ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ИНФЕКЦИЙ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

ГЛАВА 11

Несомненно, одним из основных специфических методов лечения и профилактики гнойно-воспалительных заболеваний (ГВЗ) в акушерстве является антибактериальная терапия.

Однако акушерство предъявляет к антибиотикам свои, весьма строгие требования. Это объясняется, во-первых, наличием плода в полости матки у беременных либо наличием грудного молока у родильниц, что может способствовать поступлению лекарственного препарата из организма матери в организм плода или новорожденного; во-вторых, высоким процентом инфицированности родовых путей беременных и наличием у большинства женщин еще и экс-трагенитальных очагов инфекции; в-третьих, характерным для беременности состоянием физиологической иммуносупрессии.

Немаловажную роль в успехе терапии и профилактики ГВЗ у беременных и родильниц играет та антибактериальная политика, которая существует в каждом конкретном акушерском стационаре, те общепринятые подходы и правила назначения антибиотиков, которыми руководствуются врачи данного лечебного учреждения.

По мнению О.В. Грищенко и соавт. (2003), использование антибактериальных препаратов в акушерстве (в частности, у беременных) встречает ряд ограничений: введение антибактериальных

средств в антенатальном периоде ведет к угнетению жизнедеятельности нормальной микрофлоры кишечника у плода, способствует возникновению антибиотикорезистентных форм микроорганизмов, блокирует своевременное включение механизмов иммунологической защиты плода. У беременных с наличием хронической инфекции в связи с развитием вторичного плацентита изменяется фармакокинетика антибактериальных препаратов — они накапливаются в тканях плаценты, крови и органах плода. Учитывая, что гипоксия снижает метаболическую функцию печени и выделительную функцию почек, высокая концентрация препаратов может вызвать эмбрио- или фетотоксический эффект.

Поэтому антибиотики, применяемые в акушерстве, должны отвечать следующим требованиям:

1) прежде всего они должны быть эффективными по отношению к большинству патогенных возбудителей;

2) должны создавать высокую концентрацию в органах — очагах инфекции;

3) должны иметь длительный период полувыведения, достаточный для поддержания высокой концентрации антибиотика в крови;

4) отсутствие токсичности, аллергического и тератогенного действия;

5) хорошая переносимость пациентками;

6) безвредность для матери и плода.

Итак, безвредность для матери и плода должна быть главным, определяющим критерием выбора антибиотика для беременной.

Основной постулат фармакотерапии при беременности: если это не диктуется крайней необходимостью, следует избегать назначения любых медикаментов в первом триместре беременности и на протяжении всей беременности использовать минимум лекарственных средств.

Главная проблема фармакотерапии при беременности и лактации — это четкое определение соотношения степени риска с потенциальной пользой.

Прежде чем назначить какой-либо антибактериальный препарат, нужно знать, какие группы антибиотиков и других антимикробных препаратов разрешены к применению у беременных.

Применение лекарственных препаратов во время лактации также не лишено определенных проблем. Так, например, период ново-рожденности характеризуется функциональной и морфологической незрелостью, ребенок грудного возраста отличается быстрым нарастанием массы и длины тела, повышенным содержанием воды в ор-

408

--------------------------------------- - ------------------------------------------

ганизме, преходящим синдромом недостаточности антител и усиленным обменом веществ и т.д. Поэтому назначение лекарств кормящим женщинам непременно должно предусматривать возможно более полную безопасность для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Основными препаратами, которые используются для терапии любой инфекции, являются противомикробные средства. Их можно разделить на несколько групп: антибиотики, сульфаниламиды, хинолоны, фторхинолоны, производные нафтиридина, нитрофура-ны, противотуберкулезные, противопротозойные, противогрибковые и противовирусные средства.

Следует использовать лекарственные средства только с надежно установленной безопасностью применения во время беременности и лактации, с известными путями метаболизма, чтобы предусмотреть и, по возможности, корригировать и нивелировать побочные эффекты. В процессе лечения необходим тщательный контроль за состоянием матери и плода (новорожденного).

Адекватное использование антибиотиков в лечении акушерских инфекций требует понимания не только микробиологии и микробной патофизиологии этих инфекций, но и спектра активности, периода полувыведения и токсичности разных антибиотиков.

