|
содержание ..
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59 60
..
Хронический лимфолейкоз
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – опухолевое лимфопролиферативное заболевание,
первично поражающее костный мозг, при котором отмечают повышенное образование
морфологически зрелых лимфоцитов, служащих субстратом опухоли.
Подобные лимфоциты функционально неполноценны, что выражается в нарушении
функций иммунной системы, повышенной склонности к аутоиммунным реакциям и
инфекционно-септическим заболеваниям.
ХЛЛ – одна из самых частых разновидностей лейкозов (30% всех случаев). В 95%
случаев ХЛЛ имеет β-клеточное происхождение и только в 5% случаев – Т-клеточное.
ХЛЛ никогда не возникает у детей, большинство больных – пожилые люди. Около 70%
из них заболевают в возрасте 50–70 лет, средний возраст заболевших – 55 лет.
Менее 10% пациентов заболевают в возрасте младше 40 лет. Мужчины болеют в 2 раза
чаще женщин. Существует наследственно-конституциональная предрасположенность к
заболеванию.
Этиология
В происхождении ХЛЛ большое значение имеют наследственная предрасположенность и
нарушение иммунологической реактивности. Источник опухоли –
клетка-предшественница лимфопоэза. В большинстве случаев субстратом опухоли
служат β-лимфоциты, но в ряде случаев – Т-лимфоциты. При ХЛЛ β-лимфоциты, в
норме отвечающие на антиген трансформацией и образованием антител, утрачивают
эту функцию. Накапливается масса иммунонекомпетентных клеток, страдают иммунитет
и гемопоэз в костном мозге.
Патогенез
Выделяют следующие патогенетические особенности ХЛЛ:
1. отсутствуют признаки опухолевой прогрессии (бластный криз очень редко
возникает в терминальной фазе);
2. нет выраженного морфологического атипизма опухолевых клеток или он крайне
редок при волосатоклеточном лимфолейкозе, протекающем злокачественно;
3. отсутствуют хромосомные нарушения – цитогенетический критерий
злокачественности;
4. отсутствует связь с мутагенными факторами (в частности, с ионизирующей
радиацией);
5. болезнь развивается в определенных этнических группах и характеризуется
наследственно-конституциональной предрасположенностью;
6. возникают расстройства иммунитета (гуморального и клеточного).
Классификация
В основу классификации положен принцип учета массы опухоли и существование или
отсутствие угнетения здоровых ростков кроветворения.
В соответствии с этим выделяют следующие стадии (с учетом категории риска):
• 0 – абсолютный лимфоцитоз без видимого увеличения лимфатических узлов (низкий
риск);
• I – абсолютный лимфоцитоз и увеличение лимфатических желез (промежуточная
категория риска);
• II – абсолютный лимфоцитоз и увеличение печени и (или) селезенки с
лимфаденопатией или без нее (промежуточная степень риска);
• III – абсолютный лимфоцитоз и анемия (гемоглобин менее 119 г/л) с увеличением
лимфатических узлов, печени и (или) селезенки (высокий риск) или без него;
• IV – абсолютный лимфоцитоз и тромбоцитопения с увеличением лимфатических
узлов, печени и (или) селезенки (высокий риск) или без него.
Кроме этого выделяют доброкачественную и прогрессирующую форму ХЛЛ. При
доброкачественной форме отмечают незначительное увеличение числа лимфоцитов в
крови, очаговый (не диффузный) рост лимфоидной ткани в костном мозге и невысокое
содержание пролимфоцитов. При прогрессирующей форме количество лимфоцитов в
крови резко увеличено, а в костном мозге обнаруживают диффузную лимфоидную
пролиферацию.
В зависимости от особенностей клинической картины болезни выделяют следующие
варианты ХЛЛ:
1. опухолевый – периферические лимфатические узлы резко увеличены, плотные,
малоподвижные, резко выступают над поверхностью кожного покрова;
2. селезеночный – в клинической картине доминирует значительное увеличение
селезенки, не свойственное ХЛЛ;
3. костномозговой – все изменения (лимфоидная гиперплазия) локализованы в
костном мозге, лимфаденопатия и спленомегалия практически не выражена;
4. пролимфоцитарный – в крови преобладают пролимфоциты;
5. волосатоклеточный – при микроскопическом исследовании определяют лимфоциты с
отростками протоплазмы в виде нитей («волос»).
