|
содержание ..
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69 70
..
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), также называемая болезнью
Маркиафавы-Микели, – приобретенная ГА, сопровождающаяся постоянным
внутрисосудистым гемолизом и выделением с мочой гемосидерина.
В основе заболевания лежит выработка патологического клона эритроцитов с
повышенной чувствительностью к различным гемолитическим агентам (тромбин,
комплемент, снижение рН крови и др.). Предполагают, что заболевание возникает в
результате соматической мутации на уровне клетки-предшественницы миелопоэза, что
приводит к выработке патологического клона эритроцитов, оболочка которых
дефектна. При сканирующей микроскопии такие клетки выглядят своеобразно – их
мембрана имеет множество отверстий. Кроме этой патологической популяции
эритроцитов, существуют и нормальные клетки, не разрушающиеся при подкислении
среды. Патологические клоны эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов
высокочувствительны к действию комплемента вследствие дефицита в их оболочке
регуляторного белка, который частично обеспечивает быстрое превращение активного
С3-компонента комплемента в неактивную форму.
При ПНГ гемолиз происходит внутри сосудов, поэтому в крови присутствует
свободный гемоглобин. Его обнаружение в моче зависит от содержания гемоглобина в
крови и концентрации гаптоглобина – белка крови, связывающего свободный
гемоглобин. При достаточном содержании последнего и небольшом гемолизе
гемоглобинурии не будет, но при прохождении свободного гемоглобина через
канальцы почек он разрушается и откладывается в эпителии канальцев в виде
гемосидерина, а также выделяется с мочой (гемосидеринурия), что служит важным
признаком болезни. Заболевание протекает волнообразно: периоды умеренно
выраженного гемолиза чередуются с его резким усилением – гемолитическими
кризами, во время которых концентрация свободного гемоглобина в крови резко
увеличивается; его также обнаруживают в моче (гемоглобинурия).
Клиническая картина
Клиническую картину заболевания определяет выраженность внутрисосудистого
гемолиза, а также возникновение множественных тромбозов мелких сосудов
(мезентериальных, верхних и нижних конечностей, почечных, мозговых и сосудов
селезенки). Предполагают, что склонность к последним, отмечаемая в периоды
гемолитических кризов, обусловлена освобождением при гемолизе эритроцитов
(особенно ретикулоцитов) и большого количества веществ, обладающих
тромбофилической активностью.
На первом этапе диагностического поиска можно обнаружить жалобы больного
на периодически возникающую слабость и легкое желтушное окрашивание склер.
Типичный признак болезни – моча черного цвета, обусловленная присутствием в ней
гемоглобина и гемосидерина. Нередко гемоглобинурия возникает в ночное время, что
объясняется наступающим во время сна физиологическим ацидозом, а также
активацией других факторов, усиливающих гемолиз. Во время гемолитических кризов,
кроме черной мочи, больные также отмечают приступы болей в животе (капиллярные
тромбозы мезентериальных сосудов). В период криза у пациентов может повышаться
температура тела. В анамнезе могут быть указания на госпитализацию в
инфекционное отделение с подозрением на вирусный гепатит после возникновения
желтушности кожного покрова. В отношении части больных такие предположения
сохраняются, если присутствует постоянная желтушность, а четко выраженных кризов
с отхождением черной мочи нет.
На втором этапе диагностического поиска в период гемолитического криза
отмечают бледность кожи с небольшим желтушным оттенком. При развитии достаточно
выраженной анемии обнаруживают циркуляторногипоксический синдром (тахикардия,
анемический систолический шум, снижение АД, шум «волчка» на яремных венах) и
небольшое увеличение селезенки. Возможно увеличение печени, но это не постоянный
признак. Данные второго этапа позволяют исключить ряд заболеваний печени,
способных вызвать желтуху. В связи с тромбозами сосудов у части больных во время
гемолитического криза определяют признаки острого живота (резкие боли, симптомы
раздражения брюшины). Нередко это приводит к выполнению хирургических
вмешательств, что связано с подозрением на острый аппендицит, прободную язву или
острый холецистит.