Антибиотикотерапия обычно начинается эмпирически до идентификации возбудителя и его чувствительности к препаратам и ведет к использованию антибиотиков широкого спектра.

Общие принципы применения антибиотиков у беременных те же, что и у небеременных: назначать нужный препарат в нужной дозе, использовать соответствующий путь введения, достигать наивысшей концентрации в органе-мишени, выбирать оптимальную продолжительность лечения. Однако во время беременности в первую очередь необходимо учитывать принадлежность средства к определенной категории риска.

Недопустимо использование при беременности тетрациклинов (нарушают остеогенез, откладываются в зубах и костях и обладают гепатотоксическими свойствами, могут привести к повышению внутричерепного давления у плода), хлорамфеникола (левомице-тина) (риск угнетения функции костного мозга и развития «серого синдрома» у новорожденного), фторхинолонов и хинолонов (оказывают повреждающее действие на межсуставные хрящи в период роста плода и новорожденного), аминогликозидов I, II и III поколения (очень высок риск ото- и нефротоксического действия), сульфаниламидных препаратов, комбинированных с триметопримом (значительно повышают риск врожденных аномалий). Особенно

409

--------------------------------------- - -------------------------------------------

опасны пролонгированные сульфаниламиды (сульфадиметоксин, сульфален), а также комбинированные препараты (бисептол, бакт-рим). Назначение сульфаниламидных препаратов коротким курсом и в средних терапевтических дозах возможно только во втором триместре беременности. В третьем триместре препараты данной группы противопоказаны, поскольку способны интенсивно вытеснять билирубин из его связи с альбуминами плазмы крови и приводить к появлению желтухи у плода или усилению ее у новорожденного, усиливая опасность билирубиновой энцефалопатии.

Наиболее безопасными для плода являются пенициллин, ампициллин, цефалоспорины. Пенициллин легко проходит через плаценту и быстро проникает в органы и ткани плода. Проходимость плаценты для пенициллина в конце беременности выше, чем в ее начале. Это дает возможность применять его для лечения внутриутробной инфекции плода. Пенициллин не оказывает тератогенного действия. Природные пенициллины — пенициллин, феноксиме-тилпенициллин и бициллин — имеют узкий спектр, и в связи с многолетним применением и развитием к ним резистентности требуется применение больших доз.

Ампициллин способен накапливаться в плаценте, амниотичес-кой жидкости в высоких концентрациях. Проникая к плоду, он в основном накапливается в его легких и почках. Не обладает ни тератогенным, ни эмбриотоксическим свойствами. Назначать его беременным следует в средних терапевтических дозах. В случае применения в конце беременности ампициллин может вызвать усиление желтухи новорожденного.

Оксациллин и диклоксациллин, а также новые полусинтетические антибиотики пенициллинового ряда плохо проникают через плаценту и мало эффективны при лечении инфекций плода и плаценты, но в связи с этим могут использоваться при инфекционных заболеваниях беременной.

Цефалоспорины имеют различные фармакокинетические характеристики. Цефалоридин (цепорин) и цефалотин быстро проходят через плаценту и обнаруживаются в крови плода и амниоти-ческой жидкости в тех же концентрациях, что и в крови матери. Цефалоспорины в больших дозах могут привести к гипопротромби-немии в результате снижения обмена витамина К в печени и повышению риска кровотечений.

Как было сказано выше, аминогликозиды при беременности не используются, за исключением жизненно опасных ситуаций. Некоторые авторы рекомендуют однократное введение суточной дозы для повышения безопасности терапии. Некоторые аминогликози-

410

--------------------------------------- - ----------------------------------- ——

ды (амикин) в период лактации могут стать альтернативой в лечении тяжелых инфекций, поскольку практически не проникают в грудное молоко.

Нитрофурановые препараты (фурадонин, фурагин, фуразоли-дон) легко проходят через плаценту и накапливаются в околоплодной жидкости. Могут вызвать гемолиз у плода. Применение их в конце беременности нежелательно.

Метронидазол оказывает эмбриотоксическое действие в первом триместре беременности. По данным одних авторов, допустимо использовать противопротозойные препараты (метронидазол, ор-нидазол и тинидазол) во время беременности (особенно в первом триместре) только по жизненным показаниям. Хотя в других источниках говорится о допустимости использования их во время беременности.