Подобная классификация позволяет более четко определять рациональную тактику
лечения.
Клиническая картина
Во многих случаях ХЛЛ протекает бессимптомно, и его диагностируют случайно, по
результатам клинического исследования крови.
Первые признаки ХЛЛ:
1. лимфоаденопатия (обычно симметричная, безболезненная);
2. потеря массы тела;
3. усиленное ночное потоотделение.
В клинической картине ХЛЛ выделяют два больших синдрома.
1. Лимфопролиферативный, обусловленный лимфаденопатией, спленомегалией и
лимфоидной пролиферацией костного мозга:
• общие симптомы, обусловленные интоксикацией и пролиферацией лейкозных клеток в
костном мозге и селезенке (кожный зуд, лихорадка, потливость, боли в костях,
селезенке и печени);
• увеличение селезенки и печени;
• лейкемические инфильтраты в коже (лейкемиды);
• симптомы, связанные с увеличением регионарных лимфатических узлов
(медиастинальных, мезентериальных);
• характерные изменения в костном мозге и периферической крови.
2. Синдром осложнений:
• гнойно-воспалительных;
• аутоиммунных (аутоиммунная гемолитическая анемия). Различная выраженность
синдромов на тех или иных стадиях болезни и вариант течения ХЛЛ определяют
разнообразную клиническую картину. Все это приводит к тому, что на одних и тех
же этапах диагностического поиска у разных больных можно получить самую
разнообразную информацию.
На первом этапе поиска в начальной стадии развития заболевания можно не
получить никаких данных.
Больные обычно достаточно рано сообщают об увеличении поднижнечелюстных и шейных
лимфатических узлов, а затем – подмышечных и паховых. Прогрессирование
заболевания приводит к их дальнейшему увеличению, что доставляет неудобства
пациенту, точно так же, как и тяжесть в левом подреберье, обусловленная
увеличением селезенки. Повышение температуры тела, потливость, снижение массы
тела, носовые кровотечения и подкожные геморрагии возникают в развернутой
клинико-гематологической стадии болезни.
Повышение температуры тела с преходящей желтухой обычно свидетельствует о
развитии аутоиммунного гемолитического криза.
Ухудшение общего состояния (повышение температуры тела, возникновение кашля с
выделением мокроты и болей в боку) возможно и при развитии легочных осложнений.
Наконец, сведения, сообщаемые больным о ранее проводимом лечении (прием
хлорамбуцила в различных дозах), указывают не только на суть заболевания, но и
косвенно – на его стадию.
На втором этапе диагностического поиска можно получить информацию, во
многом проясняющую диагноз. Прежде всего, обнаруживают увеличенные лимфатические
узлы и селезенку (реже – увеличение печени). Такие симптомы, как бледность с
легким желтушным оттенком кожи, подкожные геморрагии и похудание, прямого
диагностического значения не имеют, но их существование знаменует либо
обострение ХЛЛ, либо переход болезни в терминальную стадию. Распространенная
лимфаденопатия в сочетании со спленомегалией и нередко с другими симптомами
позволяет предположить ХЛЛ.
Окончательный диагноз можно поставить только на третьем этапе
диагностического поиска. При исследовании периферической крови обнаруживают
лейкоцитоз со значительно увеличенным содержанием β-лимфоцитов (до 80–90%),
экспрессирующих антигены CD19+, CD22+ и CD5+. Очень характерно присутствие в
мазке телец (теней) Боткина-Гумпрехта (раздавленные при приготовлении мазка
неполноценные лимфоциты). При высоком лимфоцитозе можно отметить единичные
пролимфоциты, реже – единичные лимфобласты. Распространение лимфоидной ткани в
костном мозге может длительно не угнетать продукцию эритроцитов и тромбоцитов.