Решающим в диагностике считают третий этап диагностического поиска, во
время которого обнаруживают синдром внутрисосудистого гемолиза.
При общеклиническом исследовании крови обнаруживают снижение концентрации
гемоглобина и количества эритроцитов. В период обострения болезни содержание
гемоглобина существенно уменьшается (до 30–50 г/л), возвращаясь к норме в период
ремиссии. Число эритроцитов уменьшается соответственно снижению концентрации
гемоглобина, поэтому цветовой показатель долго остается близким к 1,0. Он
снижается, если больной теряет с мочой много железа в виде гемоглобина и
гемосидерина. Содержание ретикулоцитов умеренно повышено (до 2–4%). Количество
лейкоцитов чаще всего умеренно снижено, а тромбоцитов – соответствует норме или
умеренно снижено.
Исследование костного мозга позволяет обнаружить признаки гемолитической анемии
– раздражение красного ростка при нормальном количестве миелокариоцитов.
Концентрация железа в крови снижается вследствие гемоглобинурии, при этом
гемосидерин постоянно обнаруживают в моче. Тем не менее снижение содержания
железа не считают признаком ПНГ.
Концентрация билирубина в большинстве случаев повышается незначительно или не
изменяется.
Нарушение структуры оболочки эритроцита обнаруживают с помощью пробы Хэма
(кислотная проба) и сахарозной пробы. При пробе Хэма эритроциты больного
гемолизируются в свежей подкисленной сыворотке (нормальные эритроциты не
подвержены гемолизу). При сахарной пробе их гемолиз происходит при добавлении к
сыворотке сахарозы.
Диагностика
Диагностика заболевания основана преимущественно на данных третьего этапа
диагностического поиска (положительный результат кислотного и сахарозного
теста), а также на особенностях клинической картины болезни (приступы болей в
животе, выделение темной мочи, волнообразное течение болезни). ПНГ необходимо
дифференцировать от приобретенной АИГА, при которой в сыворотке крови
присутствуют гемолизины, обусловливающие внутрисосудистый гемолиз. Последний
также манифестирует гемоглобинемией, гемоглобинурией и гемосидеринурией.
Дифференциальная диагностика также основана на обнаружении гемолизинов, для чего
выполняют пробу Кумбса.
Лечение
Патогенетических методов лечения ПНГ не существует. Тяжесть анемии обусловлена
интенсивностью гемолиза и ответной реакцией клеток эритроидного ряда. При анемии
целесообразно переливание эритроцитов, предварительно трижды отмытых
изотоническим раствором хлорида натрия. Такие эритроциты переливают 1 раз в 4–5
дней в дозе 200–400 мл. Многие больные нуждаются в таких переливаниях на
протяжении нескольких месяцев.
В последнее время применяют средства, обладающие антиоксидантным действием и
способствующие стабилизации мембран эритроцитов. Витамин Е назначают в дозе 3–4
мг/сут.
Препараты железа назначают при его значительной потере или выраженном дефиците.
Для борьбы с тромбозами, как правило, в небольших дозах применяют гепарин натрия
(по 5000 ЕД 2–3 раза в день под кожу живота), а также антикоагулянты непрямого
действия.
Прогноз
Продолжительность жизни пациентов составляет от одного года до семи лет с
момента возникновения первых признаков заболевания. Кроме того, описаны случаи
значительной продолжительности жизни больных. Редко регистрируют полную ремиссию
и даже полное выздоровление.
Гипопластические (апластические) анемии
Сущность гипопластической (апластической) анемии состоит в резком угнетении
костномозгового кроветворения, что сопровождается снижением количества
эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Известна также парциальная форма
гипопластической анемии с угнетением образования только эритроцитов.
Апластическая анемия (АА) – относительно редкое заболевание. Его регистрируют с
частотой около 0,5 случая на 100 тыс. населения. По мере увеличения возраста
пациентов от одного года до 20 лет число случаев болезни увеличивается. Различий
в частоте заболевания среди лиц в возрасте от 20 до 60 лет не обнаружено, но
после достижения возраста 60 лет число больных увеличивается. В некоторых семьях
существует генетическая предрасположенность к болезни.