Из противогрибковых препаратов наиболее широко используются натамицин и клотримазол. Амфотерицин В и флуконазол применяют при беременности только по жизненным показаниям. В отношении других противогрибковых препаратов либо нет определенных данных, либо рекомендуется их не применять (особенно в первом триместре), либо применять только местно.

Большинство противовирусных препаратов следует применять во время беременности не иначе, как по жизненным показаниям. Исключение составляет ацикловир, по применению которого во время беременности накоплен определенный опыт.

Противотуберкулезные препараты вызывают значительные повреждения у плода. При использовании в первом триместре беременности тубазида, изониазида чаще возникают грубые аномалии развития плода. Эти препараты вызывают гемиплегию, замедление психомоторного развития, судорожный синдром. В отдаленные сроки могут развиться опухоли. Часть перечисленных осложнений связана с развитием дефицита пиридоксина, который регулирует обмен триптофана.

Применение монобактамов при беременности возможно по жизненным показаниям.

Макролиды считаются сравнительно безопасными при беременности (за исключением рокситромицина), но в связи с интенсивным переходом в грудное молоко их с осторожностью следует использовать в период лактации.

Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) допустимы к применению в течение всей беременности, но могут вызвать псевдо-мембранозный колит у новорожденных.

411

------------------------------------ — - -----------------------------------------

Каковы основные подходы к назначению антибиотикотерапии в акушерстве?

Возможны три основных стратегии назначения антибактериальных препаратов: целенаправленное, эмпирическое и профилактическое назначение.

Целенаправленная антибиотикотерапия основана на микробиологическом определении чувствительности выделенного у больного возбудителя к антибиотикам in vitro. Хотя длительность получения окончательного ответа микробиологического исследования составляет 3-5 суток, а при посеве крови на стерильность — до 14 суток и более, в отделениях можно воспользоваться предварительными ориентировочными результатами, используя отдельные стандартные микробиологические методики, что помогает провести коррекцию эмпирической и целенаправленной антибиотикотерапии.

Эмпирическая антибиотикотерапия является наиболее возможной, когда следует немедленно принять решение о назначении антибиотиков. На современном этапе различают два возможных ее варианта: эскалационныи и де-эскалационный. Эскалационная антибиотикотерапия подразумевает назначение в качестве стартовых наиболее распространенных антибиотиков (например, ампициллина или цефазолина) с последующим назначением препаратов с более расширенным спектром действия в зависимости от данных микробиологического исследования, полученных у конкретной пациентки. Де-эскалационная антибиотикотерапия отличается тем, что в качестве стартовой назначается монотерапия препаратом широкого спектра действия (например, тиенамом), охватывающего максимальное количество вероятных возбудителей, с последующим переходом (через 48-72 часа) на терапию антибиотиками более суженного спектра для более полного охвата одного или нескольких патогенных возбудителей.

С нашей точки зрения, оба эти подхода заслуживают внимания и права на существование. Положительным моментом эскалацион-ной антибиотикотерапии является постепенное расширение спектра действия препаратов, что дает возможность врачу иметь в резерве антибиотики других групп и более мощного действия на случай неэффективности стартовой терапии. В то же время отрицательным моментом такого подхода является возможность формирования устойчивости микрофлоры к более «слабым» антибиотикам, а также аллергизации организма пациентки к различным антибактериальным препаратам.

412

--------------------------------------- -------------------------------------------------

Преимуществом де-эскалационной антибиотикотерапии является быстрое воздействие практически на любого микробного возбудителя, что имеет особую ценность для пациенток с выраженными проявлениями инфекции (в частности, находящихся на лечении в отделениях реанимации и интенсивной терапии). Однако такая мощная стартовая терапия резко ограничивает врача в выборе последующих антибактериальных препаратов в случае продолжения или при необходимости длительного лечения больной. Кроме того, формирование антибиотикорезистентности госпитальной микрофлоры к мощным антибиотикам, используемым в качестве деэска-лационной терапии, представляет серьезную угрозу для отделений интенсивной терапии.

