содержание   ..  9  10  11  ..

Гипертрофическая кардиомиопатия

Изолированную гипертрофию миокарда невыясненной приро­ды впервые описали во второй половине XIX века французские па­тологоанатомы Н. Lionville (1869) и L. Hallopeau (1869). Они отме­тили сужение выносящего тракта левого желудочка вследствие утол­щения межжелудочковой перегородки и дали этому заболеванию название "левосторонний мышечный conus stenosus". Немецкий па­тологоанатом A. Schminke (1907) представил еще два аутопсийных наблюдения массивной гипертрофии межжелудочковой перегород­ки и высказал предположение, что она обусловлена нарушением эм­брионального развития сердца.

Последующие сообщения о случаях подобного заболевания появились в печати лишь в 30-40-х годах нашего столетия. Наибо­лее подробное из них принадлежит англичанину W. Evans (1949), который описал 9 больных так называемой семейной кардиомега­лией и выделил характерные признаки этого заболевания, вклю­чавшие поражение кровных родственников, подверженность арит­миям и внезапной смерти.

В 1952 г L. Davies представил описание семьи, несколько членов которой страдали болезнью сердца, проявлявшейся систолическим шумом. Часть из них умерли внезапно. У одного из этих больных при аутопсии был обнаружен "диффузный субаортальный стеноз", обус­ловленный гипертрофией левого желудочка.

В 1957 г. хирург из Великобритании R. Brock привлек вни­мание к существованию у таких больных сужения путей оттока левого желудочка гипертрофированной межжелудочковой перего­родкой, что создает препятствие изгнанию крови и приводит к возникновению субаортального градиента систолического давле­ния. В описанном им случае так называемой функциональной обструкции левого желудочка у 63-летней больной с клиническим диагнозом клапанного стеноза устья аорты во время операции при отсутствии изменений клапанов было обнаружено значительное выбухание основания утолщенной межжелудочковой перегородки в просвет выносящего тракта левого желудочка непосредственно под аортальным клапаном.

Выделение так называемой асимметричной гипертрофии серд­ца в самостоятельную нозологическую единицу связано с исследова­ниями английского ученого R.Teare (1958). Базируясь на данных па­тологоанатомического исследования 8 больных, 7 из которых умер­ли внезапно, он представил первое систематизированное описание заболевания, проявляющегося выраженной гипертрофией межже­лудочковой перегородки, подчас переходящей на переднюю стенку левого желудочка и характеризующейся неправильным, хаотичным взаимным расположением кардиомиоцитов и распространенным ин­терстициальным фиброзом. При этом исследователь отметил насту­пившую позже внезапную смерть брата одного из больных как воз­можное проявление семейного характера заболевания. Работа R.Teare положила начало изучению различных аспектов проблемы ГКМП как новой нозологической единицы.

Исследования 60-70-х годов были посвящены главным образом клиническим и гемодинамическим аспектам субаортальной обструк­ции. При этом наличие уникального динамического, в противополож­ность фиксированному, градиента систолического давления на пу­тях оттока левого желудочка считалось патогномоничным для дан­ного заболевания. Это нашло отражение в терминах, предложенных для его обозначения: в США — "идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз", в Канаде — "мышечный субаортальный сте­ноз" и в Великобритании — "обструктивная КМП". Под последним названием заболевание вошло в первую классификацию КМП J.Goodwin(1964).

Как показали последующие исследования, основным признаком "обструктивной КМП" является массивная гипертрофия миокарда, которая, однако, не всегда сопровождается обструкцией. Это приве­ло к появлению нового термина — "гипертрофическая обструктив­ная КМП" (М. Cohen с соавт., 1964).

Внедрение в клиническую практику ЭхоКГ позволило под­твердить, что неотъемлемой чертой заболевания является гиперт­рофия миокарда, которая в большинстве случаев, независимо от наличия или отсутствия субаортальной обструкции, локализуется преимущественно в области межжелудочковой перегородки. Так возникло название заболевания "асимметричная гипертрофия меж­желудочковой перегородки" (W.Henry с соавт., 1973), получив­шее в 70-х годах довольно широкое распространение.

Широкое использование двухмерной ЭхоКГ для массовых ос­мотров больших групп населения и родственников больных ГКМП показало, что асимметричная гипертрофия межжелудочковой пере­городки, как и субаортальная обструкция, не является строго пато­гномоничным признаком этого заболевания. Было поставлено под сомнение и само существование истинного препятствия кровотоку в выносящем тракте левого желудочка (см.ниже). Таким образом, ока­залось, что наиболее постоянной и характерной чертой ГКМП явля­ется гипертрофия, то есть увеличение массы миокарда, не сопровож­дающееся дилатацией полости левого желудочка, которая обуслав­ливает изменение систолической и диастолической функции миокар­да и развитие его ишемии. Исходя из этого, термины, отражающие обструкцию изгнанию крови и преимущественную локализацию ги­пертрофии в межжелудочковой перегородке, были признаны не вполне удачными. Более точно сущность заболевания характеризует опреде­ление "гипертрофическая" (J. Goodwill, 1980; В. Maron и S. Epstein, 1980), которое и было принято ВОЗ (1980) как рекомендуемое на­звание данной формы КМИ. Следует отметить, однако, что опреде­лением "гипертрофическая" КМП, строго говоря, также не исчерпы­вается все разнообразие вариантов этого заболевания, так как в его терминальной стадии может происходить дилатация полости левого желудочка с нормализацией толщины стенок.