Даже при лейкоцитозе 100·109/л анемия и тромбоцитопения могут
отсутствовать. Эти изменения возникают лишь в терминальной стадии. Если эти
симптомы преходящи, то следует думать об обострении лейкемического процесса в
рамках развернутой стадии болезни.
В крови понижено содержание иммуноглобулинов. В некоторых случаях значительно
повышена активность протеинкиназы типа ZAP-70 (плохой прогностический признак).
В пунктате костного мозга обнаруживают увеличенное содержание лимфоцитов (более
30%). Этот признак патогномоничен для ХЛЛ. В пунктате селезенки и лимфатических
узлов 95–100% клеток составляют лимфоциты, есть единичные пролимфоциты и
лимфобласты.
Особенности течения хронического лимфолейкоза
Характерна склонность к аутоиммунным конфликтам, вызванным образованием антител
к собственным нормальным клеткам, – эритроцитам и тромбоцитам (аутоиммунная
гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения). Подобные ситуации не
связаны с тяжестью течения лейкемического процесса и могут возникать вне
обострения лейкоза. Аутоиммунная гемолитическая анемия – частое осложнение,
регистрируемое в 15–30% случаев.
Переход ХЛЛ в терминальную стадию чаще характеризуется развитием лимфосаркомы.
Бластный криз отмечают очень редко (3–4%). Саркомный рост лимфатических узлов,
определяемый по их интенсивному увеличению, каменистой плотности, инфильтрации и
сдавлению окружающих тканей (не свойственно ХЛЛ), сопровождается повышением
температуры тела и характерной гистологической картиной.
Скорость прогрессирования ХЛЛ зависит от степени дифференцировки исходной
клетки, трансформировавшейся и давшей начало патологическому клону: чем она
менее дифференцирована, тем быстрее и тяжелее протекает заболевание и тем хуже
прогноз.
Доброкачественная форма ХЛЛ протекает с отсутствием симптомов интоксикации,
нормальными размерами периферических лимфатических узлов или их незначительным
увеличением, а также небольшим увеличением селезенки, при этом количество
лейкоцитов в периферической крови не превышает 30·109/л. Если число
лейкоцитов и увеличивается, то это связано с развитием какого-либо
неспецифического процесса. В костном мозге определяют лишь очаговую лимфоидную
метаплазию. Все эти признаки противоположны симптомам прогрессирующей формы ХЛЛ.
Следовательно, врач должен четко дифференцировать две формы течения болезни, что
находит свое отражение в подходах к лечению.
Диагностика
Ниже представлены диагностические критерии ХЛЛ.
1. Абсолютный лимфоцитоз в периферической крови более 5,0·109/л со
зрелоклеточной морфологией лимфоцитов.
2. Иммунофенотип лимфоцитов крови, отличающийся следующими характеристиками:
• преобладание β-клеток (на поверхностной мембране лимфоцитов обнаруживают
дифференцировочные β-клеточные антигены СD19+, CD20+, CD23+ при
наличии CD5+ [Т-клеточный антиген] и отсутствии других
пан-Т-клеточных маркеров);
• моноклональность по отношению к экспрессии к- или λ-легких цепей
иммуноглобулинов;
• низкая плотность экспрессии поверхностных иммуноглобулинов (sIg).
3. Если присутствуют два вышеупомянутых критерия, то исследование костного мозга
можно не проводить. Оно требуется в том случае, если абсолютный лимфоцитоз
относительно низок и не превышает 5,0·109/л. В пунктате костного
мозга с нормальной или повышенной клеточностью должно быть не менее 30%
лимфоцитов. Его гистологическое исследование при трепанобиопсии обеспечивает
врача прогностически ценной информацией. Так, диффузный тип инфильтрации
коррелирует с быстро прогрессирующим течением болезни, а узловой или
интерстициальный (недиффузный) тип – с лучшим прогнозом.
Лечение
Комплекс лечебных мероприятий складывается из следующих компонентов .