В случае необходимости немедленного назначения стартовой эмпирической антибактериальной терапии (например, при поступлении в акушерский стационар беременной или родильницы с признаками ГВЗ) можно пойти двумя путями:

1. Назначить стартовую эмпирическую антибактериальную терапию, основываясь на том, какие именно микроорганизмы чаще всего вызывают то или иное заболевание (табл. 11.1) и к каким антибиотикам эти возбудители наиболее чувствительны.

2. Назначить стартовую эмпирическую терапию с учетом бактериального пейзажа отделения, т. е. той микрофлоры, которая наиболее часто встречается у больных в данном отделении, и изменяющейся ее чувствительности под воздействием антибиотиков. В данном случае для получения такой информации необходимо проводить бактериальный мониторинг в отделении и в целом по больнице.

В качестве примера приведем данные анализа чувствительности микрофлоры к антибиотикам, разрешенным при беременности. Эти сведения были получены при проведении бактериального мониторинга в Донецком региональном центре охраны материнства и детства (2003).

Из приведенных данных видно, что грам(+) флора в 50% случаев чувствительна только к ампициллину (из всех антибактериальных препаратов пенициллинового ряда). Более чувствительной она оказалась к цефалоспоринам, причем наибольшая чувствительность — к цефалоспоринам I поколения (рефлин), а вот чувствительность к цефалоспоринам II (зинацеф) и III поколений (фортум, офрамакс) оказалась хоть и выше, чем к пенициллинам, но ниже, чем к цефалоспоринам I поколения. Значит, для данного лечебного учреждения наиболее рациональной стартовой антибактериальной

413

------------------------------- - -----------------------------------

Таблица 11.1. Патогенные микроорганизмы, вызывающие некоторые ГВЗ у беременных и родильниц

Заболевание	Грам(+)	Грам(-)	Анаэробы и атипичные
Бессимптомная бактериурия		E. coli Enterobacteri- aceae
Бактериальный вагиноз			Bacteroides Peptococci Gardnerella vaginalis
Гестационный пиелонефрит	Staphylococcus Enterococcus	E. coli Klebsiella
Внебольничная пневмония	Staphylococcus Streptococcus pneumoniae	Haemophilus influenzae	Chlamidia tr. Mycoplasma pneumoniae
Эндометрит, хориоамнионит	Staphylococcus aureus Streptococcus spp. Enterococcus spp.	E. coli Klebsiella Proteus vulgaris Enterobacteri- aceae Pseudomonas aeruginosa	Chlamidia tr. Mycoplasma hominis

терапией при предполагаемой грам(+) флоре следует считать цефа-лоспорины 1 поколения.

Для грам(-) флоры пенициллины не эффективны, цефалоспори-ны I и II поколений эффективны менее чем в 40% случаев, наиболее эффективными являются цефалоспорины III поколения (эффективность > 60%), а из препаратов этой группы наиболее эффективен фортум (80%). Значит, при предполагаемой грам(-) флоре у беременной с пиелонефритом в данном лечебно-профилактическом учреждении оптимальным будет фортум. Назначение препаратов пенициллинового ряда в данном случае не только не принесет никакой пользы, но и может быть вредным, поскольку приведет к развитию дисбактериоза и тем самым усугубит течение основного заболевания.

Как долго необходимо проводить стартовую антибактериальную терапию?

414

- -----------------------------------------

До получения результатов бактериологического исследования и антибиотикограммы. Если данные о возбудителе и чувствительности к антибиотикам совпадают с начатой стартовой терапией, то лечение должно длиться столько, сколько того требует конкретное заболевание (например, при пиелонефрите — не менее 14 дней).

Если выделенный возбудитель не чувствителен к начатой терапии и требует назначения более мощных антибактериальных препаратов с более широким спектром действия, необходимо использовать антибиотики резерва. Для беременных такими препаратами являются макролиды.

Применение более мощных антибактериальных препаратов (аминогликозидов, карбапенемов, фторхинолонов и др.), которые не разрешены при беременности, возможно только в случае возникновения тяжелых ГВЗ, угрожающих жизни женщины (перитонит, сепсис и т. п.)

Профилактическое применение антибиотиков имеет целью предупредить развитие инфекции при высоком риске ее возникновения вследствие хирургических и других инвазивных вмешательств. Согласно классификации Национального Исследовательского Совета США (NRC), все хирургические операции подразделяют на: «чистые», «условно чистые», «загрязненные» (контаминированные) и «грязные» (инфицированные). Риск развития послеоперационных нагноений при «чистых» операциях не превышает 5%, при «условно чистых» — 7-10%, при «загрязненных» — 12-20%, «грязных» — более 20%.