В центре исследований 90-х годов находились генетические аспекты ГКМП, позволившие не только установить генетическую природу большинства случаев этого заболевания, но и обнаружить гены, ответственные за его возникновение, и определить характер их мутаций, благодаря чему ГКМП можно рассматривать сейчас как "болезнь саркомера" (L. Thierfelder с соавт., 1994; см.ниже).

Таким образом, на современном этапе развития наших знаний сущность ГКМП наиболее полно отражает ее определение как аутосомно-доминантного заболевания, характеризующегося гипер­трофией левого и (или) изредка правого желудочка, которая чаще, но не обязательно, асимметрична и сопровождается неправильным, хаотичным расположением мышечных волокон. Как указывается в последнем докладе специальной исследовательской группы ВОЗ по определению и классификации КМП (1996), в типичных случаях межжелудочковая перегородка гипертрофирована более резко, чем свободная стенка желудочка, объем которого, как правило, не изме­нен или уменьшен. Часто определяется градиент систолического дав­ления в выносящем тракте желудочка, обычно левого. Заболевание вызывается мутациями генов, кодирующих синтез сократительных белков саркомеров миокарда. Для клинического течения весьма ха­рактерна подверженность аритмиям и внезапной смерти (Р. Richardson с соавт., 1996).

В зависимости от преимущественной локализации и распрос­траненности гипертрофии L. Shapiro и W. Me Kenna (1983) и Е. Wigle с соавторами (1985) различают варианты ГКМП с вовле­чением левого и правого желудочков, а случаи гипертрофии лево­го желудочка подразделяют на асимметричную и симметричную (концентрическую) гипертрофию.

Таблица 16. Варианты ГКМП в зависимости от локализации и распрос­траненности гипертрофии и их удельный вес

Как видно из данных табл. 16, наиболее распространенной формой ГКМП является асимметричная гипертрофия межжелу­дочковой перегородки. При этом гипертрофия занимает либо всю межжелудочковую перегородку (примерно в 50% случаев), либо локализуется в ее базальной 1/3 (в 25%) или 2/3 (в 25%) (E.Wigle с соавт., 1985). Реже встречаются симметричная гипертрофия, а также другие варианты асимметричной ГКМП — верхушечная, ме­зовентрикулярная и гипертрофия задне-перегородочной и (или) боковой стенки левого желудочка.

Значительная вариабельность частоты различных вариантов ГКМП, по данным литературы, связана с различиями в отборе боль­ных и, до некоторой степени, в критериях оценки.

Основываясь на данных двухмерной ЭхоКГ, В. Maron с соавто­рами (1981) описал 4 типа распределения гипертрофии левого желу­дочка при асимметричной гипертрофии межжелудочковой перего­родки. При I типе, отмечающемся у 10% больных, гипертрофия огра­ничивается передней частью перегородки, обычно в области ее ба­зальных отделов. При II типе (в 20% случаев) в процесс вовлекаются также задние сегменты перегородки. Для III типа характерна распро­страненная гипертрофия межжелудочковой перегородки и передне­боковой стенки левого желудочка, наиболее выраженная в переднем или заднем отделах межжелудочковой перегородки. Этот вариант отмечается у 52% больных. Наконец, IV типу асимметричной гипер­трофии межжелудочковой перегородки, наблюдающемуся в 18% слу­чаев ГКМП, свойственно изолированное утолщение задне-септальной, верхушечно-септальной или передне-боковой области левого же­лудочка, не распространяющееся на базальную часть перегородки.

В зависимости от наличия или отсутствия градиента систоли­ческого давления в полости левого желудочка, согласно рекоменда­циям ВОЗ (1980), различают ГКМП с обструкцией и без обструкции выносящего тракта левого желудочка (старые термины "обструктив­ная" и "необструктивная" ГКМП). Исходя из локализации препят­ствия изгнанию, можно выделить обструктивную асимметричную гипертрофию межжелудочковой перегородки (или так называемый субаортальный стеноз), на долю которой приходится подавляющее большинство случаев ГКМП с обструкцией, и значительно более редкий вариант — так называемую мезовентрикулярную обструкцию, удельный вес которой не превышает 10%. В первом случае гради­ент систолического давления образуется в выносящем тракте ле­вого желудочка в результате контакта створок митрального клапа­на с межжелудочковой перегородкой, а во втором — при соприкос­новении стенок левого желудочка в области его средней трети на уровне папиллярных мышц.

При обструктивной форме асимметричной гипертрофии меж­желудочковой перегородки субаортальный градиент давления может быть стойким, то есть неизменно регистрироваться в покое либо под­вергаться спонтанным колебаниям, появляясь или исчезая без види­мой причины, либо вызываться только при провокационных пробах (см. ниже). В зависимости от этого можно выделить три гемодина­мических варианта ГКМП: с субаортальной обструкцией в покое (или базальной обструкцией), лабильной и латентной (Е. Braunwald с соавт., 1964; P.Shah с соавт., 1969; W. Henry с соавт., 1973; Е. Wigle с соавт., 1985).

Описаны следующие морфологические варианты необструк­тивной ГКМП: асимметричная гипертрофия межжелудочковой пе­регородки, верхушечная гипертрофия и гипертрофия задне-перегородочной и (или) боковой стенки левого желудочка, а также симметричная (концентрическая) гипертрофия.

