерализация вируса в этом периоде являются причиной того, что многие дети уже с момента рождения имеют клинические проявления множественных или сочетанных пороков развития, тканевых дисплазий, тяжелых энцефалопатий. При более поздних сроках инфицирования (шприцевое, трансфузионное) возможно развитие некоторых синдромов, собственно отражающих инфицирование:

−        изменения нервной системы с множественно-очаговыми поражениями;

−        синдром, напоминающий инфекционный мононуклеоз;

−        синдром поражения дыхательных путей в сочетании с лимфаденопатией;

−        диарейный синдром;

−        хроническая генерализованная лимфаденопатия;

−        прогрессирующая дистрофия.

Затем заболевание переходит в стадию вторичных или «СПИД–ассоциированных инфекций». К ним относятся самые разные бактериальные инфекции, включая туберкулез, микозы типа криптококкоза или аспергиллеза, вирусы цитомегалии и герпеса. Особенно характерна для этого комплекса пневмоцистная пневмония.

Специфическая диагностика ВИЧ-инфекции осуществляется по наличию антител к антигенам р17, р24 и gpl60. При уже реальной неспособности к выработке антител диагностика может проводиться иммуногенетическими методами, ориентированными на выявление вирусного генома.

Иммунологические особенности как маркеры конституции

Если говорить о конституции как о стойко свойственных индивидууму особенностях реакций на средовые воздействия, то сфера иммунологического взаимодействия представляет собой очень широкий диапазон индивидуального варьирования и может быть очень привлекательной для попыток выделения какой-то типологии конституции. Взаимодействие человека и инфекции, человека и какого-то аллергена (атопена) всегда чем-то отлично от аналогичного взаимодействия других людей. Даже при столкновении с самыми опасными, казалось бы, облигатно-фатальными инфекциями всегда выявлялись люди, резистентные к заражению. Конституционально и возникновение болезни, и характер ее течения. Параллельно с возникновением более технизированного мира более защищенного цивилизацией существования, возникают возможности выживания и достаточно полноценного существования детей и взрослых с такими конституциональными особенностями, которые в более упрощенном мире оказались бы несовместимыми с жизнью.

Мир обычных бытовых инфекций, эпидемий или вспышек гриппа и других респираторных вирусов позволяет врачу педиатру сразу включить в поле своего внимания группу «часто и длительно болеющих детей», или ЧБД. Примерно 8–12% детей раннего и дошкольного возраста могут болеть практически ежемесячно и нередко требуют госпитализации по 3–4 раза в год. Педиатр обязан констатировать не только сами острые инфекции у такого ребенка, но и расшифровать сущность его конституциональной предрасположенности к такой частоте болезней. У кого-то это будут анатомические пороки развития, у кого-то наследственные обменные заболевания, но и весьма существенное место займут дети с иммунодефицитными состояниями. Чаще всего это будут умеренные проявления первичных иммунных дефицитов по типу дисиммуноглобулинемий, снижения секреторного иммунитета, недостаточность цилиарного клиренса, дефицит каких-либо факторов комплемента, легкие нарушения функций фагоцитоза или подвижности сегментоядерных нейтрофилов.

Могут иметь значение и возрастные гипоиммуноглобулинемии транзиторного характера, и еще чаще – вторичные иммунодефицитные состояния вследствие недостаточного или несбалансированного питания и гиповитаминозов.

Очень важно своевременно выявить детей с аллергической настроенностью или с так называемым атоническим диатезом. Здесь ключом может быть наличие в анамнезе семьи аллергических заболеваний и нередко уже и сам анамнез ребенка.

Анамнез, характерный для атопической предрасположенности (диатеза):

−        концентрация в семье или наличие у одного из родителей заболеваний типа поллиноза, бронхиальной астмы, экземы, нейродермита, реакций непереносимости пищевых продуктов или медикаментов;

−        зудящие, повторяющиеся кожные сыпи, формирование устойчивых проявлений экземы или нейродермита;

−        связь кожных реакций и расстройств стула с введением в питание молочных смесей или блюд прикорма (на первом году жизни);

−        выраженные затруднения дыхания, «пыхтение» или одышка при некоторых простудных заболеваниях, физической нагрузке;

−        периодические приступы чиханья с зудом слизистой оболочки носа и обильным слизистым отделяемым;

−        периодические приступы слабости, головокружения, обильного потоотделения вместе с ощущением зуда кистей, стоп, губ или языка.

Открытие специфического для атопической аллергии IgE и всех деталей его взаимодействия с клетками-мишенями открыло широкие возможности как для распознавания аллергических реакций и заболеваний атопического патогенеза, так и для диагностики атопической конституции или диатеза. Раннее детство представляет широкие возможности для того и другого. Более того, именно с распознаванием атопии в раннем возрасте или в периоде новорожденности во многом связаны и наиболее эффективные подходы к профилактике реализации наиболее тяжелых проявлений конституциональной атопической аллергии.