Вопросам антибиотикопрофилактики в литературе последних лет уделено значительное внимание. Каковы же должны быть критерии выбора антибиотиков для профилактики ГВЗ у женщин группы риска — например, при планируемом оперативном родо-разрешении?

1. Прежде всего спектр активности антибиотиков должен соответствовать спектру наиболее часто встречающихся возбудителей послеоперационных инфекций. Препарат должен быть активным в отношении грамположительной флоры кожных покровов, в первую очередь золотистого и эпидермального стафилококка, поскольку именно стафилококки вызывают до 79% от общего числа послеоперационных нагноений.

2. Антибиотик должен перекрывать дополнительные группы эндогенных микроорганизмов, которые контаминируют рану при нарушении целостности внутренних органов или слизистых оболочек.

415

------------------------------ —— - ---------------------------------------------

3. Препарат должен иметь в то же время достаточно узкий спектр активности, чтобы уменьшить риск селективного подавления и колонизации резистентными микроорганизмами.

Однако антибиотикопрофилактика, подкупающая своей простотой, эффективностью и экономичностью, кажущаяся «панацеей» от ГВЗ, имеет и другую «сторону медали» — формирование резистентности микроорганизмов, патогенной и условно-патогенной флоры к антибиотикам. Безумное, бесконтрольное и длительное применение одних и тех же антибактериальных препаратов в лечебном учреждении даже с такой благой целью, как антибиотикопрофилактика, может привести и, как показывает опыт, очень быстро приводит к формированию штаммов, резистентных даже к самым современным антибиотикам.

Чтобы предотвратить возникновение антибиотикорезистент-ных штаммов в родовспомогательных учреждениях, следует в каждом акушерском стационаре разработать соответствующую антибактериальную политику, основой которой должен быть бактериальный мониторинг, позволяющий следить за видовым составом и чувствительностью бактериальных возбудителей и в зависимости от этого гибко управлять антибактериальной терапией.

Беременность и иммунизация

Беременность — относительное противопоказание для иммунизации, особенно ослабленными (живыми) штаммами возбудителей инфекций, так как имеется теоретический риск передачи их к плоду.

Показания для иммунизации при беременности:

1. Пассивная иммунизация столбнячным или дифтерийным
анатоксином, введение вакцины от гепатита В могут быть безопас
ны для неиммунных женщин.

2. Иммунизация особенно показана, если беременная работает в местах, где может быть контакт с больными или людьми из очага эпидемии или имеется контакт с биологическими жидкостями.

3. Лица с хроническими заболеваниями (астма, бронхит, кис-тозный фиброз, диабет или ВИЧ) могут нуждаться в вакцинации от гриппа или пневмококка.

4. Если беременная собирается в эндемичный район (желтая лихорадка, холера, полиомиелит), ее можно привить, но инактивиро-ванной субстанцией.

Использование различных вариантов человеческого иммуноглобулина внутримышечно может изменять течение заболевания у матери, но не влияет на течение инфекции у плода. Для получения

416

--------------------------------------- - —---------------------------------------

эффекта от пассивной иммунизации наиболее оптимальным является применение внутривенного человеческого иммуноглобулина, особенно в комплексе лечебных мероприятий при хронических вирусных и TORCH-инфекциях.

Выводы

Таким образом, фармакотерапия во время беременности вообще, а тем более терапия инфекций, — достаточно трудная и ответственная задача.

Основной принцип «Не навреди» здесь особенно актуален. Врач при решении вопроса выбора лекарственного препарата должен исходить из трех основных принципов:

— диагноза, а следовательно, предполагаемого возбудителя;

— возможности использования того или иного препарата во время беременности;

— ориентируясь на общие рекомендации и протоколы, по возможности, учитывать данные бактериального мониторинга в конкретном регионе и/или лечебном учреждении.

ЛИТЕРАТУРА

Березняков И.Г. Внутрибольничные инфекции. Лекции для врачей. — Харьков: Изд-во «Константа», 2001. — 50 с.