Таким образом, наиболее часто встречающаяся форма ГКМП — асимметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки -может быть как обструктивной, так и необструктивной.

Как показали исследования Е. Wigle с соавторами (1985), ге­модинамический вариант ГКМП в значительной степени определя­ется распространенностью гипертрофии левого желудочка. Так, в 80% случаев асимметричной гипертрофии межжелудочковой пере­городки с латентной обструкцией отмечается ограниченная гиперт­рофия 1/3-2/3 межжелудочковой перегородки, в то время как у 72% больных с субаортальной обструкцией в покое в патологичес­кий процесс вовлекается вся межжелудочковая перегородка. При этом следует учитывать, что гипертрофия всей межжелудочковой перегородки в 91% случаев распространяется на передне-боковую стенку левого желудочка, в то время как локализованная гипертро­фия базальной части межжелудочковой перегородки, как правило, не переходит на другие отделы левого желудочка.

Таким образом, ГКМП свойственно значительное разнообра­зие морфологических и гемодинамических вариантов, что в опре­деленной степени обуславливает гетерогенность клинических про­явлений и течения этого заболевания.

ГКМП распространена во всем мире, однако точная частота ее не установлена, что связано со значительным числом бессимптом­ных случаев.

По данным массового обследования 12 840 японских рабочих, проведенного Y. Hada с соавторами (1987) и включавшего рентгено­графию грудной клетки, ЭКГ и ЭхоКГ, распространенность ГКМП составила 0,17%. У 9 из 22 выявленных больных отмечалась сопут­ствующая артериальная гипертензия. Во всех случаях обнаружива­лись изменения на ЭКГ. Наиболее часто встречалась асимметрич­ная гипертрофия межжелудочковой перегородки без обструкции (13 больных).

Несколько большей — 0,5% — была выявляемость ГКМП по данным В. Maron с соавторами (1994) среди 714 лиц, проживав­ших на одной территории и направленных на ЭхоКГ в связи с подозрением на заболевание сердца. Только в одном из четырех диагностированных случаев были признаки обструкции. Обе ве­личины распространенности ГКМП, по-видимому, являются зани­женными, так как ЭхоКГ проводилась только лицам, предъявляв­шим жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы или имев­шим клинические признаки болезни сердца. Так, при сплошном ЭхоКГ скрининге 3607 мужчин — жителей Рейкьявика частота ГКМП составила 1,1% (U. Agnarsson с соавт., 1992).

Наибольший интерес представляют результаты эпидемиологи­ческого исследования 4111 лиц молодого возраста (23-35 лет) из числа городского населения Миннеаполиса (США), проведенного в 1987-1988 гг., у которых были получены достаточно качествен­ные ЭхоКГ. Распространенность ГКМП составила 2 на 1000, при­чем 6 из 7 больных были асимптоматичны (В. Maron с соавт., 1995). Более низкая частота ГКМП в этом исследовании, по сравнению с предыдущим, возможно, связана с ограничением возраста обсле­дованных лиц.

Таким образом, очевидно, что ГКМП является более распрост­раненным заболеванием сердца, чем это считалось ранее.

В настоящее время роль генетических факторов в возникно­вении ГКМП неопровержимо установлена. Семейный характер части случаев этого заболевания обратил на себя внимание иссле­дователей еще на заре его изучения. В 1964-1968 гг., еще до вне­дрения в клиническую практику ЭхоКГ, Е. Braunwald с соавтора­ми описал несколько семей, в которых была распространена ГКМП, и оценил долю ее семейных случаев примерно в 33%. Широкое применение ЭхоКГ, особенно двухмерного сканирования, откры­ло возможности для выявления ГКМП у лиц без клинических и ЭКГ признаков этого заболевания. "Сплошное" ЭхоКГ обследова­ние родственников больных в больших семьях позволило устано­вить ее семейный характер в 54-67% случаев с наследованием пре­имущественно по аутосомно-доминантному типу с различными пе­нетрантностью и экспрессивностью (В. Maron с соавт., 1984; S. Greaves с соавт., 1987). Об этом свидетельствовало выявление не менее одного пораженного родственника в двух и более после­довательных поколениях. По данным Е. Ciro с соавторами (1983), поражение двух членов семьи, включая пробанда, наблюдалось в 58% случаев, трех — в 27% и 4-6 — в 15% случаев. Когда генетичес­кий скрининг получит широкое распространение, эти цифры, ве­роятно, будут пересмотрены в сторону их увеличения.

Хотя ГКМП, очевидно, у всех больных является генетическим заболеванием, выявить ее наследственный характер в 100% случаев нереально, так как зачастую она вызывается мутациями, которые при появлении в маленьких семьях могут не передаться потомству, по­скольку вероятность наследования составляет лишь 50%. Так, S. Greaves с соавторами (1987) убедительно показал, что частота выявления ГКМП у членов семьи больного значительно возрастает с увеличением числа обследованных лиц. Согласно полученным им данным, ГКМП была обнаружена в 67% из 30 семей с тремя и более обследованными род­ственниками и в 95% из 18 семей с пятью и более обследованными.