Об изменении уровней иммуноглобулина Е с возрастом и значения его в распознавании заболеваний аллергической (точнее, атопической) природы можно судить по данным табл. 22.14.

Первыми объектами «аллергической трансформации» в периоде гестации являются отношения в цепи «мать – пищевые продукты – плод». Возможность внутриутробной сенсибилизации к пищевым веществам была доказана в 1928 г. в экспериментальных работах Р. Ratner. Автор поил беременную морскую свинку лошадиной сывороткой, после чего получал у новорожденного животного анафилактический шок при введении ему той же сыворотки. Оказалось, что через плаценту могут проникать как пищевые антигены, так и противопищевые антитела. Первое определяет возникновение активной иммунизации, второе – пассивной. Проникновение пищевых антигенов через плаценту женщины исключением, очевидно, не является однако уровни его и количество материнского пищевого антигена определяемого в амниотической жидкости и пуповинной крови, варьируют очень широко, существенно увеличиваясь при повышенной проницаемости плаценты или избыточном использовании какого-то продукта в питании беременной. Количество противопищевых антител и иммунных комплексов, выявляемых в пуповинной крови и околоплодных водах, непрямо зависит от диеты беременной. Показана связь раннего возникновения атопической экземы с внутриутробной сенсибилизацией к белкам молока, яйца и сои. При этом иммунологическим маркером интенсивной внутриутробной сенсибилизации служили титры гемагглютинирующих антител в околоплодных водах, иногда оказывавшихся исключительно высокими. В одном наблюдении у 25-летней женщины, страдавшей токсикозом I и II половины беременности с нефропатией, при ежесуточном использовании в рационе всего 180 мл молока и небольшого количества сливочного масла титр антител к лактальбумину в околоплодных водах составил 1:2560, к яичному белку и белку сои – 1:320. У родившегося ребенка на 3-й день жизни возникли кожные проявления аллергии, которые после небольшой молочной провокации приняли характер экземы. В дальнейшем при строгой диетической коррекции наступило выздоровление.

В практической педиатрии для распознавания очень высокого риска атопической конституции у новорожденного можно использовать всего лишь 2 критерия – наличие семейного атопического анамнеза, особенно по материнской или по материнской и отцовской линии одновременно, и второй критерий – лабораторное определение повышенного уровня иммуноглобулина Е в пуповинной крови.

Атопический диатез – это аномальная реакция не только системы иммунитета. Ребенок с этим типом конституции имеет особенные структуру и функцию вегетативной нервной системы, отношения чувствительности между рецепторами вегетативной нервной системы, характеристик эндокринного баланса, водно-солевого обмена, проницаемости сосудов, реактивности гладкомышечных волокон и т.д. Очень многое из вышеперечисленного является уже вторичным для иммунологического уровня детерминации и может быть поставлено в связь с избыточностью циркуляции многочисленных медиаторов и сигнальных молекул, освобождаемых в ходе атопической реакции. Некоторый перечень этих веществ представлен в табл. 22.21.

Таблица 22.21. Медиаторы гиперчувствительности немедленного типа

Казалось бы, пример описания атопического диатеза является предельно простым и четким. Однако у детей раннего возраста встречаются проявления типичной атопической экземы, аллергических поражений желудочно-кишечного Тракта и дыхательных путей, которые не сопровождаются существенными увеличениями уровней иммуноглобулина Е, не имеют позитивного семейного анамнеза по атопии. Часть этих случаев может быть индуцирована гомоцитотропными антителами класса IgG4, а часть просто не удается расшифровать с позиций иммунопатогенеза. Главное, что эти формы в подавляющем своем большинстве оказываются прогностически благоприятными. Это «транзиторный атопический диатез детей раннего возраста» – спутник раннего искусственного вскармливания, избыточной настойчивости родителей в раннем введении прикормов, перегрузки рациона белком. Транзиторная атопия требует к себе менее строгого отношения и нередко купируется только минимальным упорядочением питания без строгих мер полной элиминации.

Кроме атопии, существуют и другие формы реакций гиперчувствительности. Они лежат в основе возникновения сывороточной болезни, системных васкулитов, ревматоидного артрита, системной красной волчанки. Для этих форм также существуют свои конституциональные основы и их лабораторные и клинические маркеры. Часть из них обсуждается ниже.

Анамнез, характерный для заболеваний с аллергическим (иммунопатологи­ческим) компонентом:

−        перенесенные длительные лихорадочные заболевания, поставившие врачей в затруднительное положение по диагнозу;

−        периодические боли в суставах или мышцах;

−        плохая переносимость солнечных лучей – раннее формирование воспалительной реакции на солнце;

−        периоды затяжных изменений лабораторных показателей крови (СОЭ) после простудных заболеваний или на фоне здоровья;

−        весенние высыпания или покраснения на коже лица (вокруг носа);

−        возникновение единичных «синячков» на коже или кровоизлияний;

−        наличие в семье больных системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, васкулитами и другими системными ревматическими заболеваниями.

