содержание .. 1 2 3 ..
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА И УРОЛИТИАЗ
Генетические предпосылки образования мочевых камней
В генетическом каталоге McKusick's On-Line Mendelian Inheritance in Man (OMIM) вы-явлено более 30 состояний, при которых уролитиаз является главным проявлением или вносит вклад как симптом в общем проявлении болезни. Гетерогенные состояния с раз-личными клиническими, биохимическими и генетическими проявлениями представлены в таблице 8.
Болезни, сопровождающиеся образванием почечных камней, перечисленные в каталоге, варьируют от редких, но хорошо понятных моногенных заболеваний, таких как первичная гипероксалурия (ПГ1(МсК 259900)) до широко распространенных, но плохо изученных заболеваний, таких как семейная идиопатическая гиперкальциурия (МсК 143870).
Все состояния можно разделить на несколько групп. Одна группа -это состояния, при которых наследственные элементы очевидны и гены были клонированы, мутации иденти-фицированы и установлены причинные взаимосвязи между генотипом и фенотипом (т. к. МсК 102600, 220100, 259900, 260000, 278300, 308000, 311850). Вторая группа -состояния,
где наследственные проявления прослеживаются, а генетические основы предполагаются из семейности распространения (т. к. МсК 143870, 167030). Имеется так же группа моно-генных заболеваний, например аутосомные, Х-взаимосвязанные, рецессивные и доминан-тные состояния. Известно, что при моногенных заболеваниях образуется большинство ти-пов мочевых камней, как например, кальций оксалат (МсК 259900, 260000), кальций окса-
лат и кальция фосфат (МсК 300009, 310468, 307800), мочевая кислота и другие пурины
(МсК 102600, 232200, 278300, 308000, 311850), цистин (МсК 220100, 600918).
Определение генетического вклада в уролитиаз затруднено его многофакторной приро-дой. Особенно это подтверждается при образовании камней полностью или частично сос-тоящих из кальция оксалата. Достаточно много параметров, которые вносят вклад в крис-таллизацию кальция оксалата в почках или мочевом тракте, например, высокая мочевая концентрация оксалата кальция и промоторов кристаллизации (ураты) и низкая концент-рация ингибиторов кристаллизации (цитрат, уромодулин (МсК 191845), остеопонтин (МсК 166490) и нефрокальцин). Большинство из этих изменений детерминировано генети-чески или определяется факторами внешней среды.
Обмен оксалата у здоровых людей хорошо сбалансирован. Даже при нормальных обсто-ятельствах моча является суперсатурированной кальция оксалатом и, соответственно, не-большие изменения в оксалатном гомеостазе приводят к дисбалансу в пользу кристаллиза-ции. Если изменения нормального обмена незначительные или неспецифичны, как при не-которых семейных формах уролитиаза, истинные признаки наследственности могут быть маскированы влиянием факторов внешней среды, затрудняя функциональное или позици-онное клонирование.
Таблица 8 -Генетические причины уролитиаза Страницы печатного издания: 28-31
Молекулярно-генетическое и клиническое лечение мочекаменной болезни
Лечение большинства состояний, при которых образуются камни в мочевыводящих ор-ганах в настоящее время основано преимущественно на симптомах, а не на причинах. Полное понимание молекулярных причин этих состояний, включая идентификацию му-тантных генов и их генные продуктов должно привести к более рациональным протоко-лам лечения. Наиболее значимые радикальные изменения в этом направлении произошли вследствие идентификации генных дефектов при ПГ1 (МсК 259900), для которой энзимо-замещающая терапия с помощью пересадки печени стала эффективной и долгосрочной. Расширение этого направления, при котором проводится идентификация всех дефектных генов при мочекаменной болезни, не может быть реализовано до введения генной терапии как "рутинной" процедуры при лечении. Соответствие генных мутаций и тяжёлых форм уролитиаза делает возможным и перспективным пренатальную диагностику.
Генетически детерминированные виды уролитиаза
Первичная гипероксалурия тип 1 (ПГ1) (МсК 259900) это аутосомно-рецессивное на-рушение метаболизма глиоксалата вызванное недостаточностью в печени промежуточно-го метаболического фермента аланин-глиоксилат аминотрансферазы. Описана так же час-тая мутация, приводящая не к снижению активности, а к снижению компартментализации фермента (в митохондриях вместо пероксисом) G630A. Множество друтих специфичных мутаций было идентифицировано (Gly170Arg, Pro11Leu) и их широкое разнообразие из-менило аспекты клинических подходов к ПГ1, особенно -к пренатальной диагностике. Клинически ПГ1 характеризуется повышением уровня экскреции оксалата и гликолата и хроническим накоплением кальция оксалата в мочевом тракте (уролитиаз и нефролитиаз) или почечной паренхиме (нефрокальциноз). ПГ1 очень гетерогенное состояние на клини-ческом и молекулярных уровнях. На клиническом уровне ПГ1 -есть заболевание почек, но на молекулярном уровне -это заболевание печени (Рис. 11.).