Впервые точная локализация гена, ответственного за возник­новение ГКМП, на 14-й хромосоме была установлена в 1989г. J. Jarcho с соавторами, что получило подтверждение в многочис­ленных последовавших исследованиях (J. Hejtmancik с соавт., 1991; М. Epstein с соавт., 1992, и др.). Этим геном оказался ген, коди­рующий синтез изоформы b-тяжелых цепей миозина — сократи­тельных белков, образующих толстые нити саркомера и составля­ющих около 30% всех белков сердца. Обладая ферментативной активностью, в присутствии актина они вызывают гидролиз АТФ. В отличие от a-цепей миозина, которые представлены преимуще­ственно в предсердиях, b-цепи экспрессируются, главным образом в желудочках сердца. Кроме того, обе изоформы образуются так­же в отдельных волокнах скелетных мышц: b-цепи — в медленных (m. soleus и др.) и a-цепи — в быстрых (например, в m. masseter).

К настоящему времени обнаружены более 40 различных му­таций гена b-тяжелых цепей миозина. Все, кроме одной, они обус­лавливают замену одной аминокислоты на другую и локализуются в пределах первых 23 эксонов, кодирующих главным образом синтез белков шаровидной головки молекулы миозина, ответственных за связывание актина и АТФ. Встречаемость различных мутаций при­мерно одинакова.

Мутации гена b-тяжелых цепей миозина обнаруживаются при­мерно в 30% (до 50%) семейных случаев ГКМП (A. Abchee с соавт., 1995). Более поздние исследования установили еще два гена, "поломки" которых ответственны за возникновение этого за­болевания. К ним относятся ген сердечного тропонина Т, распо­ложенный на хромосоме 1, и ген a-тропомиозина на хромосоме 15 (L. Thierfelder с соавт., 1994).

На долю сердечного тропонина Т приходится примерно 5% бел­ков миофибрилл. Связываясь с тропомиозином, он принимает учас­тие в регуляции процесса сокращения. Идентифицированы 8 мута­ций этого гена, обусловленные замещением одной аминокислоты на другую. Все они локализуются в части его молекулы, ответственной за соединение с a-тропомиозином, и служат причиной ГКМП при­мерно у 15% пораженных семей (Н. Watkins с соавт., 1995).

"Дефектный" сердечный тропонин Т обладает пониженной устой­чивостью и быстро разрушается, что нарушает стехиометрические взаимоотношения белков саркомера (A. Marian и R. Roberts, 1995).

a-Тропомиозин составляет около 5% белков миофибрилл. Его функция состоит в связывании тропонинового комплекса с тонкими нитями актина. У больных ГКМП обнаружены две мутации гена a-тропомиозина. Как и в случае мутаций гена тропонина Т, они вызы­вают замену одной аминокислоты на другую. Мутации гена a-тропомиозина лежат в основе менее 5% семейных случаев ГКМП (Н. Watkins с соавт., 1995).

Недавно на хромосоме 11 описан еще один, 4-й, локус, изме­нения в котором были связаны с возникновением ГКМП в двух семьях (L. Carrier с соавт., 1995). При идентификации ответствен­ного за это заболевание гена им оказался ген, кодирующий синтез сердечной изоформы связывающего миозин белка С. Этот белок, расположенный в А-полосах саркомера, связывает тяжелые цепи миозина в толстые нити и титин — в эластичные нити и принимает непосредственное участие в процессе сокращения. Описаны два вида мутаций белка С, локализующиеся в области участка его мо­лекулы, ответственного за связывание миозина, которые, как пред­полагают, вызывают нарушение ее сродства к последнему (G. Bonne с соавт., 1995; Н. Watkins, 1995).

Поскольку мутации всех четырех сократительных белков — b-тяжелых цепей миозина, тропонина Т, a-тропомиозина и связы­вающего миозин белка С — обуславливают развитие одного и того же фенотипа ГКМП, можно сделать вывод, что это заболевание представляет собой "болезнь саркомера".

Имеются предварительные сообщения о возможной связи ГКМП также с поражениями хромосом 16 и 7 (Н. Nishi с соавт., 1989; М. Ferraro с соавт., 1990). Считают, что в 60-70% семей ответствен­ные за это заболевание гены еще не идентифицированы (L. Fananapazir и N. Epstein, 1994).

Таким образом, ГКМП отличается значительной генетичес­кой гетерогенностью по числу и локализации как ответственных генов, так и их мутаций. Вполне вероятно, что в недалеком буду­щем перечень этих генов еще пополнится.

Связь описанных мутаций с ГКМП подтверждается следую­щими фактами.

1. Данные мутации обнаруживаются исключительно в семьях больных ГКМП и не встречаются в непораженных этим заболе­ванием семьях.

2. По данным анализа ДНК, характер мутации у всех пораженных взрослых родственников в одной и той же семье идентичен при ее отсутствии у непораженных родственников.

3. В миокарде больных ГКМП обнаруживаются одновременно мутантная и нормальная мессенджерная РНК и мутантный и нормальный белок b-тяжелых цепей миозина. Идентичные му­тантные белки определяются также в скелетных мышцах этих больных (G. Greve с соавт., 1994).

4. Содержащие в своем составе мутантный b-миозин скелетные мышцы подвергаются гипертрофии и приобретают другие при­знаки миопатии, прежде всего в виде утраты митохондрий в цен­тральной части отдельных медленных (I типа) волокон. Эта миопатия обычно протекает субклинически и имеет благопри­ятный прогноз (К. Fananapazir с соавт., 1993).