Этиология
К резкому угнетению костномозгового кроветворения приводят различные причины:
1. внешние факторы, оказывающие миелотоксическое действие (инфекционные
заболевания, ионизирующая радиация, цитостатические препараты и другие
лекарственные средства, различные химические вещества);
2. внутренние (эндогенные) причины (влияние токсических веществ при уремии,
гипотиреозе и др.);
3. аутоагрессия и образование антител к кроветворным клеткам;
4. идиопатические формы, когда не удается обнаружить никаких причин развития
анемии (у 50% больных).
Патогенез
Механизм развития гипоплазии (аплазии) костного мозга окончательно не выяснен.
Предполагают несколько механизмов развития АА:
1. поражение полипотентной стволовой клетки костного мозга;
2. подавление кроветворения, связанное с воздействием иммунных механизмов
(клеточных, гуморальных);
3. нарушения функционирования элементов микроокружения;
4. дефицит факторов, стимулирующих кроветворение.
Содержание веществ, непосредственно участвующих в процессе кроветворения
(железо, витамин B12, протопорфирин), не снижено, но они не могут
быть использованы кроветворной тканью.
Клиническая картина
Клиническая картина болезни чрезвычайно разнообразна, в основном связана с
цитопенией и зависит от степени ее выраженности. Существуют переходные формы
заболевания – от частичного угнетения кроветворения до выраженной аплазии
костного мозга.
Клиническая картина представлена тремя основными синдромами: цитопеническим,
септико-некротическим и геморрагическим. Их различная выраженность обусловливает
разнообразие данных, получаемых на различных этапах диагностического поиска.
На первом этапе диагностического поиска обнаруживают такие
неспецифические признаки, как повышенная утомляемость и слабость. Часто больные
адаптируются к анемии и обращаются к врачу лишь при развернутой картине болезни.
Геморрагический синдром манифестирует различными кровотечениями (носовыми,
маточными) и образованием кровоподтеков.
На втором этапе в начальных стадиях болезни, а также при хроническом
течении обнаруживают лишь умеренную бледность кожного покрова и видимых
слизистых оболочек, иногда – кровоподтеки. При остром течении кроме выраженной
бледности отмечают значительный геморрагический синдром, некроз слизистых
оболочек и высокую лихорадку. Различные воспалительные заболевания (пневмония)
сопровождаются характерными симптомами. Печень и селезенка обычно не увеличены,
но при обнаружении антител к эритроцитам (аутоиммунная форма болезни) возможны
умеренная спленомегалия, а также легкая желтушность кожи и склер, что связано с
существованием гемолитического компонента.
Основным считают третий этап диагностики. В периферической крови
определяют выраженную анемию (обычно – нормохромную). Содержание гемоглобина
снижается до 20–30 г/л. Количество ретикулоцитов уменьшается, что
свидетельствует о гипорегенераторном состоянии костного мозга. Характерны
выраженная лейкопения и гранулоцитопения. Число лимфоцитов не изменено.
Количество тромбоцитов иногда снижается до нуля. В большинстве случаев
значительно увеличивается СОЭ (до 30–50 мм/ч).
В костном мозге уменьшено содержание миелокариоцитов (клеток красного костного
мозга, содержащих ядро), увеличено число лимфоцитов, тучных и плазматических
клеток. Мегакариоциты могут полностью отсутствовать. При гистологическом
исследовании костного мозга обращает на себя внимание почти полное исчезновение
костномозговых элементов и их замещение жировой тканью.
Содержание железа в крови у большинства больных увеличено, а насыщение
трансферрина железом достигает практически 100%.
Диагностика
Диагностика заболевания основана на данных цитологического анализа
периферической крови и цитоморфологического исследования костного мозга. При
подозрении на АА обязательно выполнение трепанобиопсии. Необходимо провести
дифференциальную диагностику с рядом заболеваний, сопровождающихся цитопенией:
дебютом ОЛ, метастазами рака в костный мозг и костномозговой формой ХЛЛ.