У многих девочек-подростков перечисленные выше признаки могут задолго свидетельствовать о повышении риска или готовности к реализации системной красной волчанки. Даже в состоянии относительно полного здоровья эти девочки могут иметь циркулирующие антитела к нативной ДНК и при исследовании крови – «LE-клетки». Внешние черты такого «волчаночного диатеза» нередко включают в себя и длительные периоды ускоренной СОЭ после интеркуррентных инфекций, и частые жалобы на артралгии и миалгии.

Даже ревматогенный стрептококк, вызывая ангину, далеко не у каждого ребенка может приводить к ревматизму. Совокупность своеобразных особенностей реакции на этот стрептококк с феноменом перекрестного реагирования противострептококковых антител, причем наследуемого семейного феномена, может трактоваться как «ревматический диатез».

В принципе правомочно говорить о яркой конституциональности многих аутоиммунных заболеваний или существовании «аутоиммунного» диатеза. Наиболее ярким примером является семейность инсулинзависимого сахарного диабета, аутоиммунная природа которого очень надежно подтверждена; примерно близкие закономерности выявляются при аутоиммунном тиреоидите или мужском бесплодии. Чрезвычайную значимость для акушерства, педиатрии и терапии имеет аутоиммунный наследственный «антифосфолипидный синдром». Он является ответственным за невынашивание беременности, геморрагические расстройства и тяжелейшие мигрени у женщин, распространенные тромбофлебиты и асептические костные деструкции. Понимание конституциональной основы вышеперечисленного комплекса и лабораторное подтверждение этого конституционального диагноза могут приводить к реализации простейших мер профилактики с возвращением больным нормальных жизненных возможностей.

Может быть, одной из наиболее ярких страниц учения об иммунологической конституции должны быть многочисленные факты, связывающие прогноз возникновения самых разных заболеваний соматической сферы детей и взрослых с характеристиками антигенов главного комплекса гистосовместимости. Учение об этих комплексах первоначально было ориентировано исключительно на проблемы трансплантологии, подбор пар «донор-реципиент» при пересадках костного мозга или внутренних органов. Однако к настоящему времени очень трудно найти заболевание, которое не было бы привязано статистически к тем или другим сочетаниям антигенов. Носительство определенных антигенов через тонкие нюансы иммунологического контроля или реагирования создает «сценарии» риска или даже предуготованности тех или других заболеваний как для ребенка, так и для самого пожилого человека. Некоторые примеры прогностического значения таких антигенов приведены в табл. 22.22.

Таблица 22.22. Главный комплекс гистосовместимости и заболевания, ассоциированные с его аллелями (Цит. по С.А. Кетлинскому и Н.М. Калининой, 1998)

Управление иммунологической реактивностью детей

Огромная роль в управлении иммунологической реактивностью принадлежит профилактической иммунизации – величайшего открытия медицины, биологии и человеческой цивилизации в целом. Современные возможности выживания как каждого отдельно взятого ребенка или взрослого, так и возможности выживания народов в очень большой степени зависят от масштабов активной иммунизации. Человечество оказалось вакцинозависимым. Каждый отдельный ребенок через свою семью, через государственную систему здравоохранения может подвергнуться или не подвергнуться программам иммунизации, изменяя риск своей жизни в человеческом обществе, риск ее количества и качества в десятки раз. Активная иммунизация становится решающим способом выживания для многих носителей низкой иммунологической компетентности, для детей, ослабленных другими заболеваниями. Широкая иммунизация является и своеобразным «популяционным иммунологическим щитом» для распространения очень многих высоковирулентных и инвалидизирующих инфекций, способных опустошать целые страны и континенты. Поэтому в работе каждого педиатра иммунопрофилактика является одним из главных и социально-значимых направлений профессиональной деятельности. Оно особенно тщательно контролируется как администрацией лечебно-профилактических учреждений, так и органами государственного санитарного надзора. Регулярно во всех странах мира происходит пересмотр прививочных календарей и планов. В настоящее время в России прививочная работа осуществляется по календарю 1997 г., приводимому ниже (табл. 22.23).

Выполнение задач профилактической иммунизации бывает непростым в силу неполного понимания многими родителями того огромного преимущества в сохранении здоровья и жизни их детей, которые приносит иммунизация, и насколько этот выигрыш перевешивает относительно небольшой риск, с которым связана сама иммунизация ребенка. Врач педиатр должен уметь объяснить это людям.

Таблица 22.23. Прививочный календарь России (Утвержден МЗ в 1997 г. приказ №375 от 18 декабря)

Профилактическая иммунизация детей по специальным показаниям

Противопоказания к вакцинации

Примечание. Плановая вакцинация откладывается до окончания острых проявлений заболевания или обострения хронического заболевания. При нетяжелых ОРВИ, острых кишечных заболеваниях и других прививки проводятся сразу же после нормализации температуры тела.

Сильной реакцией является наличие температуры тела выше 40°С, а в месте введения вакцины отек и гиперемия более 8 см в диаметре, реакция в форме анафилактического шока.

содержание   ..  20  21  22  23   ..