5. Характерные для ГКМП мутации гена b-тяжелых цепей миози­на обнаружены в отдельных спорадических случаях заболева­ния, отсутствуя у непораженных родителей этих больных. Опи­сана передача такой впервые возникшей мутации от пробандов потомству по аутосомно-доминантному типу с развитием у него клинических признаков ГКМП (Н. Watkins с соавт., 1992). Име­ется сообщение, что ГКМП может вызываться также специфич­ной для этого заболевания впервые возникшей в семье мутаци­ей a-тропомиозина (Н. Watkins с соавт., 1995).

6. Как показали исследования in vitro, для мутантного белка b-тяжелых цепей миозина характерны нарушение сократимости, а также снижение зависимой от актина АТФ-азной активности (Н. Sweeney с соавт., 1994).

7. Экспрессия мутантного гена b-тяжелых цепей миозина челове­ка в кардиомиоцитах кошки сопровождается нарушением пра­вильного взаимного расположения саркомеров (A. Marian с со­авт., 1995). Подробнее об этом будет сказано ниже.

Распределение и выраженность гипертрофии миокарда, а также подверженность внезапной сердечной смерти больных ГКМП и в отдельных их семьях весьма вариабельны. В связи с этим несомнен­ный интерес представляет вопрос о том, может ли генотин,иначе го­воря, вид мутации, определять характер фенотипа, то есть морфоло­гии сердца и клинического течения заболевания. Как показали ре­зультаты ряда исследований, замещение аргинина глутамином в по­ложении 403 белка b-тяжелых цепей миозина связано с высокой пе­нетрантностью, то есть развитием заболевания у значительной части лиц, имеющих данный ген, а также его ранним возникновением и значительным риском внезапной смерти, который достигает 50%. Так, в пяти не находившихся в родстве семьях с этой мутацией средний возраст умерших больных ГКМП составил 33 года (N. Epstein с со­авт., 1992; A. Marian с соавт., 1992; Н. Watkins с соавт., 1992). Такой же неблагоприятный прогноз при средней продолжительности жиз­ни умерших, равной 38 годам, отмечен в четырех семьях, у больных членов которых в положении 719 этого белка аргинин был замещен на триптофан и в положении 453 — на цистеин (G. Greve с соавт., 1993; R. Anan с соавт., 1994). Наоборот, мутации, в результате кото­рых фенилаланин в положении 513 замещался цистеином, глутами­новая кислота в положении 256 — глицином, лейцин в положении 908

- валином и глутаминовая кислота в положении 930 — лизином были связаны с благоприятным прогнозом и практически неизмененной продолжительностью жизни их носителей (Н. Watkins с соавт., 1992; R. Anan с соавт., 1994; L. Fananapazir и N. Epstein, 1994). При двух мутациях — глутаминовая кислотальфа-лизин (930) и аргинин-глицин (249)

- прогноз занимает промежуточное положение между благоприят­ным и неблагоприятным (Н. Watkins с соавт., 1992; A. Marian, 1995).

Что касается других генов, ответственных за возникновение ГКМП, то мутации a-тропомиозина связаны со значительной часто­той развития дилатации левого желудочка в поздней стадии заболе­вания и смерти, как внезапной, так и от сердечной недостаточности (К. Yamaguchi-Takihara с соавт., 1996), в то время как мутации гена сердечного тропонина Т сопровождаются относительно слабой вы­раженностью гипертрофии левого желудочка, но высокой частотой внезапной смерти (Н. Watkins с соавт., 1993; J. Moolman с соавт., 1997).

Имеются предварительные данные о том, что характер мута­ции гена b-тяжелых цепей миозина определяет не только прогноз, но и выраженность гипертрофии миокарда. Так, "неблагоприятные" мутации с высокой пенетрантностью зачастую связаны с большей вы­раженностью гипертрофии левого желудочка и толщиной межжелу­дочковой перегородки, чем мутации с низкой пенетрантностью, ассо­циированные с благоприятным прогнозом (S. Solomon с соавт., 1993;

A. Marian, 1995, и др.). Малочисленность больных в большинстве семей с каждой из мутаций и вариабельность их пенетрантности зат­рудняют, однако, решение этого вопроса.

Установлено, что у членов одной и той же семьи — носителей идентичной мутации, включая однояйцевых близнецов, фенотипи­ческая выраженность ГКМП, то есть локализация и величина гипер­трофии миокарда и обструкции в левом желудочке, отличаются зна­чительной вариабельностью. Это относится и к членам разных се­мей, имеющих одинаковую мутацию. .Так, например, по данным В. Maron с соавторами (1984), у пораженных родственников клини­ческие признаки заболевания и обструкция выносящего тракта ле­вого желудочка в покое наблюдались значительно реже, а гипертро­фия миокарда отличалась меньшей выраженностью и обширностью. Полное сходство локализации и распространенности гипертрофии миокарда при секторальном ультразвуковом сканировании наблю­далось лишь у 39% пар родственников. Этот факт свидетельствует о важной роли внешней среды, прежде всего, образа жизни, и, возмож­но, дополнительных генетических факторов как модуляторов фено­типической экспрессии заболевания. Ярким примером влияния внешней среды может служить преимущественное поражение при ГКМП левого желудочка, несмотря на одинаковую экспрессию де­фектных b-тяжелых цепей миозина в миокарде обоих желудочков. При этом гипертрофия левого желудочка развивается, по-видимо­му, в ответ на более высокое систолическое давление в нем по срав­нению с правым желудочком.