Рис. 11. Механизм патогенеза ПГ на уровне пероксисом гепатоцитов.
Клини фенотип болезни крайне гетерогенен. Некоторые авторы выделяли в данном за-болевании неонатальные, детские и взрослые формы, представляющие на самом деле кон-тинуум различающихся по срокам и тяжести манифестации клинических фенотипов. Воз-раст начала болезни широко варьирует -от 1-го года жизни до 7-го десятилетия, в боль-шинстве случаев -до 5 лет. У большинства пациентов заболевание манифестирует либо почечной коликой, либо асимптоматической выраженной гематурией, развивающейся вследствие оксалатного уролитиаза. Последний наряду с нефрокальцинозом неуклонно прогрессирует, приводя к развитию почечной недостаточности, которая переходит в уре-мию и ведет к летальному исходу в период до 20 лет у 80% больных. Вследствие почеч-ной недостаточности кальций оксалат может накапливаться почти во всех тканях организ-ма (системный оксалоз).
Наиболее эффективным методом каузальной терапии является пересадка печени, кото-рую, как правило, сочетают с пересадкой почки, замещая биохимически и патофизиологи-чески дефектные органы одновременно. В медицине накоплен опыт более 100 сочетанных трансплантаций печени и почек по поводу ПГ1. Частичная трансплантация печени клини-чески не эффективна. Изолированная трансплантация почек способствует улучшению на короткое время и при нормальных условиях не является методом лечения на длительный период, потому что не убирает причину заболевания. Коррекция метаболизма максималь-на, если пересадка печени предпринята до формирования терминальной стадии почечной недостаточности, так что пересадки почки можно избежать. Диетарные ограничения и ок-салата и кальция не эффективны. У некоторых больных назначение фармакологических
доз пиридоксина, кофактора всех аминотрансфераз приводило к снижению экскреции ок-салата. В литературе обсуждается возможность генотерапии данного заболевания.
Первичная гипероксалурия тип 2 (ПГ2) (МсК260000) ранее была в одной категории с ПГ1, потому что имеет много общих симптомов. ПГ2 имеет слабее выраженные симпто-мы, чем ПГ1, тем не менее некоторые пациенты достигают конечной стадии почечной не-достаточности. Как и ПГ1 ПГ2 есть аутосомно-рецессивное заболевание, но только на би-охимическом уровне.
ПГ2 вызывается недостатком промежуточного фермента глиоксилатредуктазы. У чело-века глиоксилатредуктаза способствует превращению глиоксилата в гликолат. При недос-татке глиоксилатредуктазы больше глиоксилата может метаболизироваться в оксалат. Глиоксилат, будучи реактивной молекулой, токсичен для тканей, вызывая изменения ряда ферментных систем. Гликолат, напротив, выраженным токсическим действием не облада-ет.
Методы каузальной терапии включают гемодиализ и перитонеальный диализ (менее эф-фективно) [46].
Х-сцепленный рецессивный нефролитиаз (МсК 310468), Болезнь Дента (Dent's Di-sease) (МсК 300009), и возможно, Тип III гипофосфатемического рахита (МсК 307800) яв-ляются аллельными вариантами Х-сцепленного тубулярного почечного нарушения харак-теризующегося протеинурией (низкомолекулярный белок), гиперкальциурией, нефрокаль-цинозом, нефролитиазом и почечной недостаточностью. Почечные депозиты состоят из кальция фосфата и кальция оксалата. Накопленные данные показывают, что Х-сцеплен-ный нефролитиаз, болезнь Дента и тип III гипофосфатемического рахита вызываются му-тацией в CLCN5 гене Хр11.22 (МсК 300008).
Синдром Леша-Найхана (Lesch-Nyhan), (McK 308000) -это Х-сцепленное рецессив-ное заболевание, которое развивается в результате дефицита фермента гипоксантин-гу-анин-фосфорибозилтрансферазы. Клинический фенотип гетерогенен. Различают три кли-нические формы: классическую или собственно болезнь Леша-Найхана, атипичную без поражения ЦНС, атипичную с поражением ЦНС. Помимо задержки умственного развития и неврологической симптоматики у этих пациентов часто развивается уролитиаз из-за по-вышения синтеза и экскреции мочевой кислоты. Аллопуринол, ингибитор ксантиноксида-зы, снижает уровни сывороточной мочевой кислоты и предотвращает большинство симп-томов, связанных с гиперурикемией, не оказывая влияния на неврологическую симптома-тику. Наибольший терапевтический эффект связан с препаратами нейротрансмиттеров (L-5-гидрокситриптофан, КарбиДОПА, ЛеваДОПА, Тетрабеназин).