Панцитопения у пожилых людей также может быть признаком В12ДА, но при
этом в костном мозге обнаруживают мегалобласты. При патоморфологическом изучении
трепаната отмечают гиперплазию костного мозга в противоположность аплазии при
АА. Следует подчеркнуть, что диагноз АА – диагноз исключения, устанавливаемый
лишь в том случае, если перечисленные причины развития аплазии полностью
исключены.
Течение
Согласно международным критериям, принято выделять две основные формы АА.
Критерии тяжелой формы: количество нейтрофилов в периферической крови менее
0,5·109/л, тромбоцитов – менее 20·109/л, ретикулоцитов –
менее 10%. При исследовании костного мозга отмечают выраженное снижение
клеточности или умеренную гипоплазию с количеством гемопоэтических клеток менее
30%. Если показатели периферической крови соответствуют хотя бы двум критериям,
а результаты исследования костного мозга – одному, то можно диагностировать
тяжелую форму АА. При нетяжелой форме заболевания прогноз намного лучше (все
перечисленные показатели изменены существенно меньше).
Формулировка развернутого клинического диагноза АА (гипопластической анемии)
должна включать следующие компоненты:
1. название анемии (в данном случае АА);
2. характер течения (острый, подострый, хронический);
3. наиболее выраженные синдромы (геморрагический, септико-некротический);
4. осложнения.
Лечение
Лечение АА – непростая задача, включающая:
1. ликвидацию (ограничение) контакта больного с лицами, страдающими
инфекционными заболеваниями (в том числе и неспецифическими);
2. устранение воздействия этиологического фактора (например, лекарственных или
химических средств, если доказана связь между их приемом и развитием болезни);
3. трансфузионную терапию;
4. спленэктомию;
5. введение иммуноглобулина антитимоцитарного;
6. применение глюкокортикоидов и циклоспорина;
7. трансплантацию костного мозга.
Объем перечисленных мероприятий при разном течении болезни неодинаков, но
проведение части из них обязательно для всех больных.
Больного АА, особенно при содержании гранулоцитов менее 0,5·109/л,
изолируют в специально выделенную палату с боксом, где медицинский персонал
меняет обувь и одежду. Кожу пациента обрабатывают антисептическим мылом;
обязательна санация ротовой полости. Для ликвидации кишечной микрофлоры
назначают неадсорбируемые антибактериальные препараты. Для уменьшения
менструальных кровопотерь рекомендовано длительное применение средств,
уменьшающих кровопотерю или полностью прекращающих менструации (гормональные
комбинированные препараты).
При глубокой анемии переливают эритроцитарную массу или отмытые эритроциты. При
количестве тромбоцитов 20·109/л или геморрагическом синдроме проводят
трансфузии тромбоцитарной массы.
При нетяжелой форме эффективна спленэктомия, так как селезенка – орган, в
котором образуются антитела, участвующие в цитотоксических реакциях. Эффект
спленэктомии возникает не сразу.
При тяжелой форме АА эффективен иммуноглобулин антитимоцитарный. Препарат вводят
внутривенно в течение 5–8 дней. Пятилетняя выживаемость после лечения им
составляет 50–70%. Применение иммуноглобулина антитимоцитарного сочетают с
назначением циклоспорина – препарата, влияющего на функцию лимфоцитов
посредством подавления образования и секреции лимфокинов. Возможно,
иммуносупрессивный эффект циклоспорина обусловливает подавление продукции
антител против клеток костного мозга и периферической крови. Сначала назначают
внутривенное введение препарата, а затем – прием внутрь.
При тяжелой форме АА рекомендована трансплантация костного мозга от
HLA-совместимого донора. Показания к ней ограничены возрастом (не старше 40
лет).
Прогноз
При нетяжелой форме АА прогноз более благоприятный. Выполнение спленэктомии и
применение иммуноглобулина антитимоцитарного обусловливает пятилетнюю
выживаемость около 80% больных. При тяжелой форме заболевания прогноз
значительно хуже: в течение 6 мес умирают 50% больных; в течение года живут лишь
20% пациентов.
Профилактика
Исключают контакт с различными внешними факторами (ионизирующая радиация,
бензол, цитостатические средства). Меры первичной профилактики идиопатической
формы аплазии костного мозга неизвестны.
содержание ..
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69 70
..
|