Одним из генов, модифицирующих выраженность гипертро­фии миокарда и характер течения ГКМП у больных с одинаковым генотипом, является ген АПФ. Установлено, что его DD-генотип, в отличие от ID и II, значительно чаще встречается у больных ГКМП, чем у сопоставимых по возрасту и полу лиц без этого заболевания (A. Pfeufer с соавт., 1996) и у непораженных род­ственников этих больных (A. Marian с соавт., 1993). Отмечена также связь этого генотипа с повышенным риском внезапной сер­дечной смерти (A. Marian с соавт., 1993) и большей распространен­ностью и выраженностью гипертрофии левого желудочка при ГКМП (М. Lechin с соавт., 1995; F. Tesson с соавт., 1997). Так, по данным М. Lechin с соавторами (1994), увеличение массы левого желудоч­ка свыше 100 г/м² у больных ГКМП с DD-генотипом отмечалось в 6 раз чаще, чем при II-генотипе, и было связано с распространением гипертрофии на всю межжелудочко­вую перегородку, верхушку и боковую стенку левого желудочка.

Тесная связь с развитием ГКМП, особенно ее спорадических случаев, обнаружена также у молекулярного варианта гена ангиотен­зиногена, характеризующегося замещением метионина на треонин в кодоне 235. У таких лиц риск ГКМП повышается вдвое (A. Ishanov с соавт., 1997).

Предполагают, что DD-генотип АПФ оказывает влияние на раз­витие гипертрофии благодаря воздействию как на пенетрантность и экспрессивность "дефектного" гена, ответственного за возникновение ГКМП, так и на содержание АПФ в плазме (В. Rigat с соавт., 1990) и, возможно, тканях, в том числе в миокарде. Увеличение АПФ при­водит к повышению образования ангиотензина II, который посред­ством взаимодействия с онкогенами c-myc, c-fos, c-jun и другими вы­полняет функцию фактора роста кардиомиоцитов, вызывая гиперт­рофию миокарда, независимо от гемодинамического и нейрогумораль­ного статуса. Установлена способность ингибиторов АПФ вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка, связанной с перегрузкой давлением или объемом, которая не зависит от величины этой пере­грузки (J. Sadoshima и S. Izumo, 1993). В связи с этим представляет интерес изучение влияния этих препаратов на массу миокарда у боль­ных ГКМП без обструкции (при наличии обструкции вазодилатато­ры противопоказаны; см.ниже). Такие сведения пока отсутствуют.

Идентификация мутаций, ответственных за возникновение ГКМП, кроме научного, имеет важное клиническое значение. В настоящее время диагноз ГКМП базируется в основном на данных ЭхоКГ. В связи с неполной пенетрантностью генетического дефекта до завер­шения роста организма, в детском и юношеском возрасте, ЭхоКГ признаки гипертрофии миокарда у таких больных зачастую отсут­ствуют или нечетко выражены. Даже у взрослых в пораженных се­мьях, в связи со значительной вариабельностью распространенности и выраженности гипертрофии миокарда, общепринятые ЭхоКГ кри­терии являются подчас чересчур "жесткими" и не позволяют диагно­стировать это заболевание примерно у 20% больных, имеющих его генетические маркеры (W. МсКеппа с соавт., 1997), и, тем самым, подверженных риску серьезных осложнений. Как показали сопоста­вительные ЭхоКГ и генетические исследования S. Solomon с соавто­рами (1993), отношение толщины межжелудочковой перегородки и свободной стенки левого желудочка, равное или превышающее 1,3, отмечалось у 77% пораженных лиц и у 6% здоровых. Таким обра­зом, имеются все основания предполагать, что в будущем в неясных и спорных случаях верифицировать диагноз ГКМП позволит гене­тическое исследование при условии, естественно, идентификации всех возможных мутаций. Его диагностическая ценность очевидна и при наличии других возможных причин гипертрофии левого желудочка, таких как занятия спортом ("сердце атлета"), системная артериаль­ная гипертензия и ожирение. Генетический анализ проб крови обес­печивает наиболее раннюю доклиническую диагностику ГКМП у по­томства больных, что станет особенно важно, когда мы будем распо­лагать более эффективными, чем существующие, методами лечения этого заболевания, способными изменять его прогноз. Даже в насто­ящее время идентификация мутации, прогностически неблагоприят­ной в отношении внезапной сердечной смерти, открывает возможно­сти для ее предотвращения путем имплантации автоматического дефибриллятора-кардиовертера. Это имеет особенно важное значение ввиду отсутствия надежных предикторов внезапной смерти из числа клинических, ЭКГ и ЭхоКГ показателей, прежде всего у детей, у которых признаки миокарда могут не определяться.

Развитие генной терапии в будущем обеспечит возможность этиопатогенетического лечения ГКМП путем ингибирования транс­крипции мутантной аллели. Поскольку наиболее долго живущий белок миокарда — миозин — имеет период полужизни, равный при­мерно 5 дням, каждые несколько недель сердце полностью "обновля­ется", и блокирование мутантного гена обеспечит полное обратное развитие гипертрофии через несколько недель или месяцев даже у взрослого больного (A. Marian и R. Roberts, 1995).

Наследственная передача ГКМП и выявление случаев этого заболевания у новорожденных позволяют предполагать, что, по крайней мере, у части больных стимул к увеличению массы мио­карда присутствует, начиная с самого раннего возраста.