Повышение активности фосфорибозил-пирофосфат синтетазы -это Х-сцепленное рецессивное состояние, при котором повышается синтез пуринов, развивается подагра и мочекислый уролитиаз. Ген PRPS1, локализованный в Xq22-q24 (МсК 311850), и ген PRPS2 в Xp22.3-p22.2 (МсК 311860) ответственны за развитие данного состояния. Клини-ческий фенотип гетерогенен: различают более тяжелую детскую и более легкую взрослую форму
Ксантинурия (МсК 278300) это аутосомно-рецессивное заболевание, при котором по-вышается мочевая экскреция ксантина и, в меньшей мере, гипоксантина. Эта болезнь ча-ще встречается у мужчин. Причиной болезни является дефицит фермента ксантин оксида-зы (ксантин дегидрогеназы), который катализирует превращение гипоксантина в ксантин и далее в мочевую кислоту. Мутации в XDN гене, локализованном в хромосоме 2p22.3-p22.2 обеспечивают этот дефицит. Клинический фенотип гетерогенен. Различают класси-ческую и кофактор-дефицитную формы. Классическая подразделяется на типы I и II, но только на биохимическом, а не на клиническом уровне.
Недостаточность аденин фосфорибозилтрансферазы (МсК 102600) является ауто-сомно-рецессивным заболеванием, проявляющимся повышением синтеза и мочевой экск-реции 2,8-дигидроксиаденина, который является плохо растворимым соединением, легко кристаллизуется в моче и формирует камни. APRT ген, мутации которого обеспечивают
данное состояние, локализован в хромосоме 16q22.2-23.2. В большинстве случаев заболе-вание ошибочно распознается как уратный литиаз на основании идентичной химической реактивности кристаллов мочевой кислоты и 2,8-дигидроксиаденина и рентгенпрозрач-ности обоих типов камней, что сопровождается назначением неадекватной терапии.
Цистинурия (МсК 220100) наследственное заболевание почек при котором повышает-ся мочевая экскреция цистина, лизина, аргинина и орнитина. Цистин является плохо раст-воримым, и поэтому легко образуются мочевые конкременты. С генетической точки зре-ния цистинурия это гетерогенное заболевание, имеющее три варианта. Цистинурия тип 1 обусловлена мутацией в CSNU1 гене в 2q16.3 хромосоме, результатом которой является снижение резорбции цистина и других аминокислот. Цистинурия тип 2 и цистинурия тип 3 вызываются мутациями пока ещё не точно определённых генов, расположенных в хро-мосоме 19q13.1.
КЛАССИФИКАЦИЯ МОЧЕВЫХ КАМНЕЙ
Попытки классификации мочевых камней предпринимались многими отечественными и зарубежными авторами. Наиболее современная из них представлена экспертами в Евро-пейском руководстве по МКБ (таблица 9).
Таблица 9 -Категории калькулезных образований [120]
Факторы риска
Начало болезни до 25 лет; Камни, состоящие из брушита;
Единственная функционирующая почка;
Болезни, ассоциирующиеся с формированием камней: гиперпаратиреоз,
почечно-тубулярный ацидоз, тонкокишечный обводной анастомоз, болезнь Крона,
резекция кишечника, синдром мальабсорбции, саркоидоз,
гипертиреоз;
Медикаменты, прием которых может приводить к формиро-ванию камней: пищевые добавки Са++витамин D,
аскорбиновая кислота в больших дозах (» 4 г/сутки), сульфаниламиды,
триамтерен, индинавир;
Анатомические аномалии, ассоциирующиеся с формированием камней: расширение собирательных трубочек (губчатая почка),
обструкция лоханочно-мочеточникового соустья, дивертикул или киста чашечки,
стриктура мочеточника,
пузырно-мочеточниковый рефлюкс, подковообразная почка, уретероцеле;
Категории пациентов с высоким риском образования камней: пациенты с камнями из мочевой кислоты,
пациенты с подагрой, дети,
пациенты, имеющие семейный анамнез МКБ, пациенты с хронической диареей/мальабсорбция,
пациенты с остеохондрозом,
пациенты с патологическими переломами, АфроАмериканцы,
пациенты с нефрокальцинозом, пациенты с цистиновыми камнями,
пациенты со струвитными камнями [114].
содержание .. 1 2 3 ..