Березняков И.Г. Резистентность микробов к антибиотикам // Клин, ан-тибиотикотерапия. — 1999. — № 1. — С. 27-31.

Березняков И.Г. Резистентность к антибиотикам: причины, механизмы, пути преодоления // Клин, антибиотикотерапия. — 2001. — № 4 (12). — С. 18-21.

Березняков И.Г. Проблема антибиотикорезистентности в практике врача-интерниста // Мистецтво лікування. — 2003. — № 5 (5). — С. 54-58.

Галалу СИ., Талалаенко ЮА., Кабанъко Т.П., Костенко B.C., Джод-жуа Т.В. Акушерская фармакотерапия и безопасность применения лекарственных препаратов при беременности и лактации: Учеб. пособие — Донецк, 2001. — 234 с.

Грищенко О.В., Сторчак А.В., Шевченко О.И., Яковлева ТА., Коровай СВ. Выбор антибактериальной терапии при материнско-плодовой инфекции // Клиническая антибиотикотерапия. — 2003. — № 3 (23). — С. 20-22.

Зайченко А.В., Шевченко О.И., Викторов А.П., Сторчак А.В. Основы рационального применения лекарств и фармацевтической опеки в аку-

417

------------------------------- Глава И -------------------------------

шерско-гинекологической практике / Под ред. И.А. Зупанца, О.В. Грищенко. — Харьков: Золотые страницы, 2003. — 304 с.

Кавалец М. Антибиотики — бомба замедленного действия // Лаб. диагностика. — 2002. — № 3. — С. 29-31.

Коэн С, Гольдштейн Э. Беременность и инфекционные болезни // Акушерство. Справочник Калифорнийского университета / Под ред. К. Нис-вандера, А. Эванса; Пер. с англ. — М.: Практика, 1999. — С. 209-251.

Майоров М.В. Антибактериальная терапия при беременности и лактации // Провизор. — 2004. — № 1.

Нетяженко В.З. Подолання резистентності мікроорганізмів до антибіотиків — прямий шлях до раціональної антибіотикотерапії // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. — 2001. — № 3 (16). — С. 64-70.

Нізова Н.М., Посохова С.П., Малярчук Н.І. Профілактика гнійно-септичних ускладнень при операції кесарського розтину: Методична розробка. — Одеса, 2001. — 24 с.

Озоровский Т. Больничная политика в антибиотикотерапии. Как внедрять (на примере Польши) // Новости BIOMERIEUX. — 2002. — № 2 (1). — С. 2-6.

Страчунский Л.С., Белоусов С.Н., Козлов С.Н. Антибактериальная терапия: Практическое руководство. — М.: «Фамединфо», 2000. — 190 с.

Усенко Л.В. Современные подходы к рациональной антибактериальной терапии в условиях ОРИТ: Методические рекомендации. — Днепропетровск, 2002. — 28 с.

Шалимов АЛ., Грубник В.В., ТкаченкоА.И., Осипенко О.В. Инфекционный контроль в хирургии. — К., 2000. — 176 с.

Шапиро А.В., Покас Е.В. Антибиотики и их воздействие на возбудителей оппортунистических и нозокомиальных инфекций // Лаб. диагностика. — 2002. — № 3. — С. 23-28.

Яковлев СВ., Яковлев В.П. Современная антибактериальная терапия в таблицах // Консилиум. — 1999. — Т. 1, № 1. — С. 23-31.

Barbosa T.M., Levy S.B. Antibiotic use and resistance: what lies beneath! //APUA Newsletter. — 2001. — Vol. 19, N 1. — P. 1-3.

Connolly A.M., Thorp J.MJr. Urinary tract infection in pregnancy // Urol. Clin. North Am. — 1999. — Vol. 24. — P. 779-787.

Current anti-infective therapy. Special issue: Reports on recent congress presentations and publications on sulbactam/ampicillin. — New York: Academy. — Professional Information Services, Inc., 2000. — P. 308-319.

Dashe J.S., Gilstrap L.C. Antibiotic use in pregnancy // Obst. Gynecol. Clin. North Am. — 1997. — Vol. 24. — P. 617-629.

Infections in pregnancy / Gilstrap II Larry C, Sebastian Faro. — 2nd ed. — John Wiley & Sons, Inc., 1997. — 345 p.

418