Длительное время считали, что в основе патогенеза ГКМП лежит генетически обусловленное нарушение взаимодействия меж­ду незрелыми адренореактивными структурами миокарда и вне­сердечными катехоламинами во время эмбриогенеза сердца и его развития у плода. При этом предполагалось, что нарушение обме­на катехоламинов в миокарде может быть обусловлено увеличени­ем содержания циркулирующего норадреналина в результате па­тологии ткани нервного гребня и (или) повышением чувствитель­ности рецепторов к норадреналину (J. Goodwin, 1974; J. Perloff, 1981; M. Davies, 1984).

Как известно, поступление в организм значительных количеств катехоламинов приводит к увеличению синтеза белка и развитию гипертрофии сердца (Р. Simpson с соавт., 1982, и др.). Возникающая -при этом активация генетического аппарата кардиомиоцитов опос­редуется увеличением образования цАМФ вследствие активации аденилатциклазной системы и (или) дефицитом АТФ.

Как было показано M. Lacks (1973), A. Blaufass с соавторами (1975), W. Raum с соавторами (1983) и другими, у взрослых собак, которым длительно — в течение 3-6 мес — проводилась инфузия суб­гипертензивных доз норадреналина, развивалась гипертрофия мио­карда, в части случаев сопровождавшаяся асимметричным утолще­нием межжелудочковой перегородки и повышением индексов сокра­тимости миокарда фазы изгнания. Последнее, однако, может вы­зываться катехоламинами в здоровом сердце и при гипертрофии миокарда любого генеза (Р. Come с соавт., 1977).

В качестве доказательств связи возникновения ГКМП с патологичес­кой адренергической стимуляцией сердца приводятся также наблюдения сочетания ГКМП с другими заболеваниями, в патоге­незе которых важное значение имеют нарушения обмена катехоламинов (J. Perloff, 1981, и др.). Последовавшие исследования показали, однако, что развитие ГКМП в этих случаях с большей вероятностью обусловлено другими биологически активными веществами —фактором роста нервной ткани при лентигинозе и болезни Реклингаузена, продуцируемыми опу­холевой тканью вазоактивными пептидами некатехоламиновой природы при феохромоцитоме, гормонами щитовидной железы при тиреотоксико­зе, паратиреоидным гормоном при гиперкальциемии и инсулином у мла­денцев, родившихся у матерей, больных сахарным диабетом (S. Kothari.1991). He нашло подтверждения и описанное A Pearse (1964) повышение содержания норадреналина в миокарде межжелудочковой пе­регородки, иссеченном во время операций у больных обструктивной ГКМП (С. Kawai с соавт., 1983, и др.). Неизмененным оказалось также содержа­ние в миокарде таких больных циклических нуклеотидов — АМФ и ГМФ — и аденилатциклазы (S. Golf с соавт.,1987).

Таким образом, гипотеза о связи патогенеза ГКМП с наруше­нием обмена катехоламинов в развивающемся сердце плода не по­лучила экспериментального и клинического подтверждения и ос­тавляет открытым ряд вопросов. Так, если полагать, что лежащая в основе ГКМП гипертрофия межжелудочковой перегородки воз­никает во внутриутробном периоде, то почему при ЭхоКГ она на­чинает определяться в большинстве случаев лишь спустя годы и десятилетия, как и клинические признаки заболевания? Каков патогенез случаев ГКМП без существенной гипертрофии миокар­да? С учетом всего сказанного "катехоламиновая гипотеза" в на­стоящее время представляет, в основном, исторический интерес.

Не получило развития и предположение о генетически обуслов­ленном нарушении обмена кальция, приводящему к его избыточному накоплению в кардиомиоцитах (S. Downing с соавт., 1983). "Пере­грузка" клеток кальцием вызывает задержку отсоединения акто-миозиновых мостиков и, тем самым, ухудшение расслабления миокарда, что является важным патофизиологическим механизмом ГКМП. Ос­нованием для этого предположения послужило обнаружение умень­шения обратного захвата и связывания ионов кальция саркоплазма­тическим ретикулумом клеток миокарда кроликов, гипертрофиро­ванного в ответ на введение малых доз норадреналина, а также у больных ГКМП (С. Morgan с соавт., 1984). Однако, поскольку умень­шение обратного тока кальция в саркоплазматический ретикулум закономерно развивается при ишемии миокарда вследствие его избы­точной гипертрофии (см. ниже), существование первичного наруше­ния обмена этого иона при ГКМП весьма маловероятно.

Согласно гипотезе G. Hutchins и В. Bulkley (1978), асиммет­ричная гипертрофия межжелудочковой перегородки и распространенная дезорганизация мышечных волокон — основные морфо­логические признаки ГКМП — обусловлены патологической кри­визной межжелудочковой перегородки — вогнутостью по отноше­нию к левому желудочку в поперечной плоскости и выпуклостью к нему в сагиттальной — в результате нарушения ее эмбриогенеза. Предполагают, что следствием такого изменения формы межже­лудочковой перегородки, напоминающего катеноид, может являться изометрический характер ее сокращения, когда развивающееся напряжение не сопровождается перемещением мышечных воло­кон. Изометрическое сокращение служит мощным стимулом к гиперплазии и гипертрофии, которая при этом носит, по-видимо­му, компенсаторный характер, и, развиваясь во время эмбриогене­за, сопровождается неправильной ориентацией кардиомиоцитов по отношению друг к другу и уменьшением подвижности межжелу­дочковой перегородки.