При отсутствии клинических симптомов и общем хорошем самочувствии, несмотря на
клинически ясный диагноз, следует придерживаться выжидательной тактики и
ограничиться мероприятиями общего характера: налаживанием режима труда и быта,
нормализацией содержания витаминов в пище, запрещением инсоляции и перегревания,
избеганием контакта с гриппозными больными и др.
Важным считают время начала лечения. В настоящее время тактику «наблюдай и жди»
применяют только в отношении больных с минимальными симптомами заболевания и
лишь до тех пор, пока не возникают любые признаки прогрессирования. Иначе
говоря, больные не нуждаются в лечении лишь до тех пор, пока стабильно
сохраняется стадия 0-I. Показано, что раннее начало лечения не увеличивает
продолжительность жизни больных, поэтому его не считают обязательным.
Показания к незамедлительному началу цитостатической терапии (достаточно
соответствия одному из пунктов):
1. повышение количества лейкоцитов в периферической крови более 3000·109/л
в сочетании с нарушениями микроциркуляции;
2. развитие анемии (содержание гемоглобина менее 90 г/л);
3. тромбоцитопения менее 30·109/л в сочетании с признаками
геморрагического диатеза;
4. аутоиммунный гемолиз, сопровождающийся повышением температуры тела;
5. значительное увеличение лимфатических узлов, приводящее к сдавлению соседних
органов.
Ведущее место в лечении принадлежит хлорамбуцилу, который назначают из расчета
0,2 мг/кг массы тела. Назначают прием препарата внутрь в дозе около 12–16 мг до
уменьшения числа лейкоцитов на 50%, после чего дозу уменьшают вдвое и переходят
на поддерживающую терапию, применяя хлорамбуцил в дозе 4–6 мг 1 раз в 7–10 дней.
Иногда оказывается эффективным добавление к хлорамбуцилу небольших доз
преднизолона (по 10–15 мг). Лечение проводят все время, пока пациент отвечает на
него, но не менее 8–12 мес. Ответ на терапию получают в 40–70% случаев, но
полные ремиссии редки. При возникновении признаков прогрессирования болезни
вновь переходят на прием препарата в полной дозе.
Реже парентерально применяют циклофосфамид в дозе 200–400 мг (ежедневно или
через день) до достижения суммарной дозы 8–12 г. При необходимости, но не ранее
чем через 2–4 нед после окончания предыдущего курса назначают повторное
применение препарата.
При устойчивости к хлорамбуцилу или циклофосфамиду проводят полихимиотерапию,
включающую винкристин (винбластин) + циклофосфамид + преднизолон. При
озлокачествлении опухоли комплексную химиотерапию дополняют доксорубицином.
При аутоиммунном конфликте (гемолитическая анемия, тромбоцитопения) необходимо
применять преднизолон по 60–80 мг/сут в сочетании с высокими дозами
цитостатических препаратов.
В случае развития инфекционных осложнений назначают антибиотики.
При ХЛЛ антибиотикотерапию следует сочетать со средствами, усиливающими
иммунитет (интерферон альфа). Гемотрансфузии проводят при выраженных анемических
состояниях, не купируемых приемом препаратов железа, а также в терминальной
стадии или при торпидно текущих инфекционных процессах.
На поздних стадиях ХЛЛ может быть эффективным применение моноклональных антител
против CD20+ (ритуксимаб) и антигенов Campath 10 и CD52+ (алемтузумаб).
Прогноз
Продолжительность жизни в отдельных случаях достигает 15–20 лет, а после начала
химиотерапии (при прогрессировании болезни) обычно не превышает 4–6 лет.
Примерно 50% больных умирают от инфекционных осложнений и 30% – от причин, не
связанных с ХЛЛ. Последний иногда трансформируется в агрессивную
высокозлокачественную лимфому.
Профилактика
Методов предупреждения развития ХЛЛ не существует, но родственникам больных
следует избегать контакта с химическими веществами и инсоляции. Больным ХЛЛ
проводят вторичную профилактику, заключающуюся в предупреждении обострений
болезни.
содержание ..
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59 60
..
|