Хотя характерное изменение формы межжелудочковой перего­родки у больных обструктивной ГКМП, продемонстрированное с по­мощью морфологического и ЭхоКГ исследований, можно считать ус­тановленным фактом, подобная интерпретация его патогенетической роли вызывает ряд серьезных возражений. Как было показано В. Maron с соавторами (1979), распространенность участков хаотично расположенных кардиомиоцитов у новорожденных с атрезией аорты или легочной артерии с интактной межжелудочковой перегородкой, при которых желудочки сокращаются практически изометрически, не превышала величину их площади у здоровых плодов и младенцев с другими врожденными пороками сердца. Эти данные противоречат заключению G. Hutchins и В. Bulkley (1978) о том, что дезорганиза­ция мышечных волокон является следствием их изометрического со­кращения. Известно также, что у значительной части больных ГКМП с асимметричной гипертрофией межжелудочковой перегородки рас­пространенная дезорганизация кардиомиоцитов наблюдается не толь­ко в перегородке, но также в свободной стенке левого желудочка, кото­рая не имеет катеноидной формы. Наконец, гипотеза G. Hutchins и В. Bulkley (1978) не позволяет объяснить патогенез вариантов ГКМП без непропорционального утолщения перегородки, а также причины от­сутствия у значительной части больных клинических проявлений ГКМП до достижения ими среднего возраста. Таким образом, можно пола­гать, что изменение кривизны межжелудочковой перегородки в пери­од эмбриогенеза служит лишь одним из патогенетических факторов развития ГКМП, имеющим второстепенное значение и потенцирую­щим действие основного патогенетического механизма.

На современном уровне наших знаний для объяснения пато­генеза гипертрофии миокарда при ГКМП наибольшее распростра­нение получила гипотеза о ее компенсаторном характере в ответ на нарушение сократительной способности "дефектных" сократитель­ных белков как следствия мутации в их молекуле. Так, показано значительное снижение скорости перемещения нитей актина на специально приготовленных мембранах таким "дефектным" мио­зином, выделенным из биоптатов скелетной мышцы больных ГКМП (G. Cuda с соавт., 1993; Е. Lankford с соавт.,1995). Нарушение взаимодействия миозина, содержащего b-тяжелые цепи с харак­терными для ГКМП мутациями, с актином и снижение его АТФ-азной активности in vitro отмечено также Н. Sweeney с соавторами (1994). Как показали результаты исследования A. Marion с соав­торами (1995), инкорпорация мутантной человеческой ДНК b-тяжелых цепей миозина в миоциты кошки приводила к нарушению правильной "сборки" толстых нитей в саркомеры и миофибрил­лы, что морфологически проявлялось хаотичным взаимным рас­положением миофибрилл. Этой же группой авторов недавно было продемонстрировано снижение сократимости кардиомиоцитов кош­ки после экспрессии инкорпорированного в них мутантного чело­веческого сердечного тропонина Т, вызывающего ГКМП (A. Marion с соавт., 1997). По мнению исследователей, с учетом локализации данной мутации в участке, ответственном за связывание a-тропомиозина, это может быть обусловлено нарушением взаимодей­ствия "дефектного" тропонина Т с другими белками саркомера во время кардиоцикла.

Косвенными доказательствами компенсаторного характера ги­пертрофии миокарда при ГКМП могут служить также ее преимуще­ственная локализация в левом желудочке, возможно, как ответ на большую нагрузку давлением, увеличение содержания в нем пред­сердного натрийуретического фактора и онкогенов c-mys и c-fos, а также зависимость выраженности гипертрофии от возраста (J. Durand с соавт., 1995).

Представлению о компенсаторном характере гипертрофии миокарда при ГКМП как реакции на снижение сократимости на молекулярном уровне, на первый взгляд, противоречит характер­ное для таких больных повышение ФВ как показателя сократимо­сти фазы изгнания. Это противоречие является, по-видимому, ка­жущимся, так как с учетом зависимости систолической функции от пред-, постнагрузки, сократительной активности, диастоличес­кого расслабления и податливости, нормальные величины ее пока­зателей не обязательно свидетельствуют об истинно нормальной сократимости.Так, при определении у больных ГКМП такого не зависящего от нагрузки индекса сократимости, как отношение конечно-систолического стеночного напряжения к КСО, он ока­зался значительно сниженным (Н. Pouleur с соавт., 1983), что соответствует гипотезе о компенсаторном характере гипертрофии миокарда. Подробнее вопрос о состоянии сократительной актив­ности миокарда при ГКМП будет обсуждаться ниже.

В целом, современные представления о функциональном зна­чении мутаций белков саркомера при ГКМП еще далеки от полноты и не могут дать исчерпывающего объяснения причин столь харак­терных для этого заболевания преобладания гипертрофии в межже­лудочковой перегородке, нарушения правильного взаимного распо­ложения кардиомиоцитов и саркомеров и повышения общеприня­тых показателей систолической функции левого желудочка в кли­нике. Бурный прогресс клинической генетики, однако, позволяет на­деяться на установление молекулярных основ патогенеза ГКМП в недалеком будущем, что даст возможность добиться значительных успехов в диагностике и лечении этого заболевания.

содержание   ..  9  10  11  ..